第十章 重復(fù)給藥

第十章重復(fù)給藥MultipleAdministration第一節(jié)重復(fù)給藥的血藥濃度一、單室模型靜脈注射(一）多劑量函數(shù)第一次靜注時最大藥量(X1)max

為

(X1)max=X0如給藥間隔時間為時，體內(nèi)藥量達到最低值（X1)min,即

(X1)min=X0e-k第二次靜注劑藥，則藥量迅即增高到(X2)max,(X2)max

=X0+(X1)min=X0+X0e-k=X0(1+e-k)按此類推得：(X3)max

=X0+X0(e-k+e-2k)

=X0(1+e-k+e-2k)(X2)min

=(X2)maxe-k=X0(1+e-k)e-k=X0(e-k+e-2k)(X3)min

=X0(1+e-k+e-2k)e-k=X0

(e-k+e-2k+e-3k)第n次給藥時：(Xn)max=X0(1+e-k+e-2k+······+e-(n-1)k)(Xn)min=X0(e-k+e-2k+······+e-(n-1)k+e-nk)設(shè)上式中的r

=1+e-k+e-2k+······+e-(n-1)k上式兩邊同時乘以e-k，得：r.

e-k=e-k+e-2k+······+e-(n-1)k+

e-nk上兩式相減，得：r被稱為多劑量函數(shù)。解出r，得：（二）多劑量給藥血藥濃度與時間的關(guān)系該式為第n次給藥后，在這個時間間隔內(nèi)血藥濃度與時間的關(guān)系。第n次給藥后，體內(nèi)藥量與時間（0≦t≦τ）的關(guān)系兩邊同時除以表觀分布容積V，得

多劑量給藥血藥濃度與時間的關(guān)系：等于單劑量給藥時，血藥濃度與時間關(guān)系式乘以多劑量函數(shù)。重要規(guī)律例題患者，男性，體重65kg，因細(xì)菌感染到醫(yī)院就醫(yī)，醫(yī)生建議每12h靜脈注射某抗生素一次，劑量為500mg。由說明書獲知，該抗生素具有單室模型特征，消除半衰期為4h，表觀分布容積為0.385L﹒kg-1。問：1.以該方案給藥的體內(nèi)最高血藥濃度和最低血藥濃度的比值是多少？2.第二次靜脈注射后第三小時的血藥濃度是多少？（三）穩(wěn)態(tài)血藥濃度由于，下式成立所以，當(dāng)n充分大，

即隨著給藥次數(shù)的增加，血藥濃度不斷增加，最后達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。（四）穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度和最小血藥濃度當(dāng)t=0時，得穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度當(dāng)t=τ時，得穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度例題某抗生素的消除半衰期為3h，表觀分布容積相當(dāng)于體重的20%。其治療濃度范圍為5~15ug/ml。當(dāng)血藥濃度高于20ug/ml時可觀察到不良反應(yīng)。設(shè)計合理的給藥方案（多次靜脈注射），使血藥濃度恰好保持在5~15ug/ml。（五）坪幅指穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動的幅度，用穩(wěn)態(tài)最高血藥濃度與最低血藥濃度之差表示。可見，達穩(wěn)態(tài)時體內(nèi)藥量波動范圍等于給藥劑量。(六）達坪分?jǐn)?shù)fss

(Fractionofsteadystateconcentration)達到穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度某一分?jǐn)?shù)為達坪分?jǐn)?shù)fss，用n次給藥后的血藥濃度Cn與坪濃度Css的比值表示。解出此為達坪分?jǐn)?shù)所需要的時間，該時間與藥物的半衰期成正比。二、單室模型血管外給藥1、多劑量血管外給藥血藥濃度與時間的關(guān)系多劑量血管外給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度與時間的關(guān)系。等于單劑量血藥濃度時間關(guān)系式的指數(shù)項乘以多劑量函數(shù)。例題氨芐青霉素膠囊的口服生物利用度F為0.5，吸收半衰期t1/2(a)0.25h，消除半衰期t1/2為1.2h，表觀分布容積為0.154L/kg。臨床治療時，一般成人（體重按65kg計算）每6h口服0.5g，多次給藥后，求：從開始給藥的第38h的血藥濃度是多少？（二）穩(wěn)態(tài)血藥濃度多次給藥后，血藥濃度逐漸達到穩(wěn)態(tài)，即為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。所以此多劑量血管外給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度與時間的關(guān)系。（三）穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與達峰時間將上式求一階導(dǎo)數(shù)，令一階導(dǎo)數(shù)等于零，函數(shù)取得極大值，得此為血管外給藥穩(wěn)態(tài)時的達峰時間。而單劑量血管外給藥達峰時間為將tmax表達式代入Css得穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度：（四）穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度四、雙室模型（一）重復(fù)給藥血藥濃度與時間的關(guān)系1.靜脈注射給藥單劑量多劑量即通過單劑量靜脈給藥C-t關(guān)系式中，每一含t指數(shù)項乘以多劑量函數(shù)。2.血管外給藥單劑量多劑量即通過單劑量靜脈給藥C-t關(guān)系式中，每一含t指數(shù)項乘以多劑量函數(shù)。(二）穩(wěn)態(tài)血藥濃度靜脈注射給藥血管外給藥五、利用疊加原理預(yù)測重復(fù)給藥血藥濃度對于具有線性動力學(xué)特征的藥物，可根據(jù)疊加原理，從單劑量給藥后的血藥濃度來預(yù)測重復(fù)給藥后的血藥濃度。該法假定先給劑量不影響后給劑量的藥動學(xué)。第二節(jié)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度

(AverageSteadyStateConcentration)重復(fù)給藥達到穩(wěn)態(tài)以后，穩(wěn)態(tài)血藥濃度不是一個常數(shù)，在每個時間間隔內(nèi)隨時間變化，因此有必要從穩(wěn)態(tài)血藥濃度的起伏波動中找出一個特征性代表值，來反映重復(fù)給藥后的血藥濃度水平，即平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

定義與表達式

指血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后，在一個劑量間隔時間內(nèi)（即t=0~內(nèi))，血藥濃度曲線下的面積，除以時間間隔所得的商值，即：注意：不是與的算術(shù)平均值。一、靜脈注射平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度

單劑量靜脈注射給藥，AUC等于

多劑量靜脈注射，達穩(wěn)態(tài)后血藥濃度時間曲線下的面積AUC為：單室模型藥物，多劑量靜注給藥達穩(wěn)態(tài)后，一個周期內(nèi)的AUC等于單劑量給藥的AUC。所以平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度可知，給藥劑量和給藥間隔是穩(wěn)態(tài)血藥濃度的決定因素。在臨床給藥方案設(shè)計時，可通過調(diào)節(jié)X0和τ來進行給藥方案的設(shè)計。對上式進行變換得：平均穩(wěn)態(tài)藥量當(dāng)時，和分別為因此，當(dāng)給藥間隔等于半衰期時，平均穩(wěn)態(tài)藥量等于給藥劑量的1.44倍。二、血管外給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度多劑量血管外給藥經(jīng)積分得上式經(jīng)變換得平均穩(wěn)態(tài)藥量二、雙室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度一、靜脈注射給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度雙室模型多劑量靜注平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度二、血管外給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度雙室模型多劑量血管外給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度由此可見，不論是但是還是雙室模型，不論是靜脈注射還是血管外給藥，均可用單劑量給藥后的AUC來估算平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。第三節(jié)

重復(fù)給藥體內(nèi)藥量的蓄積、

血藥濃度的波動一、重復(fù)給藥體內(nèi)藥量的蓄積蓄積程度用蓄積系數(shù)來表示，用R來表示?？捎靡韵聨追N方式進行計算。1.以和的比值表示單室模型靜注給藥單室血管外給藥2.以和的比值表示單室模型靜注給藥單室血管外給藥若ka遠(yuǎn)大于k，且τ值較大，則3.以和的比值表示單室模型靜注給藥所以，蓄積系數(shù)是表示藥物在體內(nèi)蓄積程度的重要參數(shù)，給藥間隔越小，蓄積程度越大，半衰期越小，蓄積程度越大。4.以平均穩(wěn)態(tài)藥量與給藥劑量計算蓄積程度單室模型靜注給藥二、重復(fù)給藥血藥濃度的波動程度1、波動百分?jǐn)?shù)(PF)

指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差與穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度或穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度比值的百分?jǐn)?shù)。2、波動度（DF）

指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的百分?jǐn)?shù)。波動度是評價緩控釋制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，新藥申報需提供該參數(shù)。對于單室模型重復(fù)靜脈注射給藥通常通過調(diào)節(jié)τ來調(diào)整DF。三、首劑量與維持劑量

首劑量稱負(fù)荷劑量X0*(Loadingdose)或稱底藥量。臨床上常首先給以首劑量，然后按給藥周期給以維持劑量X0。

由式n=-3.32t1/2lg(1-fss)可知，當(dāng)藥物半衰期很長時，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)時需要很長時間。首劑量的算法1.單室模型靜脈注射首劑量（X0*）的求算第一次靜脈注射X0*，經(jīng)過一個周期τ血藥濃度C1*等于穩(wěn)態(tài)最小有效濃度Cminss。即靜注時，負(fù)荷劑量X0*等于維持劑量X0與蓄積因子的乘積。當(dāng)τ＝t1／2時

當(dāng)給藥周期τ等于該藥物的半衰期時，負(fù)荷劑量是維持劑量的2倍。2、血管外給藥負(fù)荷劑量的求算給首劑量X0*，經(jīng)過一給藥周期τ后，血藥濃度C1*為：因為穩(wěn)態(tài)最低血藥濃度為：假設(shè)即簡化得同樣，當(dāng)τ＝t1／2時血管外給藥負(fù)荷劑量等于維持劑量和蓄積因子的乘積。1.負(fù)荷劑量X0*等于維持劑量X0與積蓄因子的乘積，靜推、血管外給藥，二室模型均是如此。總之2.當(dāng)τ＝t1／2時多劑量給藥習(xí)題1、已知某藥物的半衰期為4h，靜脈注射該藥