地中海貧血(改)

地中海貧血背景地中海貧血：于1925年由Cooley和Lee首先描述，最早發(fā)現(xiàn)于地中海區(qū)域，當(dāng)時(shí)稱為地中海貧血，國(guó)外亦稱海洋性貧血.實(shí)際上，本病遍布世界各地，以地中海地區(qū)、中非洲、亞洲、南太平洋地區(qū)發(fā)病較多.在我國(guó)以廣東、廣西、云南、貴州、四川為多。中國(guó)南方α和β地貧的人群攜帶率地區(qū)攜帶率（％）α

地貧β

地貧廣州8.532.54廣西14.956.78四川1.922.18貴州-5.40臺(tái)灣4.201.10香港5.023.41

全球最大的單基因遺傳病之一；地中海沿岸、東南亞為高發(fā)地區(qū)；據(jù)統(tǒng)計(jì)世界上有3.5億人攜帶地貧基因，全球每年有10萬重型地貧患兒出生；中國(guó)地中海貧血基因攜帶率為1%-23%，貴州（地貧）基因攜帶率為5.4%[1]發(fā)病主要集中在長(zhǎng)江以南省份，廣東、廣西、四川和貴州發(fā)病率較高。流行病學(xué)貴州（地貧）基因攜帶率為5.4%[1][1]貴州少數(shù)民族地區(qū)p地中海貧血的分子流行病學(xué)研究喻芳，鐘春捌，周強(qiáng)等中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志2010年12月第27卷第6期ChinJMedGenet，December2010．V01．27．No．6目錄1、概述2、地貧檢測(cè)及意義

報(bào)告單解讀定義

地中海貧血（海洋性貧血）：是由于珠蛋白基因的缺陷使珠蛋白肽鏈合成減少或不能合成，導(dǎo)致紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白的組成成分改變，引起慢性溶血性貧血。

根據(jù)缺陷的珠蛋白基因不同，主要將地中海貧血分為：-地貧和-地貧。第一部分概述血紅蛋白結(jié)構(gòu)珠蛋白鏈血紅素（含鐵原子）（α、β、γ、σ）HbA(α2β2）：出生后至6個(gè)月逐漸升高至96-98%；HbA2(α2δ2）：出生后至6個(gè)月逐漸升高至2.5-3.5%HbF(α2γ2）：主要存在于胎兒血液中，出生后至6個(gè)月慢慢降低至0-2%發(fā)病機(jī)制珠蛋白基因缺陷（缺失、突變）珠蛋白肽鏈合成障礙異常血紅蛋白（-鏈/非-鏈）慢性溶血地中海貧血α地貧與β地貧正常人自父母雙方各繼承2個(gè)α珠蛋白基因（αα/αα）合成足夠的α珠蛋白鏈。自父母雙方各繼承1個(gè)β珠蛋白基因合成足夠的β珠蛋白鏈。由于珠蛋白基因的缺失或點(diǎn)突變，肽鏈合成障礙導(dǎo)致發(fā)病。地中海貧血的致病原理——α鏈和非α鏈的比例失衡α-地中海貧血：主要由于珠蛋白基因缺失、少數(shù)點(diǎn)突變?chǔ)?珠蛋白基因α-珠蛋白基因缺陷β-珠蛋白基因α/γ珠蛋白表達(dá)比例失衡γ珠蛋白表達(dá)過剩（γ4，HbBart’S）胎兒缺氧貧血胎兒胎盤水腫宮內(nèi)死胎或出生前后死亡母體并發(fā)癥胎兒期（胎兒水腫綜合征）α/β珠蛋白比例失衡β珠蛋白表達(dá)過剩（β4，HbH）出生后（HbH?。o效紅細(xì)胞生成溶血貧血黃疸、肝脾腫大促紅細(xì)胞生成素升高骨髓增生骨骼變形與骨質(zhì)稀少輸血鐵吸收增加鐵超載與鐵沉寂器官損傷地中海貧血的致病原理——α鏈和非α鏈的比例失衡人體總共有4個(gè)α基因（α1和α2各兩個(gè)），按照α珠蛋白基因缺失程度，α-地貧可分為以下基因型：靜止型a-地中海貧血（-a/aa）（aa/aaT）：

病變非常輕微，與普通人無異，易被忽略

標(biāo)準(zhǔn)型a-地中海貧血（--/aa）（-a/-a）：病變較輕微，與普通人無異，易被忽略HbH?。?-/-a）（--/aaT）：紅細(xì)胞細(xì)胞易被溶破，而發(fā)生慢性溶血性貧血HbBart`s胎兒水腫病（--/--）：胎兒嚴(yán)重缺氧，溶血，全身水腫，死胎或出生后死亡地中海貧血的致病原理——α鏈和非α鏈的比例失衡β-地中海貧血：主要由于主要由于珠蛋白基因點(diǎn)突變、少數(shù)缺失。由于β鏈合成不足，多余的α-鏈沉積形成包涵體，包涵體破壞紅細(xì)胞造成溶血與無效造血。β-珠蛋白基因缺陷α/β珠蛋白比例失衡α珠蛋白表達(dá)過剩（α包涵體）無效紅細(xì)胞生成溶血貧血黃疸、肝脾腫大促紅細(xì)胞生成素升高骨髓增生骨骼變形與骨質(zhì)稀少輸血鐵吸收增加鐵超載與鐵沉寂器官損傷α-珠蛋白基因前紅細(xì)胞破壞增長(zhǎng)人體總共有2個(gè)β基因，地貧的臨床癥狀與基因突變的關(guān)系:地中海貧血的致病原理——α鏈和非α鏈的比例失衡

靜止型β-地中海貧血：病變非常輕微，與普通人無異，易被忽略

輕型β-地中海貧血：病變非常輕微，與普通人無異，易被忽略

中間型β-地中海貧血：輕度與重度之間

重型β-地中海貧血：生后幾個(gè)月后開始貧血，逐漸加重，表情呆滯，發(fā)育不良，肝脾腫大，要靠不斷輸血維持生命，未經(jīng)治療一般3-5歲死亡。

重型-地貧（Cooley）

自幼起?。?歲內(nèi)）；進(jìn)行性加重貧血，面色蒼白，黃疸；肝脾腫大，腹部膨隆；面容：顴骨隆起，眼距增寬，鼻梁低平；體格發(fā)育落后，智力發(fā)育遲滯。重型β-地貧貧血骨骼畸形多臟器損傷thalassemia

組織供氧不足，功能衰退，危機(jī)生命

促進(jìn)機(jī)體造血組織缺氧損傷

消化系統(tǒng)過度吸收鐵

鐵過度沉淀引起這些器官功能衰竭而死亡

骨髓過度造血骨板變薄，骨質(zhì)疏松

骨骼畸形，特殊面容地中海貧血危害地中海貧血的治療僅能依靠輸血維持生命，即使進(jìn)行骨髓移植，不但花費(fèi)巨大，目前成功率也僅在70%左右。醫(yī)療費(fèi)用昂貴。通過產(chǎn)前篩查，對(duì)篩查高風(fēng)險(xiǎn)的胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷，以期淘汰重型地貧患兒是目前國(guó)際上公認(rèn)的預(yù)防地貧的最有效的途徑?！浴秾?shí)用產(chǎn)前診斷學(xué)》國(guó)內(nèi)外尚無有效的治療方法重在預(yù)防第二部分地貧檢測(cè)及意義地中海貧血的遺傳規(guī)律常染色體隱性遺傳夫妻雙方均不帶地貧基因，則下一代不會(huì)出現(xiàn)地貧情況。若夫妻其中一方為地貧攜帶者，則下一代有1/2的機(jī)會(huì)為地貧攜帶者。若夫妻雙方均有地貧基因攜帶者，其下一代則有1/2攜帶地貧基因，1/4完全正常，1/4為重型地貧。要預(yù)防地貧，就要：找出同型地貧攜帶的夫妻目標(biāo)篩查人群：

曾生育過重型或中間型α-或β-地中海貧血患兒的夫婦。

夫婦雙方均有α-地貧基因攜帶者或β地貧基因攜帶者。

夫婦一方為α地貧基因攜帶者或β地貧基因攜帶者，配偶為β地貧復(fù)合α地貧基因攜帶者。

陽性新生兒檢查

產(chǎn)前檢查與診斷學(xué)齡群體篩查婚前及孕前檢查一級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防地中海貧血的三級(jí)預(yù)防三級(jí)預(yù)防√√地中海貧血檢測(cè)項(xiàng)目血細(xì)胞分析—血常規(guī)血常規(guī)地貧指標(biāo)指標(biāo)陽性結(jié)果意義平均紅細(xì)胞體積（MCV)≤82fl提示小細(xì)胞低色素貧血平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量（MCH）

＜27pg提示小細(xì)胞低色素貧血

血常規(guī)對(duì)于小細(xì)胞低色素貧血的靈敏度較高，但特異性不高，缺鐵性貧血也是小細(xì)胞低色素貧血。

血常規(guī)中有30%存在缺鐵性貧血。

存在患者是地中海貧血合并缺鐵性貧血。堿性電泳地貧指標(biāo)指標(biāo)陽性結(jié)果意義HBA2

〈2.5%（降低）提示標(biāo)準(zhǔn)α-地貧〉3.5%（升高）提示β-地貧HBF

升高提示β-地貧或HPFH注：遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白增高癥(Hereditarypersistenceoffetalhemoglobin,HPFH)。血紅蛋白成分分析—綜合分析

結(jié)合血常規(guī)、脆性試驗(yàn)、血紅蛋白電泳、鏡檢血紅蛋白H包涵體\HPLC（高效液相色譜法）對(duì)異常血紅蛋白帶進(jìn)行分析，給出綜合報(bào)告.原理優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)定位

對(duì)各型地貧檢出率都較高（大于96%）

可初步區(qū)分地貧型別，同時(shí)還可檢出異常血紅蛋白病，有詳細(xì)的建議與解釋，并提示下一步處理。不可確診且不確定基因型經(jīng)濟(jì)、便捷、最接近診斷的篩查項(xiàng)目血常規(guī)堿性電泳通過PCR技術(shù)檢測(cè)出我國(guó)常見的17種β地貧基因突變和3種常見的α地貧基因缺失原理優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)定位地貧基因分型—地中海貧血的最終確診方法最終確診的方法（100%）確定基因型

物價(jià)較高價(jià)格比較貴對(duì)少見的基因型不能確診，需要結(jié)合電泳、血常規(guī)綜合分析地中海貧血診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”地中海貧血基因分型指標(biāo)地貧類型檢測(cè)基因基因型意義α-地貧α-地中海貧血1基因

-SEA缺失兩個(gè)基因α-地中海貧血2基因

3.7（右側(cè)缺失）4.2（左側(cè)缺失）缺失一個(gè)基因Β-地貧Β17個(gè)基因位點(diǎn)XXX位點(diǎn)基因突變純合子、雜合子結(jié)果為：未檢測(cè)到缺失或突變提示患者沒有常見的17種-地貧基因突變、3種最常見的-地貧基因缺失以及3個(gè)最常見的-地貧基因突變位點(diǎn)。單并不排除存在其他類型的缺失和突變。提示為中、重度-地貧結(jié)果提示：基因突變，高度懷疑***位點(diǎn)突變基因純合子結(jié)果為：基因缺失，-地貧1基因雜合子--/建議配偶進(jìn)行地貧檢測(cè)，若攜帶基因相同，則進(jìn)行地貧的產(chǎn)前檢測(cè)。提示標(biāo)準(zhǔn)型-地貧攜帶者提示HbH病結(jié)果為：1、基因缺失，-地貧1基因雜合子（--/）和基因

缺失（3.7型），-地貧2基因雜合子（-/）；2、基因缺失,-地貧1基因雜合子（--/）和基因缺失

（4.2型），-地貧2基因雜合子（-/）。-地貧攜帶結(jié)果為：基因突變，***位點(diǎn)突變基因雜合子。HbA2≥3.5%β地貧表型陽性缺失型α地貧基因診斷；突變型α地貧RDB確診高風(fēng)險(xiǎn)夫婦

孕早期絨毛、中期羊水、晚期臍帶血做胎兒基因診斷

DNA測(cè)序（＋）（－）血紅蛋白分析隨訪VARIANT-IIMCV≤80fl血細(xì)胞自動(dòng)分析儀α地貧表型陽性17種β地貧基因突變RDB（＋）HbA2≤2.5%（－）地貧篩查流程項(xiàng)目名稱檢測(cè)方法樣本/樣本量保存穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)收費(fèi)(￥)室溫冷藏冷凍血紅蛋白成份分析（紅細(xì)胞孵育脆性試驗(yàn)MDST、MCV、RDW、RBC、HGB、HbA、HbF、HbA2、血紅蛋白H包涵體、異常血紅蛋白帶）

電泳法高效液相色譜（HPLC）抗凝全血3-5ml（EDTA抗凝）

8h7天禁止134G-6-P-D缺陷篩查+紅細(xì)胞孵育滲透脆性試驗(yàn)

（地貧初篩）

比色法

抗凝全血3.0ml(EDTA抗凝)8h

1天禁止35.5地貧基因分型全套

基因診斷

抗凝全血2.0ml（1：9枸櫞酸鈉抗凝）

3天7天禁止368*α-地貧基因分型

基因診