第六版免疫學(xué)課件腫瘤免疫

1腫瘤免疫

（tumorimmunology）2

腫瘤抗原的概念、分類及常見腫瘤抗原的特點機體的抗腫瘤免疫效應(yīng)機制本章要點3主要內(nèi)容概述腫瘤抗原機體抗腫瘤免疫效應(yīng)機制腫瘤的免疫學(xué)治療腫瘤的免疫逃逸機制41909年Ehrlich最早提出了免疫監(jiān)視的構(gòu)想。有人發(fā)現(xiàn)把腫瘤移植同種動物后常常發(fā)生腫瘤消退現(xiàn)象。1943年Gross首次證明了用甲基膽蒽誘導(dǎo)的肉瘤可使小鼠免疫，但所用的實驗動物還不算純系動物。1957年prehn與Main用純系小鼠證實了Gross的結(jié)論。1967年，Burnet正式提出“免疫監(jiān)視”(immunosurveillance)這一理論。概述5

機體免疫系統(tǒng)通過細胞免疫等機制能識別并特異地殺傷突變細胞，使突變細胞在未形成腫瘤之前即被清除，但當(dāng)機體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細胞時，則可形成腫瘤?！[瘤免疫監(jiān)視學(xué)說（Burnetin1967）概述6概述7免疫監(jiān)視的證據(jù)8淋巴細胞在腫瘤組織的浸潤9概述

機體免疫系統(tǒng)的發(fā)育是一個逐漸發(fā)育健全，再逐漸衰退減弱的過程臨床上腫瘤發(fā)病的兩個年齡高峰：

第一個高峰——<5歲嬰幼兒期(發(fā)育不全)第二個高峰——>60歲老年人（功能衰退）普通人群腫瘤發(fā)病率，20歲為15/10萬，60歲上升至1000/10萬；原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷患者，惡性腫瘤發(fā)病率比同齡正常人群高100-300倍；10腫瘤免疫學(xué)（tumerimmunology)是研究腫瘤細胞的抗原特性，闡明宿主對腫瘤細胞的免疫應(yīng)答及腫瘤細胞逃逸免疫效應(yīng)的機制;尋找調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)識別并促使腫瘤消退的方法。概述11腫瘤抗原腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機制腫瘤抗原的分類和特征12腫瘤抗原（tumorantigen)

定義：細胞癌變過程中新出現(xiàn)的抗原以及過度表達的抗原物質(zhì)的總稱產(chǎn)生機制新的蛋白質(zhì)蛋白的特殊降解產(chǎn)物基因突變或重排使蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變隱蔽的抗原表位暴露多種膜蛋白分子的異常聚集胚胎抗原或分化抗原的異常高表達13（一）根據(jù)腫瘤抗原的特異性，可分為二大類腫瘤特異性抗原：腫瘤相關(guān)抗原：（Tumorspecificantigen,TSA)（Tumorassociatedantigen,TAA)腫瘤細胞特有，正常細胞不存在正常細胞組織也存在，但腫瘤細胞中含量明顯增高14腫瘤特異性抗原（tumorspecificantigen,TSA）腫瘤特異性移植抗原（TSTA）腫瘤排斥抗原（TRA）151617腫瘤相關(guān)抗原（tumorassociatedantigen,TAA）又稱為腫瘤共同抗原（sharedtumerantigen)如胚胎抗原（fetalantigen）18(二)根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生的分類化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤抗原胚胎抗原191.化學(xué)或物理因素誘發(fā)腫瘤抗原

化學(xué)：甲基膽蒽、亞硝酸胺等。

物理：紫外線、X-射線、放射性粉塵。化學(xué)致癌劑或輻射基因突變特點：明顯的個體特異性，免疫原性弱同一致癌劑不同個體甚至不同部位不同特異性202.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B細胞淋巴瘤人乳頭狀瘤病毒(HPV)宮頸癌乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV）肝癌人嗜T淋巴細胞病毒1（HTLV-1）T細胞白血病多瘤病毒（PV）、猿猴40病毒（SV40）、腺病毒21由病毒基因編碼但又不同于病毒本身的抗原（病毒腫瘤相關(guān)抗原）特點：同一病毒誘發(fā)的不同種類的腫瘤，無論其組織來源或動物種類如何不同，均表達相同抗原，且免疫原性強。222.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原病毒不同種屬小鼠大鼠豚鼠TAA233.自發(fā)性腫瘤環(huán)境因素或自發(fā)突變形成，故有些類似1，有些類似2244.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原（fetalantigen)：胚胎組織的正?？乖錾笾饾u消失或極微量，但在癌變細胞中又大量出現(xiàn).甲胎蛋白（AFP）：肝癌癌胚抗原（CEA）：結(jié)腸癌25機體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答非特異性免疫：特異性免疫巨噬細胞、NK細胞、中性粒細胞體液免疫細胞免疫26細胞免疫T細胞活化的有關(guān)信號傳導(dǎo)過程（一）TCR/CD3復(fù)合物介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)（二）輔助分子介導(dǎo)的信號重要的有：CD28B7CD2LFA-3LFA-1ICAM-1，2，3

272829細胞免疫T細胞的抗腫瘤作用

1

CD8+CTL

A.

結(jié)合腫瘤抗原，殺傷腫瘤細胞

B.

分泌細胞因子

2CD4+Th

A.

分泌細胞因子：IL-2，IFN-γ，TNF-β

B.

輔助激活CTL，B細胞，NK，巨噬細胞

C.少數(shù)屬于細胞毒性T細胞具有殺瘤作用30TcellTumorcellperforinInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL細胞釋放穿孔素和顆粒酶殺傷腫瘤細胞機制granzymeCD8+TCells31FasLFasTNFTcellTumorcellDeathdomainTNFRInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL的FasL細胞毒作用32NK細胞不依賴抗體或補體、不需預(yù)先活化、無MHC限制即可直接殺傷腫瘤細胞ADCC分泌IFN-γ、IL-1、IL-2非特異性免疫33處理和呈遞抗原活化的巨噬細胞通過溶酶體酶直接殺傷可通過分泌細胞毒性介質(zhì)間接殺傷腫瘤細胞（TNF,NO)ADCC、調(diào)理作用非特異性免疫巨噬細胞34腫瘤細胞巨噬細胞補體受體Fc受體腫瘤細胞被破壞巨噬細胞35

體液免疫

激活補體系統(tǒng)溶解腫瘤細胞

ADCC效應(yīng)

抗體的調(diào)理作用

抗體封閉腫瘤細胞上的某些受體

抗體使腫瘤細胞的粘附性改變或消失增強抗體（enhancingantibody)：封閉抗原位點，阻礙殺傷性免疫細胞的作用36Targetcell激活補體系統(tǒng)溶解靶細胞粘附特性改變或喪失

封閉作用體液免疫的抗腫瘤作用

指由B淋巴細胞及抗體依賴的殺傷作用37腫瘤特異性抗體

腫瘤免疫

（ADCC）腫瘤細胞死亡NK細胞

B/漿細胞

腫瘤細胞Fc受體Fc受體巨噬細胞調(diào)理作用38腫瘤的免疫逃逸機制一、與腫瘤細胞有關(guān)因素二、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)因素39腫瘤的免疫逃逸機制與腫瘤細胞有關(guān)的因素：腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調(diào)變(antigenicmodulation)腫瘤細胞MHCⅠ類分子表達低下或缺失腫瘤細胞缺乏共刺激信號調(diào)節(jié)性T細胞腫瘤細胞抗凋亡腫瘤細胞導(dǎo)致的免疫抑制40缺乏有效抗原

41缺乏MHCI類分子

42

缺乏協(xié)同刺激分子

43腫瘤分泌免疫抑制分子4445與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素機體免疫系統(tǒng)功能低下或缺陷機體的免疫耐受狀態(tài)腫瘤的免疫逃逸機制46腫瘤的免疫治療（ImmunotherapyofTumor)民間傳說:是癌治不好，治好不是癌

10個癌9個埋，剩下一個不是癌

癌癥=絕癥=死亡47

WHO：今天的科學(xué)水平，可以使1/3的癌癥得到預(yù)防；1/3的癌癥可以治愈，長期存活;1/3的晚期患者經(jīng)過積極的綜合治療,可以延長生命,減少痛苦。腫瘤的免疫治療48免疫治療化學(xué)藥物治療放射療法手術(shù)療法腫瘤49腫瘤的免疫治療

調(diào)動和增強機體抗腫瘤免疫活性增強腫瘤細胞的免疫原性打破免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫耐受狀態(tài)策略50特異性免疫治療腫瘤疫苗（tumorvaccine)1）腫瘤細胞疫苗2）腫瘤抗原疫苗3）病毒疫苗4）抗獨特型疫苗5）DNA疫苗6）抗原遞呈細胞疫苗5152特異性免疫治療抗體導(dǎo)向治療（antibody-mediatedtherapy)

McAb-殺傷分子(放射性核素、化學(xué)藥物、毒素)53免疫放化療：免疫偶聯(lián)物中常用的效應(yīng)分子類別舉例毒素同位素藥物酶植物微生物線線線烷劑抗代謝藥蓖麻毒蛋白銅綠假單胞外毒素、白喉毒211At,212Bi90Y,32P131I,99Tc苯丙酸氮芥等甲氨蝶呤，5-FU羧肽酶G，胞嘧啶脫氨酶等54激活巨噬細胞和

NK細胞

(通過細胞因子)卡介苗,短小棒狀桿菌,細菌產(chǎn)品非特異性免疫治療55黃芪多糖、人參多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖非特異性免疫治療中藥及其有效成分能刺激單核巨噬細胞的增殖，增強T細胞和NK細胞的活性56細胞因子IFN-α,β,γ,IL-2,CSF,TNF-α,β激活巨噬細胞和NK細胞非特異性免疫治療57非特異性免疫治療取對腫瘤有免疫力的供者的淋巴細胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤患者，或取患者自身的免疫細胞在體外活化、增殖后再轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)，使其在患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。外周血淋巴細胞經(jīng)IL-2激活LAK

(lymphokineactivatedkillercells)

實體瘤中分離淋巴細胞經(jīng)IL-2激活TIL