胰島素的臨床應(yīng)用

胰島素的臨床應(yīng)用目錄胰島素的臨床應(yīng)用23總結(jié)1胰島素分類模擬生理性胰島素基礎(chǔ)-餐時(shí)分泌模式根據(jù)不同患者制定個(gè)體化方案控制血糖在理想范圍糖尿病胰島素治療的策略PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:777時(shí)間06:0010:0014:0018:0022:0002:0006:00胰島素分泌(pmol/min)8006004002000正常人胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式?jīng)Q定了外源提供的胰島素形式4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰島素水平μU/ml

8:0012:008:00Time基礎(chǔ)胰島素餐時(shí)胰島素早餐生理性的胰島素分泌胰島素分類小結(jié)速效胰島素類似物

如：諾和銳?(門冬胰島素)短效人胰島素如：諾和靈?R餐時(shí)胰島素基礎(chǔ)胰島素長效胰島素類似物如：諾和平?(地特胰島素)中效人胰島素如：諾和靈?N預(yù)混胰島素胰島素類似物如：諾和銳?30預(yù)混人胰島素如：諾和靈?30R

諾和靈?50R與人胰島素相比類似物更加模擬生理（小時(shí)）目錄胰島素的臨床應(yīng)用23總結(jié)1胰島素分類朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué)。上海:復(fù)旦大學(xué)出版社.7:208胰島素治療的適應(yīng)證1型糖尿病2型糖尿病

口服降糖藥失效（包括繼發(fā)失效）

急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥

應(yīng)激狀態(tài)妊娠糖尿病各種繼發(fā)糖尿病

2型糖尿病患者何時(shí)開始胰島素治療（一）IDF2型糖尿病全球治療指南（2005）當(dāng)口服藥物和生活方式干預(yù)不能使血糖達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng)開始胰島素治療當(dāng)口服藥物已使用至最大劑量仍HbA1c>7.5%，應(yīng)開始胰島素治療起始方案可以采用聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素2型糖尿病患者何時(shí)開始胰島素治療（二）

2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果血糖仍然未達(dá)到控制目標(biāo)，即可開始口服藥物和胰島素的聯(lián)合治療。一般經(jīng)過較大劑量多種口服藥聯(lián)合治療后HbA1c仍大于7%時(shí)，就可以考慮啟動(dòng)胰島素治療對新發(fā)病并與1型糖尿病鑒別困難的消瘦的糖尿病患者，應(yīng)該把胰島素作為一線治療藥物在糖尿病病程中（包括新診斷的2型糖尿病患者），出現(xiàn)無明顯誘因的體重下降時(shí)，應(yīng)該盡早使用胰島素治療根據(jù)患者的具體情況，可選用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素起始胰島素治療中國2型糖尿病防治指南（2010年版，討論稿）Stolar

MW.etal.JManagCarePharm.2008;14(5)(supplS-b):S2-S192型糖尿病胰島素分泌功能

進(jìn)行性下降糖尿病病程–10–5胰島素抵抗胰島素水平b細(xì)胞功能代謝活性(年)510152025300β細(xì)胞功能越差越需要

更加模擬生理的胰島素治療方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492預(yù)混人胰島素X2預(yù)混胰島素類似物X2基礎(chǔ)胰島素類似物X1-2NPH或胰島素鋅混懸液X1-2預(yù)混胰島素類似物X3胰島素泵基礎(chǔ)（胰島素類似物）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（人胰島素）方案X4-5β細(xì)胞功能逐漸下降胰島素補(bǔ)充需越來越模擬生理維持血糖長期達(dá)標(biāo)的胰島素治療路徑起始治療優(yōu)化治療強(qiáng)化治療

開始胰島素治療調(diào)整劑量使患者達(dá)到最大受益調(diào)整胰島素治療方案，強(qiáng)化控制血糖為強(qiáng)化血糖控制，臨床治療中經(jīng)常

需要調(diào)整胰島素治療方案胰島素起始治療:進(jìn)一步強(qiáng)化降糖治療:1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.

2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2008.

3Nathanetal.DiabetesCare2009;32:193–203.基礎(chǔ)－餐時(shí)多次胰島素預(yù)混胰島素BIDorTID（門冬胰島素30）預(yù)混胰島素

QDorBID基礎(chǔ)胰島素

+OADsOAD不達(dá)標(biāo)患者為強(qiáng)化血糖控制，臨床治療中經(jīng)常

需要調(diào)整胰島素治療方案1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.

2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2008.

3Nathanetal.DiabetesCare2009;32:193–203.胰島素起始治療:進(jìn)一步強(qiáng)化降糖治療:基礎(chǔ)－餐時(shí)多次胰島素預(yù)混胰島素BIDorTID（門冬胰島素30）預(yù)混胰島素

QDorBID基礎(chǔ)胰島素

+OADsOAD不達(dá)標(biāo)患者胰島素治療方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492預(yù)混人胰島素X2預(yù)混胰島素類似物X2基礎(chǔ)胰島素類似物X1-2NPH或胰島素鋅混懸液X1-2預(yù)混胰島素類似物X3胰島素泵基礎(chǔ)（胰島素類似物）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（人胰島素）方案X4-5越來越符合生理越來越方便口服藥+基礎(chǔ)胰島素治療方案睡前注射基礎(chǔ)胰島素能夠減少夜間肝糖原的產(chǎn)生和降低空腹血糖；口服藥控制餐后血糖4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時(shí)間基礎(chǔ)胰島素口服藥口服藥口服藥早餐基礎(chǔ)胰島素治療方案諾和平?（地特胰島素）每日一次注射諾和靈?N每日一次注射每日兩次注射繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點(diǎn)后使用中效或長效胰島素初始劑量為0.2U/kg根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量3～5日調(diào)整一次劑量，每次調(diào)整量在1～4U空腹血糖控制在4～6mmol/L(個(gè)體化)如三個(gè)月后空腹血糖控制理想但是HbA1c不達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮調(diào)整胰島素治療方案2010中國2型糖尿病防治指南，討論版基礎(chǔ)胰島素治療方案2.5NPH

(0.3IU/kg)00612182.0Kleinetal.Diab

Obes

Metab2007;9:290–9Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–20葡萄糖輸注率(mg/kg/min)地特胰島素甘精胰島素長效胰島素類似物彌補(bǔ)了NPH的不足，更好地模擬生理性基礎(chǔ)胰島素的分泌2型糖尿病常見的聯(lián)用方案基礎(chǔ)胰島素格列奈類/磺脲類雙胍α-糖苷酶抑制劑基礎(chǔ)胰島素很難長期維持血糖控制E.Eldrup,etal.EASD2008.posternumber998*P值均＜0.05n=192n=429100%80%60%40%20%0%維持初始治療的患者比例預(yù)混胰島素初始治療組基礎(chǔ)胰島素初始治療組90%92%60%66%住院患者門診患者

單用基礎(chǔ)胰島素?zé)o法長期控制血糖Holmanetal.NEJM2009;361:1736-47加用第二種胰島素患者比例%預(yù)混組餐時(shí)組基礎(chǔ)組P值

第1年<0.001

第3年67.773.681.6<0.002中午增加餐時(shí)胰島素睡前增加基礎(chǔ)胰島素三餐前增加餐時(shí)胰島素調(diào)整方案基礎(chǔ)組3年內(nèi)81.6%的患者需要增加餐時(shí)胰島素胰島素治療方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492預(yù)混人胰島素X2預(yù)混胰島素類似物X2基礎(chǔ)胰島素類似物X1-2NPH或胰島素鋅混懸液X1-2預(yù)混胰島素類似物X3胰島素泵基礎(chǔ)（胰島素類似物）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（人胰島素）方案X4-5越來越符合生理越來越方便預(yù)混胰島素

——適合中國人的治療方案

全面改善b細(xì)胞分泌功能缺陷β細(xì)胞功能差PPG升高多見重視降低餐后血糖同時(shí)改善餐時(shí)和基礎(chǔ)胰島素分泌不足含有餐時(shí)成分更好降低餐后血糖預(yù)混胰島素——一種制劑，簡單、有效、方便中國糖尿病患者的特點(diǎn)中國糖尿病患者治療策略預(yù)混胰島素特點(diǎn)預(yù)混胰島素2次/日的治療方案一種胰島素可同時(shí)提供基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素，全面控制血糖，減少注射次數(shù)，平衡療效與方便性4:0025507516:0020:0024:004:00胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時(shí)間

預(yù)混胰島素

預(yù)混胰島素生理胰島素分泌預(yù)混胰島素藥代模擬曲線短效/速效成分中效成分早餐午餐晚餐飲食、運(yùn)動(dòng)和口服降糖藥治療的基礎(chǔ)上，HbA1c較高的T2DM患者，可直接使用預(yù)混胰島素起始停用胰島素促泌劑初始劑量為0.4～0.6U/kg/日，按1:1比例分配到早餐前和晚餐前監(jiān)測血糖，根據(jù)患者空腹、早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調(diào)整晚餐前及早餐前胰島素用量3～5日調(diào)整一次劑量，每次調(diào)整量在1～4U直至血糖達(dá)標(biāo)2010中國2型糖尿病防治指南，討論版預(yù)混胰島素作為胰島素起始治療方案基礎(chǔ)胰島素使用后FPG正常，

但HbA1c不達(dá)標(biāo)者停用促泌劑及基礎(chǔ)胰島素起始劑量：基礎(chǔ)部分胰島素總量保持不變舉例：因諾和靈?30基礎(chǔ)胰島素成分占70%，故起始劑量為原基礎(chǔ)胰島素量/0.7早晚餐前劑量1∶1起始監(jiān)測并根據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量HbA1c＞8%或HbA1C7-8%且空腹血糖4-6mmol/L時(shí)由基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)為諾和銳?30BID總劑量按1:1轉(zhuǎn)換為諾和銳?30早:晚=1:1每周調(diào)整一次劑量基礎(chǔ)胰島素如何轉(zhuǎn)為諾和銳?30BID？如何調(diào)整劑量？IntJClin

Pract.2009Nov;63(11):1571-7由基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)為諾和銳?30每日兩次

《諾和銳?30治療的最新共識》

基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案者使用方法：全天胰島素總量不變按1∶1進(jìn)行早晚餐前劑量分配或根據(jù)強(qiáng)化治療時(shí)實(shí)際臨床體會(huì)進(jìn)行分配根據(jù)血糖進(jìn)行劑量調(diào)整部分患者因某些特殊情況采取強(qiáng)化治療，病情穩(wěn)定后可以改用每日兩次預(yù)混胰島素類似物胰島素泵使用者使用方案：白天基礎(chǔ)量+早、中餐前量=早餐前諾和銳?30劑量夜間基礎(chǔ)量+晚餐前劑量=晚餐前諾和銳?30劑量根據(jù)血糖進(jìn)行劑量調(diào)整兩次預(yù)混胰島素類似物的不足之處午飯后血糖不好控制

解決辦法：

1.午餐時(shí)加用格列奈類、α-糖苷酶抑制劑或二甲雙胍

2.午餐前注射速效胰島素類似物或預(yù)混胰島素類似物晚餐前中效成份過量--前半夜低血糖不足--次日空腹血糖不滿意

解決辦法：監(jiān)測睡前血糖，將血糖控制在5～6mmol/L1.楊文英國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊2005年5月第25卷第3190-192為強(qiáng)化血糖控制，臨床治療中經(jīng)常

需要調(diào)整胰島素治療方案1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.

2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2008.

3Nathanetal.DiabetesCare2009;32:193–203.胰島素起始治療:進(jìn)一步強(qiáng)化降糖治療:基礎(chǔ)－餐時(shí)多次胰島素預(yù)混胰島素BIDorTID（門冬胰島素30）預(yù)混胰島素

QDorBID基礎(chǔ)胰島素

+OADsOAD不達(dá)標(biāo)患者胰島素多次注射方案適用人群在前述胰島素起始治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)過充分的劑量調(diào)整，如患者的血糖水平仍未達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)反復(fù)的低血糖特殊情況下胰島素的應(yīng)用：初診糖尿病患者的高血糖胰島素治療方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492預(yù)混人胰島素X2預(yù)混胰島素類似物X2基礎(chǔ)胰島素類似物X1-2NPH或胰島素鋅混懸液X1-2預(yù)混胰島素類似物X3胰島素泵基礎(chǔ)（胰島素類似物）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（人胰島素）方案X4-5越來越符合生理越來越方便諾和銳?30起效快、達(dá)峰快、回落快使3次/日成為可能McSorleyPTetal.Clin

Ther.2002;24(4):530-9速效部分回落更快與中效部分疊加更少低血糖發(fā)生率更低峰值更高更好控制餐后血糖起效更快緊鄰餐時(shí)注射諾和銳?30一天三次注射中效部分疊加少，且午餐一般從小劑量開始由于一天三次注射平均了全天的注射劑量，基礎(chǔ)也平均三次給藥，基礎(chǔ)胰島素的鋪墊可能也更加平坦諾和銳?30人胰島素30R午餐白天夜間諾和銳?30每日三次更加模擬生理注射模式圖HeiseTetal.DiabetesCare.2009Jun1.[Epubaheadofprint]諾和銳?30每日三次注射：與基礎(chǔ)-餐時(shí)方案有類似的藥效學(xué)作用曲線時(shí)間（h）諾和銳?30TID甘精胰島素QD+GlulisineTID葡萄糖輸注率（mg/kg/min）43210-1024681012141618202224諾和銳?30每日三次與

基礎(chǔ)-餐時(shí)方案：類似的治療血糖譜三餐前諾和銳?+睡前長效類似物諾和銳?30每日三次注射諾和銳?30TID不增加低血糖的

發(fā)生率Garberetal.DiabetesObes

Metab2006;8:58–66YoshiokaN.etal.Diab.Res.Clin.Pract.2009EpubbeforeprintYangwenying,etal.DiabetesCare2008;31:852-856美國1-2-3研究QDBIDTID嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生率*3輕度低血糖事件的發(fā)生率**152212嚴(yán)重夜間低血糖事件的發(fā)生率000日本1-2-3研究QDBIDTID低血糖事件（次）3140嚴(yán)重低血糖事件（次）000中國的研究

諾和銳?30BidN(%)Event諾和銳?30

TidN(%)Event暴露的患者人數(shù)160161

重度1(1%)13(2%)5

輕度37(23%)9130(19%)65*在治療的各個(gè)階段均無嚴(yán)重夜間低血糖事件發(fā)生**低血糖發(fā)生率=低血糖事件/人/年*

不同治療方案低血糖的危險(xiǎn)沒有顯著性差異諾和銳?30(每日三次)起始劑量一天兩次注射HbA1C仍不達(dá)標(biāo)（<6.5%）的患者，可以轉(zhuǎn)為諾和銳?30每日三次強(qiáng)化治療方案諾和銳?30每日兩次注射的患者，午餐前加用3單位注射諾和銳?30諾和銳?30諾和銳?30胰島素水平諾和銳?30早餐午餐晚餐諾和銳?30(每日三次)劑量調(diào)整Yangwenyingetal.DiabetesCare2008;31:852-856空腹/餐前血糖(mmol/l)胰島素劑量調(diào)整(U)<4.4-24.4～6.1保持當(dāng)前劑量6.2～7.8+27.9～10+4>10+6胰島素治療方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492預(yù)混人胰島素X2預(yù)混胰島素類似物X2基礎(chǔ)胰島素類似物X1-2NPH或胰島素鋅混懸液X1-2預(yù)混胰島素類似物X3胰島素泵基礎(chǔ)（胰島素類似物）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（人胰島素）方案X4-5越來越符合生理越來越方便常用的基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素治療方案類型早餐前中餐前晚餐前睡前

注射胰島素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI長效方案3RIRIRI+長效方案4RI+NPH+/-RIRINPHRI:短效/速效胰島素基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案示意圖早餐午餐晚餐睡前（10：00）

上午下午夜間人胰島素R或速效類似物人胰島素R或速效類似物人胰島素R或速效類似物NPH長效胰島素類似物基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案方案組合諾和平?+諾和銳?諾和平?+諾和靈?R諾和靈?N+諾和銳?諾和靈?N+諾和靈?R諾和靈?N

聯(lián)合諾和靈?R治療劑量分配：早餐前30分鐘諾和靈?R全天總量的20%午餐前30分鐘諾和靈?R全天總量的20%晚餐前30分鐘諾和靈?R全天總量的20%睡前諾和靈?N全天總量的40%諾和靈?N諾和靈?R早餐午餐晚餐（示意圖）睡前一針諾和靈?N起始劑量：未應(yīng)用過胰島素治療:0.5U/公斤體重/天正在應(yīng)用其他胰島素治療方案者：全天胰島素總量不變諾和平?聯(lián)合諾和銳?治療潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(xué)北京：人民衛(wèi)生出版社，2005.5.P684劑量分配：早餐前（如有需要可餐后立即）諾和銳?全天總量的20%午餐前（如有需要可餐后立即）