2014cua前列腺癌指南內(nèi)分泌治療解讀

2014CUA版前列腺癌

診療指南內(nèi)分泌治療部分解讀指南更新中國前列腺癌診斷治療指南2011.中國前列腺癌診斷治療指南2014.前列腺癌診治指南更新概述前列腺癌流行病學的更新前列腺癌治療的更新前列腺癌診斷的更新內(nèi)分泌治療部分解讀總結(jié)中國前列腺癌診斷治療指南2011.中國前列腺癌診斷治療指南2014.SNP=singlenucleotidepolymorphism前列腺癌流行病學的更新遺傳外源性因素(飲食、生活習慣等)年齡種族遺傳性外源性因素(飲食、生活習慣等)單核苷酸多態(tài)性(SNP)危險因素存在任意5個或以上的SNP的男性與不含任何SNP的男性相比，患前列腺癌的優(yōu)勢比為9.46前列腺癌診斷的更新中國前列腺癌診斷治療指南2014.2014年指南新增內(nèi)容：經(jīng)直腸前列腺穿刺術(shù)前準備：穿刺前通常需要預防性口服抗生素3天，并進行腸道準備；通過對目前已發(fā)表數(shù)據(jù)的總結(jié)顯示，初始的飽和穿刺檢測前列腺癌的效果比逐步穿刺的效果好，同時也并未增加相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)率；前列腺穿刺并發(fā)癥：感染是經(jīng)直腸途徑穿刺最嚴重的并發(fā)癥，甚至可能導致死亡。其它常見并發(fā)癥包括血尿、血精以及迷走神經(jīng)反射等。前列腺穿刺活檢前列腺癌診斷的更新中國前列腺癌診斷治療指南2014.2014年指南新增內(nèi)容：前列腺腺癌的一些亞型和特殊形態(tài)的腺癌的Gleason評分前列腺導管腺癌的Gleason分級為4前列腺粘液腺癌：依粘液中的腺體結(jié)構(gòu)而定，即忽視粘液而根據(jù)腺體的結(jié)構(gòu)給予Gleason分級和評分前列腺腺癌的細胞含有細胞漿內(nèi)空泡(印戒樣細胞)：應該忽略這些空泡，根據(jù)腺體本身的結(jié)構(gòu)來給出Gleason分級和評分前列腺腺癌含有膠原性微結(jié)節(jié)(粘液性纖維增生)：忽略膠原性微結(jié)節(jié)，根據(jù)腺體的結(jié)構(gòu)來給出Gleason分級和評分泡沫樣腺體前列腺癌：忽略泡沫樣細胞質(zhì)，根據(jù)腺體本身的結(jié)構(gòu)來給出Gleason分級和評分假增生性前列腺腺癌：Gleason分級為3前列腺小細胞癌：不給Gleason分級和評分Gleason評分前列腺癌治療的更新中國前列腺癌診斷治療指南2011.中國前列腺癌診斷治療指南2014.等待觀察治療根治性手術(shù)外放射治療近距離照射試驗性局部治療內(nèi)分泌治療等待觀察治療根治性手術(shù)外放射治療近距離照射試驗性局部治療內(nèi)分泌治療化療*2014指南對主動監(jiān)測、根治性手術(shù)、外放射治療、內(nèi)分泌治療和化療部分都有所更新前列腺癌治療的更新中國前列腺癌診斷治療指南2014.機器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)(RALP，Robot-AssistedLaparoscopicProstatectomy)正在逐步取代恥骨后前列腺癌根治術(shù)(RRR)成為臨床局限性前列腺癌治療的金標準手術(shù)方案，但是目前尚缺乏高質(zhì)量、前瞻性、多中心的對照研究，以證明RALP在提高尿控率、保留勃起功能和降低切緣陽性率等方面較傳統(tǒng)手術(shù)方式存在顯著優(yōu)勢。同RRP相比，RALP能夠減少術(shù)中失血及降低輸血率；在術(shù)后并發(fā)癥總體發(fā)生率及手術(shù)切緣陽性率方面，兩者并無顯著差異；RALP術(shù)后1年、3年、5年、7年無生化復發(fā)生存率分別為95.1%、90.6%、86.6%及81.0%，但是由于缺乏隨訪時間足夠的預后研究證據(jù)，目前尚不能就RALP與RRP在術(shù)后生化復發(fā)率及生存率等方面的差異得出結(jié)論。機器人輔助前列腺癌根治術(shù)指南更新前列腺癌診治指南更新概述內(nèi)分泌治療部分解讀2014版更新部分解讀2014版內(nèi)分泌治療部分概覽總結(jié)內(nèi)分泌治療的隨訪中國前列腺癌診斷治療指南2011.中國前列腺癌診斷治療指南2014.2014版內(nèi)分泌治療部分概覽單純?nèi)?手術(shù)或

藥物去勢)(Castration)單一抗雄激素治療(AAM)最大限度雄激素阻斷(MAB)根治性治療前新輔助內(nèi)分泌治療(NHT)間歇內(nèi)分泌治療(IHT或IAD)輔助內(nèi)分泌治療(AHT)單純?nèi)?手術(shù)或

藥物去勢)(Castration)單一抗雄激素治療(AAM)雄激素生物合成抑制劑最大限度雄激素阻斷(MAB)根治性治療前新輔助內(nèi)分泌治療(NHT)間歇內(nèi)分泌治療(IHT或IAD)輔助內(nèi)分泌治療(AHT)中國前列腺癌診斷治療指南2011.中國前列腺癌診斷治療指南2014.2014版內(nèi)分泌治療部分概覽1.去勢治療(castration)手術(shù)去勢

手術(shù)去勢主要的不良反應：

對患者的心理影響治療中無法靈活調(diào)節(jié)方案等問題少數(shù)患者對內(nèi)分泌治療無效藥物去勢人工合成的黃體生成素釋放激素類似物(LHRH-a)是目前雄激素剝奪治療的主要方法因此一般應該首先考慮藥物去勢中國前列腺癌診斷治療指南2014.2014版內(nèi)分泌治療部分概覽目的：單一應用較高劑量的雄激素受體拮抗劑，抑制雄激素對前列腺癌的刺激作用及雄激素依賴前列腺癌的生長，而且?guī)缀醪挥绊懟颊哐宀G酮和黃體生成素的水平適應癥：適用于治療局部晚期，無遠處轉(zhuǎn)移前列腺癌，即T3-4NxM0方法：推薦應用非類固醇類抗雄激素類藥物，如比卡魯胺150mgQd結(jié)果：與藥物或手術(shù)去勢相比，總生存期無顯著差異；服藥期間，患者性能力和體能均明顯提高，心血管和骨質(zhì)疏松發(fā)生率降低2.單一抗雄激素治療(AAM)中國前列腺癌診斷治療指南2014.2014版內(nèi)分泌治療部分概覽3.雄激素生物合成抑制劑治療前列腺癌接受去勢治療后，體內(nèi)仍存在低水平雄激素，前列腺也可產(chǎn)生雄激素，醋酸阿比特龍通過抑制雄激素合成途徑的關(guān)鍵酶CYP17，從而抑制睪丸、腎上腺和前列腺癌細胞的雄激素合成中國前列腺癌診斷治療指南2014.2014版內(nèi)分泌治療部分概覽目的：同時去除或阻斷睪丸來源和腎上腺來源的雄激素方法：常用的方法為去勢加抗雄激素藥物

如：諾雷得+康士得4.最大限度雄激素阻斷(maximalandrogenblockade,MAB)中國前列腺癌診斷治療指南2014.2014版內(nèi)分泌治療部分概覽目的：在根治性前列腺切除術(shù)前，對前列腺癌患者進行一定時間的內(nèi)分泌治療，以期縮小腫瘤體積、降低臨床分期、降低前列腺切緣腫瘤陽性率方法：采用LHRH-a聯(lián)合抗雄激素藥物的MAB方法，也可單用LHRH-a或抗雄激素藥物，但MAB方法療效更為可靠5.根治術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療(neoadjuvanthormornaltherapy,NHT)中國前列腺癌診斷治療指南2014.2014版內(nèi)分泌治療部分概覽優(yōu)點：提高患者生活質(zhì)量，降低治療成本，可能延長腫瘤對雄激素依賴的時間，與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療相比可能有生存優(yōu)勢方法：多采用MAB方法，也可用藥物去勢(LHRH-a)6．間歇內(nèi)分泌治療(intermittenthormonaltherapy,IHT)中國前列腺癌診斷治療指南2014.2014版內(nèi)分泌治療部分概覽概念：指前列腺癌根治性切除術(shù)后或根治性放療后，輔以內(nèi)分泌治療目的：是治療切緣殘余病灶、殘余的陽性淋巴結(jié)、微小轉(zhuǎn)移病灶，提高長期存活率方法：1最大限度雄激素阻斷(MAB)；2藥物或手術(shù)去勢；3抗雄激素治療(anti-androgens)：包括甾體類和非甾體類7.前列腺癌的輔助內(nèi)分泌治療(adjuvanthormonaltherapy,AHT)中國前列腺癌診斷治療指南2014.2014版更新部分解讀藥物去勢肯定了長效LHRH類似物在藥物去勢中的地位，增加以下描述：“長效LHRH類似物(比如戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林)已經(jīng)用于晚期前列腺癌超過了15年，是目前雄激素剝奪治療的主要方式?！苯庾x：長期的臨床經(jīng)驗；豐富的循證醫(yī)學證據(jù)及各大指南推薦中國前列腺癌診斷治療指南2014.LHRHa在前列腺癌治療中的地位NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline?)ProstateCancer.Version4.2013NCCN2013腫瘤臨床實踐指南：前列腺癌ADT是前列腺癌治療常用方法藥物去勢(LHRHa等)和手術(shù)去勢同等有效雄激素剝奪治療(ADT)是前列腺癌治療的常用方法。ADT可以通過切除雙側(cè)睪丸(手術(shù)去勢)或促黃體激素釋放激素(LHRH，又稱促性腺激素釋放激素或GnRH)激動劑或抑制劑(藥物去勢)實現(xiàn)，兩者均有效，效果相當。Androgendeprivationtherapy(ADT)iscommonlyusedinthetreatmentofprostatecancer.ADTcanbeplishedusingbilateralorchiectomy(surgicalcastration)oraluteinizing-hormonereleasinghormone(LHRH,alsoknownashormoneorGnRH)agonistorantagonist(medicalcastration),whichareequallyeffective.LHRHa在前列腺癌治療中的地位EAU指南2012.從1941年開始，雄激素抑制已成為晚期前列腺癌治療的主流長效LHRH類似物(比如戈舍瑞林)已經(jīng)用于晚期前列腺癌超過了15年，是目前雄激素剝奪治療的主要方式In1941…Sincethen,androgen-suppressingstrategieshaveethemainstayofadvancedPCamanagement.Long-actingLHRHagonists(busereline,gosereline,leuproreline,triptoreline)havebeenusedinadvancedPCaformorethan15yearsandarecurrentlythemainformsofADT.EAU2012前列腺癌指南：ADT成為晚期前列腺癌治療主流LHRH類似物(LHRHa)是目前ADT的主要方式2014版更新部分解讀未提及劑型問題與1個月的劑型相比3個月的劑型使用更方便(諾雷得10.8mg)藥物去勢中國前列腺癌診斷治療指南2011.中國前列腺癌診斷治療指南2014.諾雷得10.8mg的注冊臨床研究R諾雷得10.8mgq12w(n=77)諾雷得3.6mgq4w*3之后使用諾雷得10.8mg(n=83)2項多中心對照研究(0001/1805)經(jīng)組織學證實的局部晚期(T3/T4)或轉(zhuǎn)移性(M1)前列腺癌患者基線血清睪酮水平處于正常范圍預期壽命6個月以上(N=160)共48周主要研究終點平均睪酮水平*排除既往接受睪丸切除或激素治療的患者FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.人口學與基線特征諾雷得3.6mg(n=83)諾雷得10.8mg(n=77)年齡：平均值/范圍(歲)72/52-8973/49-88體重：平均值/范圍(kg)76/48-10877/53-105分期(TMN分期)

T0/T1/T2/T3/T4/Tx0/0/7/46/26/42/2/21/38/11/3

M0/M1/Mx28/43/1225/44/8

G1/G2/G3/Gx15/38/26/49/38/26/4諾雷得10.8mg組的睪酮水平變化與3.6mg組相當兩組間無差異平均睪酮濃度(nmol/L)周2418120024121624486208去勢水平=2.0nmol/L諾雷得3.6mg22201614108421106141822363諾雷得10.8mgFernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.99.4%患者的睪酮水平得到充分抑制諾雷得10.8mg組對睪酮水平的影響與3.6mg組相當睪酮水平(nmol/L)(n=75)(n=75)(n=76)(n=73)(n=70)(n=70)(n=65)(n=69)治療時間FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.諾雷得10.8mg組的PSA降低與3.6mg組相當患者(%)FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.諾雷得10.8mg與3.6mg的療效比較：小結(jié)諾雷得10.8mg治療1個月可顯著降低睪酮水平至去勢范圍并持續(xù)抑制，并顯著降低血清PSA水平諾雷得10.8mg對睪酮水平及PSA的影響與諾雷得3.6mg相當FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.2014版更新部分解讀在注射LHRH-a后，睪酮水平逐漸升高，在1周時達到最高點(睪酮一過性升高)，然后逐漸下降，至3-4周時可達到去勢水平，但有10%的LHRH-a治療患者睪酮不能達到去勢水平在注射LHRH-a后，睪酮水平逐漸升高，在1周時達到最高點(睪酮一過性升高)，然后逐漸下降，至3-4周時可達到去勢水平，有極少數(shù)對激素治療不敏感患者的睪酮不能達到去勢水平*中國前列腺癌診斷治療指南2011.中國前列腺癌診斷治療指南2014.OefeleinMG,CornumR.JUrol2000;164(3Pt1):726-729.這是一篇小樣本的研究，38例患者中只有1例使用的是諾雷得，其他都是亮丙瑞林藥物去勢2014版更新部分解讀輔助內(nèi)分泌治療的時機前列腺癌的輔助內(nèi)分泌治療時機：多數(shù)主張術(shù)后或放療后即刻開始前列腺癌的輔助內(nèi)分泌治療時機：多數(shù)主張術(shù)后或放療后即刻開始。根據(jù)國外已有的臨床研究提示，前列腺癌輔助內(nèi)分泌治療的時間最少應為18個月中國前列腺癌診斷治療指南2011.中國前列腺癌診斷治療指南2014.PCSIV：比較高危前列腺癌盆腔放療聯(lián)合

36個月與18個月雄激素阻斷的隨機III期研究結(jié)果兩組基線患者特征分布均衡可比中位年齡71歲、中位PSA16ng/ml、中位GS8、大部分患者為T2-4中位隨訪77個月NabidA,etal.JClinOncol2013;31(suppl6;abstr3).盆腔放療(全盆腔44Gy/4.5周)前列腺放療(70Gy/7周)+36個月CAB治療(n=310)盆腔放療(全盆腔44Gy/4.5周)前列腺放療(70Gy/7周)+18個月CAB治療(n=320)淋巴結(jié)陰性高危 前列腺癌患者 (T2-4,PSA>20ng/ml或GS>7)N=630R主要終點：OS*抗雄治療包括新輔助、同步和輔助治療，藥物由康士得50mg/月+諾雷得10.8mg每三月PCSIV：比較高危前列腺癌盆腔放療聯(lián)合

36個月與18個月雄激素阻斷的隨機III期研究結(jié)果NabidA,etal.JClinOncol2013;31(suppl6;abstr3).36個月18個月P值死亡事件22.9%(71/310)23.8%(76/320)0.8025年OS(%)92.1(89.1-95.1)86.8(83.0-90.6)0.0525年DFS(%)97.6(95.9-99.4)96.4(94.2-98.6)0.47310年OS(%)63.6(55.7-71.5)63.2(54.7-71.7)0.42910年DFS(%)87.2(81.0-93.3)87.2(80.9-93.6)0.838PCSIV：比較高危前列腺癌盆腔放療聯(lián)合

36個月與18個月雄激素阻斷的隨機III期研究結(jié)果0204060801001201400.00.20.40.60.81.036個月(n=310)18個月(n=320)91.1(87.9-94.3)86.1(82.3-90)P=0.06061.9(54.1-69.7)58.6(49.8-67.4)P=0.275時間(月)OSNabidA,etal.JClinOncol2013;31(suppl6;abstr3).2014版更新部分解讀IHT的基礎(chǔ)是間歇去勢，因而只有可以取得去勢效果的藥物才能被考慮誘導期至少持續(xù)6-9個月只有在患者有明確的PSA反應后才能停止治療當有臨床進展或PSA上升超過經(jīng)驗性閾值時重新開始治療。依據(jù)取得PSA最低點需要的時間，與誘導期相同，治療至少持續(xù)6-9月必須嚴密隨訪，每3–6月檢測PSA

潛在的風險：應該注意間歇期腫瘤是否會發(fā)生快速進展中國前列腺癌診斷治療指南2014.間歇內(nèi)分泌治療2014版更新部分解讀中國前列腺癌診斷治療指南2014.雄激素生物合成抑制劑治療這一項是全新增加的：前列腺癌接受去勢治療后，體內(nèi)仍存在低水平雄激素，前列腺也可產(chǎn)生雄激素，醋酸阿比特龍通過抑制雄激素合成途徑的關(guān)鍵酶CYP17，從而抑制睪丸、腎上腺和前列腺癌細胞的雄激素