2022兒童Castleman病臨床病理和治療分析（全文）

2022兒童Castleman病臨床病理和治療分析(全文)摘要目的探討兒童Castleman病的臨床特點(diǎn)、病理表型、治療和預(yù)后。方法回顧性分析2010年5月至2019年10月在河南省人民醫(yī)院和鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為Castleman病的15例患兒的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及組織病理學(xué)資料。結(jié)果15例Castleman病患兒中男12例、女3例，就診年齡12(10,15)歲，發(fā)現(xiàn)腫塊至病理確診的時(shí)間為9.0(2.0,13.0)個(gè)月，大多數(shù)患兒為單中心型(13例I組織病理學(xué)類型多為透明血管型(11例\單中心型病變最常見(jiàn)于頸部(11例)，13例單中心型Castleman病患兒均接受了病灶完整手術(shù)切除治療，隨訪時(shí)間20.0(13.5,50.5)個(gè)月,預(yù)后良好。多中心型Castleman病患兒2例,病理類型均為混合型,符合特發(fā)性Castleman病標(biāo)準(zhǔn)，2例患兒均進(jìn)行手術(shù)局部切除，1例采用利妥昔單抗和潑尼松聯(lián)合治療，1例采用沙利度胺和潑尼松聯(lián)合治療，隨訪時(shí)間分別為32個(gè)月和10個(gè)月，均預(yù)后良好。緩解，隨訪期內(nèi)未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。雖然本研究樣本量較小，但總體上認(rèn)為Castleman病患兒好發(fā)部位、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療和預(yù)后與成人均可能存在一定差異，兒童Castleman病的最正確治療方案仍需大樣本多中心的對(duì)照研究來(lái)探索驗(yàn)證。結(jié)論兒童Castleman病大多數(shù)延遲確診，單中心型為主，最常見(jiàn)的病理類型透明血管型，單中心型多表現(xiàn)為無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大，多中心型常有全身癥狀，整體預(yù)后良好。Castleman病源于1954年Castleman和Towne發(fā)表的病例報(bào)告，是一種罕見(jiàn)的多克隆淋巴組織增生性疾病，其特征為增生性淋巴結(jié)腫大，年發(fā)病率約為2.1/10萬(wàn)，2018年Castleman病入選國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的第1批罕見(jiàn)病目錄。Castleman病的中位發(fā)病年齡為34歲，范圍2~84歲，尚未發(fā)現(xiàn)流行病學(xué)危險(xiǎn)因素。既往大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道病例多為成年患者，兒科Castleman病多為個(gè)案報(bào)道?？紤]到兒童與成人Castleman病的臨床特征、治療方法和預(yù)后可能差異很大，因此本研究回顧性總結(jié)15例兒童Castleman病的臨床、病理學(xué)特征及治療和預(yù)后情況,以提高廣大兒科醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。對(duì)象和方法一、對(duì)象回顧性病例總結(jié)。選擇2010年5月至2019年10月在河南省人民醫(yī)院和鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理診斷為Castleman病的15例患兒為研究對(duì)象。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(KY-2021-0213),豁免患者知情同意。二、方法(-)臨床資料收集通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集15例Castleman病患兒的基本信息、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)資料、組織病理學(xué)結(jié)果、治療方式和轉(zhuǎn)歸情況,并進(jìn)行匯總分析。(二)分型標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)估.臨床分型：Castleman病分為單中心型和多中心型。單中心型Castleman病(unicentricCastleman'sdisease,UCD)診斷標(biāo)準(zhǔn)為單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域內(nèi)的1個(gè)或多個(gè)淋巴結(jié)腫大(直徑21cm),組織病理學(xué)改變符合Castleman病，多無(wú)全身病癥和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常；多中心型Castleman病(multicentricCastleman'sdisease,MCD)診斷標(biāo)準(zhǔn)為多個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域的淋巴結(jié)彌漫性腫大,>2個(gè)淋巴結(jié)的短軸直徑21cm,組織病理學(xué)改變符合Castleman病，多伴有明顯的全身病癥和多系統(tǒng)器官受累表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果異常。特發(fā)性多中心型Castleman病(idiopathicmulticentricCastleman'sdisease,iMCD)的診斷需同時(shí)滿足2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和至少2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)，且次要標(biāo)準(zhǔn)中至少1個(gè)為實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）與iMCD譜一致的組織病理學(xué)特征；（2）至少2個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域的淋巴結(jié)腫大（短軸直徑21cm1次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：①C反響蛋白（C-reactiveprotein,CRP）升高（＞10mg/L）或紅細(xì)胞沉降率（erythrocytesedimentationrate,ESR）增快（＞15mm/1h）;②貧血（男性血紅蛋白＜125g/Lf女性血紅蛋白＜115g/L）;③血小板計(jì)數(shù)＜150xl09/L或＞400xl09/L;④白蛋白＜35g/L;⑤腎功能不全或蛋白尿；⑥多克隆高丙種球蛋白血癥（IgG＞17g/L1（2）臨床標(biāo)準(zhǔn):①全身病癥（盜汗、體溫＞38℃、體重減輕或疲勞）；②脾臟和（或）肝臟腫大；③體液積聚（水腫、腹腔或胸腔積液等）；④出疹性的櫻桃型血管瘤病或紫羅蘭色丘疹；⑤淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎。.病理學(xué)分型：根據(jù)組織學(xué)類型不同分為3種類型：透明血管型（hyalinevascular,HV）,漿細(xì)胞型（plasmacell,PC）和混合型（mixedtype,MTI所有組織病理學(xué)檢查均由來(lái)自2家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的有經(jīng)驗(yàn)的病理科專家確診。所有病例均排除可能在組織病理學(xué)出現(xiàn)類似Castleman特征的疾?。篍BV相關(guān)淋巴組織增殖性疾病、淋巴結(jié)結(jié)核、自身免疫性淋巴增生性綜合征和惡性淋巴增生性疾?。ɑ羝娼鹆馨土?、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等）等。.療效評(píng)估：UCD根據(jù)影像學(xué)評(píng)估術(shù)后病灶情況，分為完全緩解和復(fù)發(fā)；iMCD療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依照國(guó)際Castleman疾病協(xié)作網(wǎng)（Castlemandiseasecollaborativenetwork,CDCN)療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解、局部緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展。(三)隨訪管理采用、微信或查閱門診和住院病歷資料的方式進(jìn)行隨訪，觀察病情轉(zhuǎn)歸情況,所有患兒隨訪至2021年5月25日。三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理描述性分析，計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，用M(QI,Q3)表示，計(jì)數(shù)資料用例表示。結(jié)果一、臨床分型和病理學(xué)分型15例Castleman病患兒中男12例、女3例，就診年齡12(10,15)歲,均經(jīng)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positronemissiontomography-computedtomography,PET-CT)檢查明確病變部位，詳細(xì)臨床資料見(jiàn)表lo13例為UCD，均在診斷時(shí)進(jìn)行了B超檢查。11例病變位于頸部、1例位于縱隔內(nèi)、1例位于腮腺內(nèi)，腫物長(zhǎng)徑40(34,47)mm,厚徑27（17,37）mm;11例組織病理類型為HV型、2例為PC型。2例為MCD,1例病變部位包括雙側(cè)頸部、腋窩、腸系膜和腹膜后淋巴結(jié)，1例病變部位包括右側(cè)乳腺內(nèi)、右前下胸壁皮下和雙側(cè)頸部、右鎖骨下、右側(cè)腋窩、縱隔及肝門部淋巴結(jié)，2例MCD患兒病理類型均為MT型。表115例CazLman病患兒的幅床資料注:CRP為C反響?仙ESR為降率;ICD為中中心型的；MCD為多中心P八為透明機(jī)管"；N：為漿加例序性別就診年齡（歲）華程（月）病變部位腫塊太?。╰nmXmm）般床分型m分立CRP(mg/IJKSR(nm/1h)始（明）?小板計(jì)白噩白（|/L）1女10io.(r左到頸部35x15UCDHV0.5i14129640.72男1012.0左禽頸部26x18VC!)H：!7.31610644148.13女II13.0左《（鎮(zhèn)部40x30VCI)in26.02113526746.74男123.0左伍藻部37x18UCI)HV0.5414822447.05男139.0左禽頸部36x25UCDHV18.230933M43J6男135.0-左*1覆部43x38VCDHV0.51412915446.87WIS12.5/iMMM42x40UC!)PCIH.O37950836.28男1613.0右角地部68x59LCDHV11.02215417440.39男161.0左到頸部27x6LCDHV97.0239912332.110男166.0左奧部40x28UCDHV0.5614624744.5IIK540.()行倒總郵51x36UCI)HV0.5512324641.612男524.0左倒頸部53x17LCDHV0.519729736.113女116.0左倜罌除33x27VCDHV1.5314526250.814男IS2.0女角頸部、腺必、酶累?W項(xiàng)片海巴編未測(cè)MCI)MT56.6657743635.615男)296.0行融514內(nèi)、右電下,壁更下和取得殘晶.右鎖骨'F.右角5窩.紈隔及肝門意淋巴舄未測(cè)MCI)MT27.51413616031.0施矍;5■為混合理:?為天放（＜0二、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查15例患兒從發(fā)病至病理確診的時(shí)間為9.0（2.0,13.0）個(gè)月,血清人皰疹病毒8型（humanherpesvirus8,HHV-8）和人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）抗體均為陰性。13例UCD患兒中1例有發(fā)熱（＞38℃）伴面部及頸部紅色皮疹，1例因縱隔腫塊進(jìn)行性增大導(dǎo)致胸悶、咳嗽、咳痰，余11例均無(wú)明顯全身病癥。實(shí)驗(yàn)室檢查5例有貧血,2例有血小板異常，6例CRP升高，5例ESR增快。2例MCD中1例患兒（例14）有發(fā)熱（＞38（1腹腔積液、脾大，實(shí)驗(yàn)室檢查示貧血、血小板增多、CRP升高和ESR增快，符合iMCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1例患兒（例15）有發(fā)熱（＞38℃\乏力、胸腔積液，實(shí)驗(yàn)室檢查CRP升高和低白蛋白血癥,符合iMCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。三、治療和預(yù)后13例UCD患兒均進(jìn)行了手術(shù)完全切除,隨訪時(shí)間為20.0（13.5,50.5）個(gè)月，均處于完全緩解狀態(tài)。MCD中例14腸系膜根部多發(fā)腫大淋巴結(jié)進(jìn)行局部切除，術(shù)后進(jìn)行利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，疾病完全緩解，隨訪32個(gè)月，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果正常，影像學(xué)檢查未見(jiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展；例15右乳腺內(nèi)腫塊進(jìn)行完全切除，術(shù)后接受了沙利度胺和糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合治療，疾病完全緩解，隨訪10個(gè)月，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果正常，影像學(xué)檢查未見(jiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。討論Castleman病是一種罕見(jiàn)的淋巴組織增殖性疾病，特征性表現(xiàn)是淋巴結(jié)腫大，UCD患者多無(wú)明顯的臨床病癥，易延誤診斷。本組15例患兒中12例在體檢中發(fā)現(xiàn)腫塊，因無(wú)其他不適病癥，局部患兒未及時(shí)就醫(yī)診療，從發(fā)病至確診的中位時(shí)間為9個(gè)月，病史最長(zhǎng)的達(dá)8年。淋巴結(jié)腫大在兒童中較常見(jiàn)，如無(wú)全身病癥，僅有單個(gè)淋巴結(jié)腫大并進(jìn)行性加重，或單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域內(nèi)的淋巴結(jié)持續(xù)性增大,應(yīng)警惕UCD。Castleman病可能發(fā)生在任何淋巴結(jié)，兒童以頸部淋巴結(jié)最為常見(jiàn)。PET-CT或頸部、胸部、腹部、盆腔增強(qiáng)CT可明確受累淋巴結(jié)的數(shù)量以區(qū)分UCD和MCD。成人UCD最常見(jiàn)的受累部位是縱隔29%）、頸部（23%\腹部（21%）和腹膜后（17%）,也可發(fā)生在腋窩和腹股溝區(qū)域以及眼眶、鼻咽。Sopfe等報(bào)道的24例兒童Castleman病最常出現(xiàn)的部位是頸部,本組UCD患兒最常見(jiàn)的發(fā)病部位也是頸部（11/131另外本組有1例乳腺受累的MCD患兒,較罕見(jiàn)。相比成人,兒童UCD實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果更易出現(xiàn)異常。文獻(xiàn)報(bào)道成人UCD通常不存在實(shí)驗(yàn)室異常，國(guó)內(nèi)1項(xiàng)成人UCD的臨床分析顯示22例血常規(guī)均無(wú)異常，ESR增快占9.1%。而Sopfe等的研究顯示兒童UCD實(shí)驗(yàn)室檢查異常中CRP升高占50%、ESR增快占45%、白細(xì)胞介素6升高占33%、貧血占27%。本組13例UCD中5例有貧血，2例有血小板異常，6例CRP升高，5例ESR升高，與Sopfe等的報(bào)道相似。MCD患兒臨床病癥更明顯、實(shí)驗(yàn)室檢查異常更常見(jiàn)，本組2例MCD患兒分別滿足了iMCD次要標(biāo)準(zhǔn)即臨床標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)中的6條和4條。完整的手術(shù)切除是UCD首選治療方法完全切除的UCD患者5年總生存率超過(guò)90%。本組13例UCD患兒均進(jìn)行了完整的手術(shù)切除治療，其中1例病變位于縱隔內(nèi)靠近主支氣管，亦成功進(jìn)行了完整切除，隨訪期內(nèi)均處于完全緩解狀態(tài)。如不能進(jìn)行完整的手術(shù)切除，應(yīng)考慮行減壓手術(shù)或使用糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗使腫塊縮小緩解病癥，再行手術(shù)完全切除。放療在少數(shù)患者治療過(guò)程中取得了一定的效果。iMCD治療目前無(wú)統(tǒng)一方案，最正確治療方案及療程尚未確定，可選擇的治療方法包括免疫治療（糖皮質(zhì)激素、沙利度胺等）、靶向治療（西妥昔單抗、利妥昔單抗、托珠單抗等）、聯(lián)合化療（基于淋巴瘤、骨肉瘤等的方案），或組合以上方案，自體和同種異體造血干細(xì)胞移植僅在少數(shù)病例中報(bào)道。〃中國(guó)Castleman病診斷與治療專家共識(shí)（2021年版丫推薦4種不同的治療iMCD一線方案，療效仍有待評(píng)估。近期發(fā)表的系統(tǒng)回顧性分析結(jié)果顯示成人MCD患者5年總生存率為55%~77%為數(shù)不多的回顧性分析認(rèn)為兒童MCD預(yù)后優(yōu)于成人，可能與兒童時(shí)期先天性免疫功能的初始激活有關(guān)。Sopfe等報(bào)道的6