從指南到實(shí)踐高血壓合理用藥

會計(jì)學(xué)1從指南到實(shí)踐高血壓合理用藥1、高血壓治療四大目標(biāo)

長期、有效、平穩(wěn)控制血壓水平預(yù)防(逆轉(zhuǎn))心、腦、腎等靶器官的損害減少心、腦血管疾病的發(fā)病和死亡—循證醫(yī)學(xué)改善生活質(zhì)量第1頁/共47頁血壓目標(biāo)

所有患者<140/90<140/90DM/腎病<130/80(DM)<130/80冠心病：130/80mmHg

(2007年歐洲高血壓指南)*老年SBP難于140可適當(dāng)靈活些(尤低危者)，老年收縮壓可降至150mmHg以下第2頁/共47頁2、治療策略（中國）幾周內(nèi)漸降血壓至目標(biāo),更長/更短期間？推薦長效劑，持續(xù)24小時、T/P>50%，Qd，提高順從、平穩(wěn)降壓據(jù)血壓水平、RF、TOD、ACC,選單或多藥聯(lián)合制定個性化方案：2級以上高血壓常需聯(lián)合用藥，配合非藥物療法第3頁/共47頁3、藥物治療戰(zhàn)略理念3-1用藥模式：1）套餐模式：1950—60s2）席餐模式:1970—80s3）自助餐模式:1990—2000s

第4頁/共47頁3-2常用五類藥物及其配方：RAS拮抗劑：ACEI(普利)ARB(沙坦)鈣拮抗劑：CCB(地平等)利尿劑(噻嗪等)Beta阻滯劑：BB(洛爾等)第5頁/共47頁ESC/ESH指南推薦聯(lián)合ESC/ESH2003ESC/ESH2007實(shí)線代表普通高血壓人群首選的聯(lián)合用藥。方框表示經(jīng)對照干預(yù)試驗(yàn)證明此類藥物有益。實(shí)線代表推薦的組合第6頁/共47頁3-32007ESC/ESH指南推薦聯(lián)合:

①噻嗪類利尿劑與ACEI，②噻嗪類利尿劑與ARB，③鈣拮抗劑與ACEI，④鈣拮抗劑與ARB，⑤鈣拮抗劑與噻嗪類利尿劑，⑥β-受體阻滯劑與二氫吡啶類鈣拮抗劑。

第7頁/共47頁

主要降壓藥物選用的臨床參考（中國2005）

禁忌證類別適應(yīng)證強(qiáng)制性

可能利尿劑（噻嗪類）充血性心力衰竭，老年高血壓，單純收縮期高血壓痛風(fēng)

妊娠利尿劑（袢利尿劑）腎功能不全，充血性心力衰竭

利尿劑（抗醛固酮藥）充血性心力衰竭，心肌梗死后

腎功能衰竭，高血鉀

β受體阻滯劑

心絞痛，心肌梗死后，快速心律失常，充血性心力衰竭，妊娠II-III度房室阻滯，哮喘，慢性阻塞性肺病周圍血管病，糖耐量減低，運(yùn)動員或經(jīng)常運(yùn)動者鈣拮抗劑（二氫吡啶類）老年性高血壓，周圍血管病，妊娠，單純收縮期高血壓，心絞痛，

頸動脈粥樣硬化

快速型心律失常，充血性心力衰竭鈣拮抗劑（維拉帕米,地爾硫卓）心絞痛，頸動脈粥樣硬化室上性心動過速II-III度房室阻滯，充血性心力衰竭

ACEI充血性心力衰竭，心肌梗死后，左室功能不全，非糖尿病腎病，1型糖尿病腎病，蛋白尿妊娠，高血鉀，雙側(cè)腎動脈狹窄

ARB2型糖尿病腎病，蛋白尿，糖尿病微量白蛋白尿，左室肥厚，ACEI所致咳嗽妊娠，高血鉀，雙側(cè)腎動脈狹窄

α受體阻滯劑

前列腺增生，高血脂體位性低血壓充血性心力衰竭第8頁/共47頁3-3降壓藥的聯(lián)合應(yīng)用（中國2005）:

?利尿劑和ACEI或ARB?鈣拮抗劑（二氫吡啶）和β受體阻滯劑?鈣拮抗劑和ACEI或ARB?鈣拮抗劑和利尿劑。?利尿劑和β受體阻滯劑?α受體阻滯劑和β受體阻滯劑必要時也可用其他組合（中樞作用藥，及ACEI與ARB聯(lián)用）合用藥有二種方式：按需劑量配比固定配比復(fù)方第9頁/共47頁4、特殊人群用藥4-1強(qiáng)適應(yīng)證（2003JNC7）

利尿BBACEIARBCCB醛固酮拮抗劑心衰

O MI后 O O O

CAD高危 O

ODM O慢性腎病 O O

O O預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā) O O

O O第10頁/共47頁4-22007歐洲高血壓指南:

長效鈣通道阻滯劑：沒有強(qiáng)制禁忌證。推薦用于:腦卒中、老年單純收縮期高血壓、心絞痛、左室肥厚、頸動脈或冠狀動脈粥樣硬化、妊娠婦女、黑人高血壓等。

第11頁/共47頁4-22007歐洲高血壓指南:ACEI：

ACEI優(yōu)先適應(yīng)證共10項(xiàng)：心力衰竭、左室肥厚、左室功能異常、心肌梗死后、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、頸動脈粥樣硬化、蛋白尿或微量蛋白尿、心房顫動和代謝綜合征等第12頁/共47頁4-32007歐洲高血壓指南大幅擴(kuò)大ARB適用范圍

強(qiáng)調(diào)5項(xiàng)有關(guān)ARB類降壓藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：①LIFE研究：在降壓相似情況下，ARB氯沙坦組心血管事件較阿替洛爾組顯著減少13%，卒中事件減少25%。②SCOPE研究：在老年高血壓患者中，ARB坎地沙坦的降壓效果略優(yōu)于安慰劑加常規(guī)治療，并顯著降低非致死性卒中發(fā)生率28%。③MOSES研究：高血壓合并腦血管病史患者分別接受ARB依普沙坦或尼群地平治療。依普沙坦組心血管事件發(fā)生率較低，且卒中再發(fā)率顯著低于尼群地平組。④JIKEIHEART研究：高血壓合并冠心病、心衰、糖尿病或其他高危因素的患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用ARB纈沙坦，患者血壓從139/81mmHg降至131/77mmHg，且卒中發(fā)生率較非ARB常規(guī)治療組顯著降低40%。⑤VALUE研究：高血壓高?；颊唠S機(jī)接受纈沙坦或氨氯地平治療。纈沙坦組心衰發(fā)生率較低。匯總分析表明，ARB類降壓藥可減少心衰事件，尤其對于糖尿病患者，但觀察數(shù)據(jù)仍較少。第13頁/共47頁4-42007年歐洲高血壓指南中ARB被推薦為某些特殊人群的首選降壓藥物

1.老年患者應(yīng)該結(jié)合危險因素、靶器官損害以及老年人常見病等情況，合理選擇降壓藥物。臨床證據(jù)顯示，單純收縮期老年高血壓患者可從ARB治療中獲益。

2.糖尿病患者有證據(jù)證實(shí)，ARB可抑制糖尿病腎病進(jìn)展。糖尿病患者常需聯(lián)用2種或2種以上藥物。ARB和ACEI具有明顯減少尿蛋白的作用。指南建議:有微量白蛋白尿、血壓在正常高值范圍內(nèi)者，也應(yīng)用降壓藥，ARB有明顯的降蛋白尿作用，應(yīng)為首選。

第14頁/共47頁2007年歐洲高血壓指南中ARB被推薦為某些特殊人群的首選降壓藥物

3.腎功能不全患者腎功能不全/衰竭與心血管事件風(fēng)險密切相關(guān)。為達(dá)標(biāo)，常須聯(lián)用多藥。為減少尿蛋白排泄，指南推薦單獨(dú)或聯(lián)用ARB或ACEI。許多證據(jù)表明，ARB或ACEI可使腎功能不全者充分獲益。

4.卒中患者在有卒中/TIA病史的患者中，降壓可顯著降低卒中復(fù)發(fā)率及相關(guān)心臟事件風(fēng)險。指南指出，目前在ACEI或ARB與利尿劑和常規(guī)治療聯(lián)合應(yīng)用方面，獲得了較多臨床資料，但仍需進(jìn)一步研究。

第15頁/共47頁2007年歐洲高血壓指南中ARB被推薦為某些特殊人群的首選降壓藥物

5.冠心病和心衰患者可用噻嗪類和袢利尿劑，也可用β-阻滯劑、ACEI、ARB及醛固酮拮抗劑。

6.房顫患者高血壓是房顫危險因素，房顫可使心血管事件發(fā)病率和死亡率增加2~5倍。ARB在指南中被推薦用于高血壓伴房顫患者。薈萃分析表明ARB和ACEI治療心衰伴特發(fā)房顫患者療效相當(dāng)。

7.代謝綜合征患者指南指出：MS患者均首選生活方式干預(yù)，起始降壓治療推薦首選ARB或ACEI，如血壓未達(dá)標(biāo)則考慮加用鈣拮抗劑或少量利尿劑。第16頁/共47頁1Mulcahyetal.Lancet.1988;2:755–759;2Tayloretal.AmHeartJ.1989;118:1098–1099;

3Marleretal.Stroke.1989;20:473–476;4Ogawaetal.Circulation.1989;80:1617–1626;Oshchepkovaetal.TerArkh2000;72:47–51猝死1急性心肌梗死1典型心絞痛s2靜息性心肌缺血1總?cè)毖?fù)荷1缺血性卒中3變異性心絞痛(02:00-04:00)4血小板聚集55、血壓晨峰現(xiàn)象06:00-12:00與心血管并發(fā)癥的高發(fā)時間一致第17頁/共47頁更優(yōu)越的晨峰降壓作用Neutel,Smith.JClinHypertens2003;5:58–63*** * P<0.0125，與氯沙坦和纈沙坦相比清晨時段降壓治療薈萃分析

(06:00–12:00)第18頁/共47頁208101214161822242468治療前治療后時間(小時)P<0.0524小時動態(tài)血壓替米沙坦與培哚普利相比替米沙坦

80mg

培哚普利

4mg

替米沙坦與培哚普利比較：最后8小時雙盲比較研究Nalbantgiletal.IntJClinPract2004;58:50–54P≤0.05

替米沙坦與培哚普利相比第19頁/共47頁31,000例患者(55歲）隨訪

5.5年比較替米沙坦,雷米普利及其聯(lián)合用藥平行TRANSCEND試驗(yàn)比較替米沙坦與安慰劑對不耐受ACEI患者的作用患者具有心血管事件高危性，有以下病史冠心病-周圍血管病卒中或近期缺血性發(fā)作1型或2型糖尿病伴有靶器官損害主要終點(diǎn)是心血管死亡，卒中，急性心梗及因心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)6、迄今為止最大規(guī)模的ARB心血管保護(hù)臨床試驗(yàn)Zimmerman,Unger.ExpertOpinPharmacother2004;5:1201–1208TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52–61第20頁/共47頁背景：HOPE顯示：ACEI減少心血管病及高危糖尿病患者的心血管病發(fā)生和死亡率ACEI不能阻斷全部AII的產(chǎn)生、而額外增強(qiáng)緩激肽作用，并可導(dǎo)致咳嗽、血管性水腫的副作用ONTARGET

目的：ARB(能阻斷全部AII的產(chǎn)生、無額外增強(qiáng)緩激肽作用)

是否與ACEI等效或二者合用療效更好？ONTARGET—2008ACC第21頁/共47頁入選：55Yr.冠心病或高危糖尿病患者，無心衰，n=25,620隨機(jī)接受：雷米普利10mg/日（n=8576）,

或替米沙坦80mg/日

（n=8542）,或2藥合用（n=8502）.平均隨訪55月.ONTARGET—2008ACC第22頁/共47頁結(jié)果1：

比雷米普利組，平均BP多降：在替米沙坦組0.9/0.6mmHg；2藥合用組2.4/1.4mmHg.試驗(yàn)結(jié)束時,3組間主要復(fù)合終點(diǎn)相同

(心血管死亡,MI，卒中,或心衰住院).

%:雷16.5；替16.7；合16.3.

Riskratio(95%CI):

替vs雷1.01(0.94–1.09);合vs雷0.99(0.92–1.07);比雷米普利組，在替米沙坦組：咳嗽、血管性水腫較少，低血壓癥較多；

在2藥合用組：低血壓癥、暈厥、腎功不全及高血鉀發(fā)生率較高，而且需透析的風(fēng)險有增加趨勢.

ONTARGET—2008ACC第23頁/共47頁結(jié)果2：

比雷米普利組(11.8%)，全因死亡無差別：在替米沙坦組(11.6%)，Riskratio(95%CI):0.98(0.90–1.07)

2藥合用組(12.5%)：1.07(0.98–1.16)比雷米普利組(7%)，心血管病死亡無差別：在替米沙坦組(7%)，Riskratio(95%CI):1.00(0.89–1.12)2藥合用組(7.3%)：1.04(0.93–1.17)比雷米普利組(10.2%)，腎功能受損：在替米沙坦組10.6%)，Riskratio(95%CI):1.04(0.96–1.14)

2藥合用組(13.5%)：1.33(1.22–1.44)

ONTARGET—2008ACC第24頁/共47頁ONTARGET:KeyresultsOutcomeRamipril,n=8576

(%)Telmisartan,n=8542(%)Combination,n=8502(%)Riskratio(95%CI),telmisartanvsramiprilRiskratio(95%CI),combinationtherapyvsramiprilCVdeath/MI/stroke/CHFhospitalizationa16.516.716.31.01(0.94–1.09)0.99(0.92–1.07)CVdeath/MI/strokeb14.113.914.10.99(0.91–1.07)1.00(0.93–1.09)MI1.07(0.94–1.22)1.08(0.94–1.23)Stroke0.91(0.79–1.05)0.93(0.81–1.07)CHFhospitalization1.12(0.97–1.29)0.95(0.82–1.10)CVdeath7.07.07.31.00(0.89–1.12)1.04(0.93–1.17)Anydeath11.811.612.50.98(0.90–1.07)1.07(0.98–1.16)Renalimpairment10.210.613.51.04(0.96–1.14)1.33(1.22–1.44)

第25頁/共47頁結(jié)果3：終止試驗(yàn)原因：

比雷米普利組(1.7%)，低血壓癥：在替米沙坦組(2.7%)

P<0.001;2藥合用組(4.8%)P<0.001.

比雷米普利組(0.2%)，暈厥：在替米沙坦組(0.2%)P=0.49;2藥合用組(0.3%)：P=0.03.

比雷米普利組(4.2%)，咳嗽：在替米沙坦組(1.1%)P<0.001;2藥合用組(4.6%)：P=0.19.

比雷米普利組(0.1%)，腹瀉：在替米沙坦組(0.2%)P=0.20;2藥合用組(0.5%)：P<0.001.

比雷米普利組(0.3%)，血管性水腫：在替米沙坦組(0.1%)P=0.01;2藥合用組(0.2%)：P=0.30.

比雷米普利組(0.7%)，腎功能受損：在替米沙坦組0.8%)P=0.46;2藥合用組(1.1%)：P<0.001.ONTARGET—2008ACC第26頁/共47頁ONTARGET:ReasonsforpermanentdiscontinuationsOutcomeRamipril(%)Telmisartan(%)Combination(%)p,telmisartanvsramiprilp,combinationtherapyvsramiprilHypotensivesymptoms<0.001<0.001Syncope0.490.03Cough<0.0010.19Diarrhea0.20<0.001Angioedema0.010.30Renalimpairment0.46<0.001

第27頁/共47頁結(jié)論:

“對于無心衰的心血管病或者高危糖尿病患者,替米沙坦可等效替代雷米普利,”

而且“如何選擇取決于病人和醫(yī)生的傾向性以及不良反應(yīng)的個體易感性.”

另外，“與單用雷米普利相比，2藥全劑量合用對該類病人并無額外益處（甚至有害）,”合用盡管能更顯著降血壓但并未見到更多的獲益令人“困惑.”O(jiān)NTARGET—2008ACC第28頁/共47頁DrJohnMcMurray(UniversityofGlasgow,Scotland)點(diǎn)評:

“作為第4個超大規(guī)模對比試驗(yàn)，ONTARGET證實(shí),無需置疑,在降低致命及非致命性的心血管病事件方面，ARB并未見優(yōu)于ACEI.”

但是ONTARGET是一個“高質(zhì)量的非劣效性試驗(yàn)”，顯示替米沙坦與已被證明的ACEI具有同樣益處，類似結(jié)果也見于VALIANT中證實(shí)纈沙坦與卡托普利在MI患者等效。

ONTARGET—2008ACC第29頁/共47頁DrJohnMcMurray(UniversityofGlasgow,Scotland)點(diǎn)評:

ONTARGET、VALIANT試驗(yàn)均顯示,ARB合用ACEI并無額外獲益，甚至增加不良反應(yīng).

這與Val-HeFT及CHARM所顯示的合用2藥可增加獲益的結(jié)果形成對比，但應(yīng)注意這2個心衰試驗(yàn)并未在所有患者使用全劑量（fulldose）的ACEI,故未能肯定合用益處是來自心衰條件還是ACEI的品種或劑量等用法方面。ONTARGET—2008ACC第30頁/共47頁DrSalimYusuf(McMasterUniversity,Hamilton,ON)評論:

“該研究具有重要的的臨床價值，因?yàn)樗@示，替米沙坦是一個與雷米普利同樣安全有效的可替換藥物，這意味著給醫(yī)生和病人合理選藥提供了更有信心的選擇機(jī)會。”Thisstudyisofclinicalimportancebecauseitdemonstratesthattelmisartanisaneffectiveandsafealternativetoramipril.Thismeansbothpatientsandphysicianshavechoicesandcanusetelmisartanwhereappropriatewithahighdegreeofconfidence."ONTARGET—2008ACC第31頁/共47頁15,000例近期缺血性卒中患者32個國家,600個研究中心全世界最大規(guī)模卒中二級預(yù)防研究2項(xiàng)主要分析內(nèi)容:替米沙坦＋標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療vs標(biāo)準(zhǔn)抗血小板單藥治療緩釋雙嘧達(dá)莫（ER-DP）+阿司匹林vs氯吡格雷治療4年主要終點(diǎn)：至卒中再發(fā)的時間

(目標(biāo)是2,280次卒中)有效避免再次卒中的預(yù)防方案ThePRoFESSCollaborativeGroup.Presentedatthe30thISC,NewOrleans,USA.2005第32頁/共47頁大規(guī)模隨機(jī)化臨床試驗(yàn)研究課題號：2006BAI01A011）人群；2）改善生活方式；3）臨床試驗(yàn)：替米沙坦、吡格列酮衛(wèi)生部心血管病防治中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院代謝綜合征的發(fā)病趨勢及綜合控制研究全國協(xié)作組江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司資助

國家“十一五”科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目第33頁/共47頁P(yáng)ERISCOPE:PioglitazonePreventsAtherosclerosisProgressioninDiabetics

----2008ACCInPERISCOPE,543patientswithtype2diabetesunderwentcoronaryIVUSandthenwererandomizedtoreceiveeitherglimepiride(1-4mg)orpioglitazone(15-45mg)for18months,atwhichtimeIVUSstudieswererepeated.Accordingtostudyinvestigators,meanpercentatheromavolumedecreasedby0.16%inpioglitazone-treatedsubjectsbutincreasedby0.73%inglimepiride-treatedpatients.Whentheanalysiswasrepeatedtoincludepatientswhohadnotcompletedthestudy,theresultsalsoshowedanincreaseforglimepirideandadecreaseforpioglitazone.Bothagentsloweredglycohemoglobinandfastinginsulinlevels,althoughpioglitazone'seffectsontheseendpointswerestatisticallygreater.Pioglitazonealsoproducedstatisticallymeaningfulchangesinhigh-densitylipoprotein(HDL)andtriglyceridelevels.第34頁/共47頁P(yáng)ERISCOPE:ChangefrombaselineEndpointGlimepiridePioglitazonepAtherosclerosis(%)+0.73–0.16.002Fastinginsulin(μU/mL)1.33–5.0<0.001Systolicbloodpressure(mmHg)3Diastolicbloodpressure(mmHg)0.9–0.90.003HBA1c(%)–0.36–0.550.03Fastingbloodglucose0.41–8.50.003Triglycerides3.3–16.3<0.001HDL(mg/dL)0.95.7<0.001LDL(mg/dL)9CRP(mg/L)–0.4–1.0<0.001第35頁/共47頁舉例：用藥配伍不當(dāng)

病例摘要：男，45歲，職員。高血壓5年，最高血壓180/120mmHg，正服用：復(fù)方降壓片1片，Qd；硝苯地平（心痛定）10mg,Tid；阿替洛爾（氨酰心安）12.5mg,Bid；血壓忽高忽低，在160-150/100-90mmHg范圍；心超示左心室肥厚:IVS及PW均為13mm，空腹血糖6.7mmol/L，尿常規(guī)蛋白（+），吸煙20年，30支/日，大量飲酒。第36頁/共47頁診斷：高血壓3級、極高危。第37頁/共47頁調(diào)整藥物治療：阿司匹林100mg，Qd；替米沙坦80mg，Qd；氫氯噻嗪（雙氫克尿噻）12.5mg，Qd；硝苯地平緩釋片10mg,Bid