變更和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

會(huì)計(jì)學(xué)1變更和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估目錄變更控制.為什么對(duì)變更要進(jìn)行控制？法規(guī)要求

范圍變更控制流程和實(shí)例風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管第1頁(yè)/共52頁(yè)目前變更控制過(guò)程常見(jiàn)的問(wèn)題：1.沒(méi)有經(jīng)過(guò)申請(qǐng)就進(jìn)行變更。2.變更行為考慮不全，有些驗(yàn)證未進(jìn)行，有些監(jiān)控未進(jìn)行。3.穩(wěn)定性研究未進(jìn)行4.變更不能按期關(guān)閉，產(chǎn)品不能放行。5.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估沒(méi)有或不充分第2頁(yè)/共52頁(yè)為什么對(duì)變更進(jìn)行控制1.產(chǎn)品使用于預(yù)定用途2.質(zhì)量可靠并符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。3.產(chǎn)品或設(shè)施的生命周期內(nèi)的所有變更均應(yīng)能有效追溯。4.應(yīng)滿足所有的法規(guī)要求第3頁(yè)/共52頁(yè)變更新設(shè)備工藝改進(jìn)新產(chǎn)品引進(jìn)驗(yàn)證狀態(tài)改變質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備改進(jìn)檢驗(yàn)方法清洗程序供應(yīng)商法規(guī)更新第4頁(yè)/共52頁(yè)變更范圍控制1.新產(chǎn)品上市新品種、新劑量的產(chǎn)品、新包裝規(guī)格的產(chǎn)品上市。2.現(xiàn)有產(chǎn)品撤市現(xiàn)有品種、現(xiàn)有劑量的產(chǎn)品、現(xiàn)有包裝規(guī)格的產(chǎn)品退市第5頁(yè)/共52頁(yè)變更范圍控制3.場(chǎng)地的變更生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)地點(diǎn)的變更；如包裝場(chǎng)地的變更。4.規(guī)模變更：包括批量的增加或減少第6頁(yè)/共52頁(yè)變更范圍控制5.設(shè)施、設(shè)備的變更HVAC：改變送回風(fēng)管的管路；風(fēng)口的大小、位置；消毒系統(tǒng)；改變氣流組織；過(guò)濾器的更換，結(jié)構(gòu)隔斷純化水系統(tǒng)：制水設(shè)備；儲(chǔ)水設(shè)備；管路和用水點(diǎn)；消毒方式生產(chǎn)設(shè)備：新增、報(bào)廢、功能調(diào)整第7頁(yè)/共52頁(yè)變更范圍控制6.檢驗(yàn)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更：原輔料，包裝材料、中間體和成品第8頁(yè)/共52頁(yè)去除一項(xiàng)測(cè)試

標(biāo)準(zhǔn)物料級(jí)別變更導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)變更放寬標(biāo)準(zhǔn)法定標(biāo)準(zhǔn)的改變

提高標(biāo)準(zhǔn)分析方法的改變第9頁(yè)/共52頁(yè)6.生產(chǎn)工藝的變更：增加、減少工序，次序變動(dòng)

不包括分析程序中的溶劑

增加去除原料、輔料用量和/或配比

85工序變更物料品種溶劑組份

制劑處方

變更內(nèi)容舉例變更內(nèi)容舉例變更情況第10頁(yè)/共52頁(yè)6.生產(chǎn)工藝的變更：原料種類(lèi)和/或配比

涉及多個(gè)方面的變更溫度、pH、時(shí)間85原料培養(yǎng)基

操作條件

多項(xiàng)變更

變更內(nèi)容舉例變更內(nèi)容舉例變更情況第11頁(yè)/共52頁(yè)變更的分類(lèi)主要變更：對(duì)注冊(cè)信息、驗(yàn)證狀態(tài)、質(zhì)量以及EHS有影響的次要變更：對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、分發(fā)等幾乎沒(méi)有影響的第12頁(yè)/共52頁(yè)變更的類(lèi)別的確定：變更的類(lèi)型由參與評(píng)估部門(mén)組成評(píng)估小組，對(duì)變更的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度進(jìn)行評(píng)估后確定。參與評(píng)估部門(mén)的組成：包括QA、QC、研發(fā)、生產(chǎn)、工程和物流部門(mén)的人員。第13頁(yè)/共52頁(yè)主要變更舉例1工藝過(guò)程中關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)、處方、關(guān)鍵的設(shè)施設(shè)備和系統(tǒng)

2所用原料或溶劑、關(guān)鍵操作程序等的變更3成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/分析方法作重大的增補(bǔ)、刪除或修改

第14頁(yè)/共52頁(yè)主要變更舉例4關(guān)鍵物料供應(yīng)商的變更

5經(jīng)營(yíng)許可證的變更

6包裝材料及包裝形式的變更

第15頁(yè)/共52頁(yè)次要變更舉例1非關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)的變更

2非關(guān)鍵的設(shè)施設(shè)備和系統(tǒng)、操作程序的變更

3加料順序、批生產(chǎn)規(guī)模及倉(cāng)儲(chǔ)條件，儀器校驗(yàn)程序的變化第16頁(yè)/共52頁(yè)次要變更舉例4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/分析方法作非重大的增補(bǔ)、刪除或修改

5生產(chǎn)設(shè)備清洗后殘留量測(cè)試程序和標(biāo)準(zhǔn)的變更

6標(biāo)簽的變更

第17頁(yè)/共52頁(yè)變更流程提出申請(qǐng)變更申請(qǐng)審核實(shí)施變更變更用于常規(guī)生產(chǎn)提出申請(qǐng)系統(tǒng)回顧第18頁(yè)/共52頁(yè)申請(qǐng)部門(mén)變更申請(qǐng)部門(mén)確保符合變更控制范圍目標(biāo)狀況風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估目前狀況第19頁(yè)/共52頁(yè)評(píng)估評(píng)估小組：技術(shù)質(zhì)量部變更前會(huì)議（QA、QC、研發(fā)、生產(chǎn)、工程和物流部門(mén)的人員）

確定批準(zhǔn)層次：主要、次要變更后的評(píng)估變更審批批準(zhǔn)確定行動(dòng)方案：驗(yàn)證、穩(wěn)試、比對(duì)等第20頁(yè)/共52頁(yè)變更前的評(píng)估驗(yàn)證影響方面是否需要進(jìn)行設(shè)備的IQ/OQ/PQ是否需要進(jìn)行或影響清潔驗(yàn)證是否影響產(chǎn)品的氮?dú)?、蒸汽等及其它們的質(zhì)量是否影響HVAC系統(tǒng)及其性能確認(rèn)是否需進(jìn)行工藝驗(yàn)證、分析方法學(xué)驗(yàn)證第21頁(yè)/共52頁(yè)變更前的評(píng)估過(guò)程的影響方面是否影響了過(guò)程參數(shù)

需采取什么措施?是否影響了反應(yīng)條件？應(yīng)采取什么措施是否影響了中間體的儲(chǔ)存周期是否影響了產(chǎn)品的穩(wěn)定性第22頁(yè)/共52頁(yè)變更前的評(píng)估過(guò)程的影響方面是否需要進(jìn)行額外的測(cè)試應(yīng)采取什么措施來(lái)降低變更失敗的風(fēng)險(xiǎn)如果變更失敗，對(duì)系統(tǒng)、過(guò)程有什么潛在的風(fēng)險(xiǎn)？應(yīng)采取什么措施恢復(fù)至變更前狀態(tài)？第23頁(yè)/共52頁(yè)變更前的評(píng)估設(shè)備的影響方面是否影響設(shè)備的材質(zhì)是否影響設(shè)備操作規(guī)程是否需要對(duì)歸檔圖紙進(jìn)行更新是否需要修訂或增加設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃第24頁(yè)/共52頁(yè)變更前的評(píng)估文件記錄的影響方面需要更新/修訂預(yù)防維護(hù)/校驗(yàn)程序需要更新/修訂生產(chǎn)批記錄需要更新/修訂清潔記錄需要更新/修訂相關(guān)SOP培訓(xùn)需要制定驗(yàn)證總計(jì)劃第25頁(yè)/共52頁(yè)變更后的評(píng)估

變更的評(píng)估取決于該變更對(duì)藥品的特性、劑量、質(zhì)量、純度和效力有無(wú)潛在的不良影響，因?yàn)檫@些因素可能關(guān)系到藥品的安全性或有效性。

生產(chǎn)工藝的任何修改會(huì)帶來(lái)造成對(duì)產(chǎn)品的物理性能或所出現(xiàn)雜質(zhì)的量或性質(zhì)產(chǎn)生不良影響的某些風(fēng)險(xiǎn).在靠近生產(chǎn)工藝的末尾作變更時(shí)，這種不良風(fēng)險(xiǎn)要比在工藝開(kāi)始時(shí)的變更大。第26頁(yè)/共52頁(yè)變更后的評(píng)估生產(chǎn)工藝中的一個(gè)給定的變更，可以通過(guò)比較變更前后的物料，并表明變更后的物料與變更前的物料相同（質(zhì)量相同或更好）來(lái)進(jìn)行充分的評(píng)估。若無(wú)法表明等同性，應(yīng)考慮確認(rèn)雜質(zhì)、證明生物等效性和穩(wěn)定性評(píng)估的有關(guān)測(cè)試。第27頁(yè)/共52頁(yè)變更后的評(píng)估確定產(chǎn)品等同性質(zhì)量純度雜質(zhì)物理性能第28頁(yè)/共52頁(yè)雜質(zhì)分析-1.生產(chǎn)工藝變更后的可分離中間體在工藝后就必須評(píng)價(jià)雜質(zhì)概況。2.當(dāng)評(píng)價(jià)中間體的雜質(zhì)不可能時(shí)或是一致性不能在這些階段建立的時(shí)候，可以用產(chǎn)品做測(cè)試。3.在比較變更前后的批號(hào)的雜質(zhì)水準(zhǔn)時(shí)應(yīng)采用同樣的分析程序。第29頁(yè)/共52頁(yè)雜質(zhì)分析-4.變更后的三個(gè)連續(xù)批號(hào)與變更前有代表性的三個(gè)或更多的批號(hào)的歷史數(shù)據(jù)作比較來(lái)評(píng)價(jià)雜質(zhì)的水平。

第30頁(yè)/共52頁(yè)雜質(zhì)分析-在實(shí)施給定的變更后認(rèn)為雜質(zhì)相當(dāng)?shù)臈l件是：對(duì)變更后連續(xù)三批產(chǎn)品作了評(píng)估，而且，每一批的測(cè)試數(shù)據(jù)表明：1.在中間體評(píng)估中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)大于0.1%的新的雜質(zhì).2.每一個(gè)存在的雜質(zhì)均在規(guī)定限度內(nèi)，若沒(méi)有規(guī)定，則在歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)上限以下.3.總雜質(zhì)在規(guī)定限度內(nèi)，若沒(méi)有規(guī)定，則在歷史數(shù)據(jù)的上下統(tǒng)計(jì)限度以內(nèi)第31頁(yè)/共52頁(yè)雜質(zhì)分析-5.每一個(gè)存在的殘留溶劑均在規(guī)定限度內(nèi)，若沒(méi)有規(guī)定，則在歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)上限以下.6.產(chǎn)品中新的殘留溶劑不高于ICH指南殘留溶劑中所推薦的水平第32頁(yè)/共52頁(yè)物理性能的等同性評(píng)估-1.如果變更后的三個(gè)連續(xù)批號(hào)的產(chǎn)品與變更前有代表性的三個(gè)以上的批號(hào)作了比較，而且每一批的數(shù)據(jù)表明：與規(guī)定形態(tài)或顆粒度的接受標(biāo)準(zhǔn)相符合。如果還未確定接受標(biāo)準(zhǔn)，則測(cè)試數(shù)據(jù)應(yīng)在歷史數(shù)據(jù)的范圍內(nèi)第33頁(yè)/共52頁(yè)實(shí)施實(shí)施確定的方案實(shí)施失敗調(diào)整（有申請(qǐng)、批準(zhǔn)）第34頁(yè)/共52頁(yè)正式實(shí)施使用于常規(guī)生產(chǎn)確認(rèn)所有行動(dòng)完成（驗(yàn)證、文件、留樣）涉及驗(yàn)證批次的放行批準(zhǔn)第35頁(yè)/共52頁(yè)系統(tǒng)的回顧年度評(píng)價(jià)第36頁(yè)/共52頁(yè)供應(yīng)商變更（舉例）新供應(yīng)商申請(qǐng)資質(zhì)審查、現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)車(chē)間小試（1-3批）第37頁(yè)/共52頁(yè)供應(yīng)商變更（舉例）品名添加（EAS）驗(yàn)證三批穩(wěn)定性留樣研究第38頁(yè)/共52頁(yè)供應(yīng)商變更（舉例）批準(zhǔn)年度回顧更新批記錄、供應(yīng)商名單第39頁(yè)/共52頁(yè)生產(chǎn)工藝變更（舉例）批準(zhǔn)年度回顧更新批記錄、供應(yīng)商名單第40頁(yè)/共52頁(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理—藥品的風(fēng)險(xiǎn)生物性.

主要包含細(xì)菌、霉菌、寄生蟲(chóng)等.化學(xué)性.清潔劑、殺菌劑的殘留，包材成分的溶出，交叉污染，來(lái)源雜質(zhì)等物理性能。結(jié)晶晶型、性狀品質(zhì)：在規(guī)格、裝量、外觀等方面因.藥品風(fēng)險(xiǎn)第41頁(yè)/共52頁(yè)風(fēng)險(xiǎn)溝通啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審風(fēng)險(xiǎn)管理工具第42頁(yè)/共52頁(yè)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估：

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別什么可能出錯(cuò)可能的結(jié)果第43頁(yè)/共52頁(yè)風(fēng)險(xiǎn)的分析：利用各種分析工具對(duì)各風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)故障樹(shù)分析預(yù)先危害分析分析工具危害的可存在分析失效模式和影響分析風(fēng)險(xiǎn)排序和過(guò)濾第44頁(yè)/共52頁(yè)危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）確定研究的對(duì)象繪制流程圖列出所有潛在危害進(jìn)行危害分析確定工藝中每個(gè)步驟的預(yù)防措施確定關(guān)鍵控制點(diǎn)并設(shè)置限度監(jiān)控關(guān)鍵點(diǎn)建立所要采取的措施建立證實(shí)HACCP有效實(shí)施的系統(tǒng)記錄第45頁(yè)/共52頁(yè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

風(fēng)險(xiǎn)（R）=危害的嚴(yán)重程度（S）*危害發(fā)生的頻率（F）

第46頁(yè)/共52頁(yè)級(jí)別劃分嚴(yán)重程度可能性5初級(jí)：不影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率罕見(jiàn)：發(fā)生概率每3年不超過(guò)1次4一般：不影響產(chǎn)品質(zhì)量，對(duì)產(chǎn)品收率存在影響偶有：發(fā)生概率每年不超過(guò)1次3重大：可能影響產(chǎn)品的質(zhì)量和收率較少：發(fā)生概率每半年不超過(guò)1次2嚴(yán)重：影響產(chǎn)品的質(zhì)量經(jīng)常：發(fā)生概率每季度不超過(guò)1次1災(zāi)難：導(dǎo)致產(chǎn)品進(jìn)行返工或報(bào)廢頻繁：每周或每月都會(huì)發(fā)生第47頁(yè)/共52頁(yè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分矩陣表

嚴(yán)重性可能性

12345

112345224678336789447891055891010第48頁(yè)/共52頁(yè)其中：