多發(fā)性骨髓瘤腎功能損傷的管理

多發(fā)性骨髓瘤腎功能損傷的管理2023/1/29第一頁，共二十七頁，2022年，8月28日多發(fā)性骨髓瘤概述多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞異常增生的惡性疾病主要侵潤骨髓和軟組織，能產(chǎn)生異常的單克隆免疫球蛋白，引起骨骼破壞、貧血、腎功能損害和免疫功能異常骨髓瘤腎病是MM最常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥40%左右腎臟受累12%-20%的情況下發(fā)展為急性腎功能衰竭（ARF）約10%的患者需要血液透析（HD）2023/1/29第二頁，共二十七頁，2022年，8月28日免疫球蛋白B細(xì)胞接受抗原刺激后增殖分化為漿細(xì)胞所產(chǎn)生的糖蛋白由二硫鍵連接四條肽鏈分子組成的一個對稱的Y字形結(jié)構(gòu)2023/1/29第三頁，共二十七頁，2022年，8月28日2023/1/29第四頁，共二十七頁，2022年，8月28日輕鏈蛋白免疫球蛋白分子兩條輕鏈總是相同的，但在同一個體內(nèi)可存在分別帶有kapaa或lamda鏈的抗體分子正常人血清免疫球蛋白kappa鏈：lamda鏈約2:1MM中異常免疫球蛋白或其片段的重鏈（HC）和輕鏈（LC）的產(chǎn)生比例發(fā)生改變，產(chǎn)生過多的游離輕鏈及本周蛋白（BenceJonesProteinBJP）引起腎損害不同免疫球蛋白類型、輕鏈類型致不同腎損害IgA型較IgG型更易發(fā)生腎功能損害，可能是IgA以lamda鏈相對較多，而IgG型以kappa鏈較多，lamda鏈對腎臟損害程度更大2023/1/29第五頁，共二十七頁，2022年，8月28日骨髓瘤腎損害發(fā)病機制2023/1/29第六頁，共二十七頁，2022年，8月28日骨髓瘤腎損害發(fā)病機制2023/1/29第七頁，共二十七頁，2022年，8月28日骨髓瘤腎損害發(fā)病機制2023/1/29第八頁，共二十七頁，2022年，8月28日骨髓瘤腎損害發(fā)病機制2023/1/29第九頁，共二十七頁，2022年，8月28日根據(jù)腎小球濾過率腎功能損傷的分級ActaHaematol.2011;126(3):163-8.分級描述GFRml/min/1.73m21腎損傷伴GFR正?；蛏摺?02腎損傷伴GFR輕度降低60-893GFR中度降低30-594GFR重度降低15-295腎衰≤15或透析分級5：終末期腎病分級4：前終末期腎病腎功能損傷的分級GFR：腎小球濾過率第十頁，共二十七頁，2022年，8月28日伴腎損傷的MM患者，總生存時間顯著更短PLoSOne.2014;9(7):e101819.總生存（OS）瑞典2000-2011年治療癥狀性MM患者的OS第十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日MM患者發(fā)生RI的風(fēng)險因素惡性漿細(xì)胞病患者發(fā)生急性腎損傷（AKI）和急性腎小管壞死（ATN）的主要危險因素（1）合并癥：慢性腎臟疾病、糖尿病、衰老、高血壓、心血管疾病（2）消耗（例如，脫水等）（3）高鈣血癥（4）高尿酸血癥（5）反復(fù)碘化造影劑（6）非甾體類抗炎藥（7）利尿劑（8）氨基糖苷類（9）高粘滯綜合征BiomedResInt.2014;2014:167125.第十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日主要內(nèi)容MM患者腎損傷的概況伴腎損傷的MM患者的治療選擇伴腎損傷的MM患者的藥物劑量調(diào)整第十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日2023/1/29第十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日可用于腎損傷MM患者的藥物選擇用于MM治療的藥物及它們在腎功能不全患者中的使用ExpertOpinPharmacother.2013;14(11):1477-95.第十五頁，共二十七頁，2022年，8月28日隨著新藥引入，重中度RI患者總生存得到改善重度腎損傷AnnOncol.2014;25(1):195-200.中度腎損傷第十六頁，共二十七頁，2022年，8月28日無論有無RI，硼替佐米治療MM緩解程度最好eGFR<60ml/min/1.73m2eGFR≥60ml/min/1.73m2有無腎損傷的MM患者一線治療后PLoSOne.2014;9(7):e101819.第十七頁，共二十七頁，2022年，8月28日硼替佐米治療MM伴RI患者，腎緩解速度更快回顧性分析，133名伴有腎功能損傷的、采用不同新藥治療的新診斷MM患者，比較以硼替佐米、沙利度胺及來那度胺為基礎(chǔ)的用藥方案的療效完全腎緩解(renalCR)：eGFR相比基線提高>60ml/min，持續(xù)（≥2個月）部分腎緩解(renalPR)：eGFR從<15ml/min→30-59ml/min微小腎緩解(renalMR)：eGFR從基線<15ml/min→15-29ml/min持續(xù)提高eGFR從基線15-29ml/min→30-59ml/minLeukemia.2013;27(2):423-9.主要腎緩解比率達(dá)到主要腎緩解（≥renalPR）的中位時間硼替佐米

1.34個月沙利度胺

2.7個月來那度胺

>6個月P=0.028N=133第十八頁，共二十七頁，2022年，8月28日硼替佐米治療MM伴RI患者，腎緩解程度更高Leukemia.2013;27(2):423-9.硼替佐米為基礎(chǔ)的方案：VD（硼替佐米-地塞米松）、VTD（硼替佐米-沙利度胺-地塞米松）、VCD（硼替佐米-環(huán)磷酰胺-地塞米松）沙利度胺為基礎(chǔ)的方案：TD（沙利度胺-地塞米松）、CTD（環(huán)磷酰胺-沙利度胺-地塞米松）、T-VAD（沙利度胺-長春新堿-阿霉素-地塞米松）、MPT（馬法蘭-潑尼松-沙利度胺）來那度胺為基礎(chǔ)的方案：Rd（來那度胺-小劑量地塞米松）、MPR（馬法蘭-潑尼松-來那度胺）P=0.011P=0.032腎功能改善的患者（%）不同新藥對MM患者腎功能損傷的逆轉(zhuǎn)程度N=133第十九頁，共二十七頁，2022年，8月28日硼替佐米達(dá)到主要腎緩解的可能性是來那度胺的4倍多因素分析，新藥治療達(dá)到主要腎緩解（≥renalPR）的可能性來那度胺 1沙利度胺 2.36(0.868–6.405)P=0.092硼替佐米 4.25(1.3–13.94)P=0.0170.10.5124816預(yù)后因素 OR(95%CI) P OR(95%CI)可能性更高可能性更低Leukemia.2013;27(2):423-9.第二十頁，共二十七頁，2022年，8月28日多項研究證實：硼替佐米治療RI逆轉(zhuǎn)率高硼替佐米治療后腎損傷（RI）逆轉(zhuǎn)率RI逆轉(zhuǎn)率：16–85%;中位41%a依據(jù)新的慢性腎臟疾病分類;B肌酐水平持續(xù)下降在1.5mg/dl以下;c肌酐水平普遍降低;dGFR正?；?e擺脫透析依賴.ActaHaematol.2011;126(3):163-8.第二十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日BTD治療新診斷MM：療效不受RI影響B(tài)TD：硼替佐米-沙利度胺-地塞米松72名新診斷MM患者，根據(jù)RI分成2組，分別接受BTD治療8療程?？偵鍻S2年估計OS：組1：77.3%組2：63.8%P=0.1882年估計緩解時間：組1：50.6%組2：42.1%P=1.000組1(n=42)(Scr<2mg/dL)組2(n=30)(Scr≥2mg/dL)緩解時間ChinJCancerRes.2013;25(2):155-60.第二十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日硼替佐米用于移植MM患者治療：

HOVON-65/GMMG-HD4試驗PAD：硼替佐米-阿霉素-地塞米松VAD：長春新堿-阿霉素-地塞米松隨機分組(n=827)VAD×3PAD×3CAD+G-CSF干細(xì)胞采集HDM(200mg/m2)RICallo-SCTVD沙利度胺維持治療50mg/d,2年硼替佐米維持治療1.3mg/m2/2w，2年Haematologica.2014;99(1)148-54.基線血清肌酐BLC≥2mg/dL，n=746BLC<2mg/dL，n=81第二十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日對于腎損傷患者，PAD組生存預(yù)后顯著優(yōu)于VADPFSOS3年P(guān)FS：BLC≥2mg/dL：VADvsPAD=16%vs48%(P=0.004)BLC<2mg/dL：VADvsPAD=43%vs48%(P=0.023)3年OS：BLC≥2mg/dL：VADvsPAD=34%vs74%(P<0.001)BLC<2mg/dL：VADvsPAD=79%vs79%Haematologica.2014;99(1)148-54.第二十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日硼替佐米治療復(fù)發(fā)/難治性MM患者：APEX研究治療時間273天治療時間280天1.3mg/m2

靜脈推注第1,4,8,11天,3周一療程8療程1.3mg/m2

靜脈推注第1,8,15,22天,5周一療程4療程3療程5療程40mg口服

第1-4,9-12,17-20天,5周一療程40mg口服第1-4天,4周一療程誘導(dǎo)維持按照1:1的比例隨機分組萬珂地塞米松n=333n=336地塞米松治療組中出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者換用萬珂單藥治療669例復(fù)發(fā)或難治性MM患者NEnglJMed2005;352:2487-98.第二十五頁，共二十七頁，2022年，8月28日APEX研究亞組：硼替佐米可以克服RI的不良預(yù)后III期APEX研究的亞組分析結(jié)果顯示，硼替佐米療效不受腎功能損傷的不良預(yù)后的影響肌酐清除率（ml/min）所有患者<3030-505051-80>80>50ORR(CR+PR)38%47%37%40%40%36%38%CR6%09%7%8%4%6%PR32%47%28%33%32%31%32%TTR(月)1.41.60.71.41.21.41.4TTP(月)6.24.25.64.96.26.36.2OS(月)29.82222.822.830.0NE30.0腎功能亞組：硼替佐米治療患者的緩解率、至進(jìn)展時間和總生存Leukaemia.2008;22:842-9.第二十六頁，共二十七頁，2022年，8月28日除抗瘤作用，硼替佐米可能也有降低FLC作用硼替佐米對腎細(xì)胞的“保護(hù)”作用仍有待確定1NF-κB在蛋白尿患者的腎小管細(xì)胞激活，其活性抑制在腎小球腎炎實驗?zāi)Ｐ椭酗@著降低炎癥和纖維化。硼替佐米對NF-κB活性有潛在抑制作用硼替佐