化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效關(guān)系

影響藥物產(chǎn)生藥效的主要因素

1．藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位。此因素與藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收、分布、排泄）密切相關(guān)。藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)與藥物的理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，轉(zhuǎn)運(yùn)過程中藥物被代謝,使藥物活化或失活。

2．在作用部位，藥物與受體相互作用形成復(fù)合物并產(chǎn)生生理效應(yīng)。這依賴藥物特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥物與受體間的空間互補(bǔ)性、藥物與受體的化學(xué)鍵合性質(zhì)。

以上兩因素均與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。

藥物作用過程：藥劑相（Pharmacenticalphase):

藥物釋放－－優(yōu)化處方和給藥途徑藥物動力相（Pharmacenkinaticphase):

吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、消除（ADME）－－優(yōu)化生物利用度藥效相（Phamacodynamicphase):

藥物和受體在靶組織中的相互作用－－優(yōu)化藥物的生物效應(yīng)第一節(jié)：藥物動力學(xué)的構(gòu)效關(guān)系給藥部位作用部位（藥效部位）排泄、消除如靜脈注射給藥：血藥器官、組織平衡藥物在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)過程：藥物給藥：注射

口服其他肝血液游離結(jié)合型組織作用部位藥理作用代謝吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、作用、代謝、排除藥物在人體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)，對了解構(gòu)效關(guān)系將會起很大作用。一藥物達(dá)到作用部位的影響因素（1）藥物分子因素：化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥物的物性溶解度、分配系數(shù)、電離度、分子間作用力、氧化還原電位、立體構(gòu)型、官能團(tuán)間距離等（2）生物學(xué)因素藥物分子與細(xì)胞、生物組織、生物膜間相互作用。

給藥部位至作用部位：吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和分布（一）藥物吸收 1、藥物的溶解性、脂溶性和脂水分配系數(shù)

藥物水溶性：對藥劑、給藥方式、吸收分布等影響；

藥物脂溶性：在有機(jī)溶劑或組織器官中的溶解性。

脂水分配系數(shù)：藥物在生物相中物質(zhì)量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度比值稱為分配系數(shù)P=C生物相/C水相（Partitiongconfficient)

吸收：人體通過不同形式給藥后，藥物從給藥部位到達(dá)血液中過程，為吸收過程。（靜脈注射給藥吸收率是多少？）（一）藥物吸收 P=C生物相/C水相（Partitiongconfficient)P=C有機(jī)相/C水相（Partitiongconfficient)

是藥物對油相和水相溶解度的量度，也是藥物對水相和器官組織的相對親和力的度量。

C生物相測量困難，用C正辛醇代替。P=C正辛醇/C水相（Partitiongconfficient)由于藥物為有機(jī)化合物，P值較大，通常用lgP表示。藥物親脂性時為正值，親水性藥物為負(fù)值。藥物分配系數(shù)不但影響藥物吸收，還影響藥物的在作用部位濃度，從而影響藥效。它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定的－－構(gòu)效關(guān)系研究的重要內(nèi)容之一。

藥物種類繁多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，可以通過理論估算藥物分配系數(shù)。對于藥物分子中不同官能團(tuán)，其對藥物分配系數(shù)的貢獻(xiàn)，可由疏水常數(shù)來相對表達(dá)（Hydrophobicconstant)πx

＝lgPX–lgPH通常：非極性基團(tuán)是疏水性的，πx為正值。極性基團(tuán)是親水性的，πx為負(fù)值。藥物分子中不同官能團(tuán)的πx具有加和性，根據(jù)藥物分子結(jié)構(gòu)，通過官能團(tuán)的疏水常數(shù)，估算藥物的lgP值：lgPX＝lgPH+∑πx

+∑Fx

Fx藥物分子結(jié)構(gòu)中的校正因子，如分子中雙鍵-0.30，支鏈-0.20，成環(huán)-0.09。

lgP計(jì)算=1苯+6甲基+1羧基+2分枝=2.13+6.0*0.5+（-1.26）+（-0.2*2）=3.47lgP測量=3.682、藥物的離解度藥物在體液中可以是非離解的（脂溶性）或離解的（脂不溶性的）兩種形式。這種形式不同對藥物吸收有很大關(guān)系。酸性藥物：HA+H2O→A-+H3O+堿性藥物：B+H2O→BH＋＋OH-由化學(xué)平衡原理，很容易理解不同藥物在pH值變化過程中的離解度，從而影響藥物變化的吸收度（分配系數(shù)）。

不同藥物其在酸堿性溶液中離解度不同，藥物吸收度不同。如阿司匹林對弱酸性藥物，其在胃中（PH~1.2)有很好吸收35％，而在腸道中吸收為0％。（二）、藥物向生物作用部位的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布：藥物在組織部位分布：血液、脂肪、生物膜、胎盤、脊髓腦髓。理化性質(zhì)藥物結(jié)構(gòu)

如：藥物在中區(qū)神經(jīng)分布：脂溶性和解離常數(shù)。腦和腦脊液之間：pH7.4：脂水分布系數(shù)藥物在組織部位分布：血液病變組織（作用部位）（三）、藥物的蛋白質(zhì)結(jié)合：藥物和蛋白質(zhì)復(fù)合物：

體積大，不容易通過細(xì)胞膜，分布受限制；

沒有藥理活性，無藥效。藥效取決與游離藥物濃度。

藥物和蛋白質(zhì)可逆結(jié)合，延長藥效時間。可逆結(jié)合，不可逆結(jié)合。藥物＋蛋白質(zhì)復(fù)合物二、藥物從體內(nèi)消除：腎排泄：

過濾游離藥物。

脂溶性藥物腎小管吸收，水溶性隨尿排除。膽汁排泄：

在游離態(tài)下藥物，經(jīng)過肝腸循環(huán)，一部分能夠被重新吸收；但是，離子部分（水溶性）被膽汁排泄。肝臟代謝：

藥物經(jīng)過代謝，極性增強(qiáng)，不能被組織再吸收，排除體外。第二節(jié)藥效相構(gòu)效關(guān)系

Structure-ActivityRelationshipinthePharmacodynemicPhase

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系，通常稱為構(gòu)效關(guān)系(Structure-activityrelationships,SAR)，是藥物化學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。藥物按照結(jié)構(gòu)與作用關(guān)系分為兩類：結(jié)構(gòu)非特異性藥物StructurelyNonspecificDrugs;

結(jié)構(gòu)特異性藥物StructurelyspecificDrugs。一、藥物與受體相互作用：受體（Recepter):

受體為體內(nèi)的一些生物大分子，包括蛋白質(zhì)、酶、核酸等，能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（信號分子）的大分子物質(zhì)，與配體結(jié)合后，構(gòu)象改變而產(chǎn)生活性，啟動一系列過程，最終表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng)。受體與配體間的作用具有三個主要特征：①特異性；②飽和性；③高度的親和力。

受體學(xué)說認(rèn)為，藥物只有同受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥理活性。

如果藥物分子中的電荷分布正好和其特定受體相適應(yīng)，藥物與受體通過形成離子鍵、偶極-偶極相互作用、范德華力、氫鍵等分子間引力相互吸引，形成復(fù)合物。

下例為苯甲酸酯類局麻藥分子與受體通過形成離子鍵，偶極-偶極相互作用，范德華力，相互作用形成復(fù)合物的模型。結(jié)構(gòu)非特異性藥物StructurelyNonspecificDrugs：藥物不與特定受體相互作用，藥效主要取決于藥物分子的理化性質(zhì)，對化學(xué)結(jié)構(gòu)無特異性關(guān)系求。屬于此類的藥物很少，例如全麻藥中的吸入麻醉藥。

結(jié)構(gòu)特異性藥物StructurelyspecificDrugs。是藥物分子通過與特異性受體相互作用形成復(fù)合物，產(chǎn)生藥理活性。化學(xué)結(jié)構(gòu)的微小變化，可能導(dǎo)致生物活性的強(qiáng)烈改變。臨床上使用的大多數(shù)藥物屬此類。區(qū)別的本質(zhì)非特異性結(jié)構(gòu)藥物不與受體結(jié)合特異性結(jié)構(gòu)藥物與受體結(jié)合

藥物和受體間相互作用，形成藥物-受體復(fù)合物的鍵合方式包括：離子鍵，離子-偶極和偶極-偶極，氫鍵，疏水鍵，范德華力，電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物，以及共價鍵。

1.共價鍵是藥物和受體間相互作用鍵合方式中最強(qiáng)的鍵，是不可逆的。多數(shù)抗感染藥例如：青霉素與微生物的酶以共價鍵結(jié)合，產(chǎn)生不可逆的抑制作用，發(fā)揮高效和持續(xù)的抗菌作用。抗腫瘤藥烷化劑類與DNA分子生成共價鍵，使癌細(xì)胞喪失活性。二、藥物與受體鍵合特性對藥效的影響

2.除共價鍵以外的其它鍵合方式是較弱的鍵合方式。因此產(chǎn)生的影響是可逆的。這符合大多數(shù)情況下，要求藥物產(chǎn)生的效應(yīng)只延續(xù)一個有限的時間。藥物和受體結(jié)合時，根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)，有各種結(jié)合方式，多數(shù)情況下是幾種鍵合形式結(jié)合，并形成可逆性復(fù)合物藥物電荷分布對藥效的影響對于藥物分子其分布是不均勻的。藥物的電荷分布決定著其去受體相互作用，影響藥物生物活性。

在藥物中引入烴基，可增加藥物與受體的疏水結(jié)合。

在藥物中引入強(qiáng)吸電子取代基（如鹵素），可改變藥物電荷分布，增強(qiáng)與受體的電性結(jié)合作用。

引入羥基增加水溶性和偶極、氫鍵等相互作用。酰胺鍵普遍存在于有機(jī)體的蛋白和多肽中，故含有酰胺的藥物于生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)于受體結(jié)合，常顯示很好的生物活性。

在藥物中引入不同的特定的基團(tuán)，可使藥物分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)發(fā)生改變，從而影響藥物與受體結(jié)合及藥效。3、藥物結(jié)構(gòu)中官能團(tuán)對藥效影響三、藥物的立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響（一）官能團(tuán)間的距離對藥效的影響藥物中官能團(tuán)之間的距離，直接影響藥物與受體之間互補(bǔ)性，從而影響藥物的生理活性。1.45nm

1.45nm

0.72nm

（二）幾何異構(gòu)（順反異構(gòu)）對藥效的影響

一對幾何異構(gòu)體中，由于基團(tuán)間空間距離不同，如果一個能與受體的立體結(jié)構(gòu)相適應(yīng)，另一個異構(gòu)體則不能與受體相適應(yīng)，異構(gòu)體藥物之間藥效存在顯著差異?？咕癫∷幝绕锗鐕崳ㄌ柕牵╉樖阶饔脧?qiáng)于反式。

1．對映異構(gòu)體的藥理活性常有顯著差異例如：R(-)-腎上腺素血管收縮作用強(qiáng)，S(+)-腎上腺素作用弱。L(+)-抗壞血酸活性為D(-)-異抗壞血酸的20倍。四個氯霉素光異構(gòu)體中僅D(-)-蘇阿糖型有抗菌活性。麻黃堿的四個光學(xué)異構(gòu)體中僅(1R,2S)(-)-麻黃堿有顯著活性。（三）對映異構(gòu)（旋光異構(gòu)）對藥效的影響

2．對映異構(gòu)體活性相等

例如：抗組胺藥異丙嗪，局麻藥丙胺卡因。這是由于手性碳原子不是主要作用部位，受體對藥物的對映體無選擇性。3．光學(xué)異構(gòu)體顯示不同類型生物活性。例如：右丙氧芬的鎮(zhèn)痛活性是左丙氧芬的6倍，幾乎無鎮(zhèn)咳作用，而左丙氧芬有強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用。

分子構(gòu)象是指由于單鍵旋轉(zhuǎn)而形成的原子的空間不同排列狀態(tài)。分子中各原子和基團(tuán)間的空間排列，因單鍵旋轉(zhuǎn)而發(fā)生的立體異構(gòu)現(xiàn)象稱為構(gòu)象異構(gòu)。柔性分子存在無數(shù)構(gòu)象異構(gòu)體，并處于快速平衡狀態(tài)，不能分離為單一化合物。（四）構(gòu)象異構(gòu)對生物活性的影響

藥物與受體分子的作用是一種構(gòu)象動態(tài)匹配過程，藥物和受體分子都進(jìn)行了一系列重要構(gòu)象變化。能被受體識別并與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的構(gòu)象，才產(chǎn)生特定的藥理效應(yīng)，稱為藥效構(gòu)象。藥效構(gòu)象未必是能量最低的優(yōu)勢構(gòu)象。

四、藥物功能團(tuán):藥效團(tuán)藥效團(tuán)（Pharmacophore)：

藥物與受體相互作用時，受體必須先識別藥物分子是否具有結(jié)合所具有的性質(zhì)，及具有特征化的三維結(jié)構(gòu)要素的組合（包括電結(jié)構(gòu)和空間立體結(jié)構(gòu)）與受體相適應(yīng)，這種結(jié)構(gòu)要素總稱為藥物藥效團(tuán)。

藥效團(tuán)學(xué)說可知，受體與藥物分子作用產(chǎn)生藥理作用，不是藥物化學(xué)全部官能團(tuán)和結(jié)構(gòu)，而是藥物分子中部分官能團(tuán)、靜電、疏水、大小和三維空間位置和方向等。第三節(jié)藥物化學(xué)中的基本原理一生物電子等排原理：（課本P32）電子等排體：原子、離子或基團(tuán)外圍電子數(shù)相同或相似，相互之間稱為電子等排體。電子等排體之間化學(xué)、物理性質(zhì)之間有一定的相似性或規(guī)律性變化。在藥物分子中電子等排體之間相互替換時，他們產(chǎn)生相似或相反的生物活性，并且有相似物理或化學(xué)性質(zhì)，這種性質(zhì)規(guī)律稱為生物電子等排原理。如：Cl-Br-;CH2,-S-,-NH-等

廣義上：在分子中可以相互替代的基團(tuán)，產(chǎn)生相似的生物活性或拮抗活性，相互稱為生物電子等排體。（-COOH,-CONH2)在新藥設(shè)計(jì)研究中，利用不同的生物電子等排體相互替代，可以得到一系列結(jié)構(gòu)藥物分子，從而得到新結(jié)構(gòu)分子與母體藥物具有相似的生物活性或拮抗性能，這一規(guī)律在藥物化學(xué)中稱為生物電子等排原理。（P34，第二版P27)課本P33二前藥原理(prodrug)(p35)

藥物研究中，將活性藥物結(jié)構(gòu)修飾后，潛伏化轉(zhuǎn)換成前藥方法稱為前藥原理。非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化前藥：指在體外無活性或活性小，在體內(nèi)經(jīng)過酶或非酶代謝，釋放生物活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物（藥物）。

生物性前藥和載體性前藥。方法：1.－COOH：酯、酰胺、鹽等2.－OH:酯、醛、縮酮3.C＝O:Schiff’s堿、縮羰等作用（P35-36，第二版P32-34)1.提高藥物選擇性2.增加藥物穩(wěn)定性（體內(nèi)，體外）3.延長藥物作用時間4.改善吸收，提高生物利用度5.增加藥物溶解性6.降低毒副作用7.掩蓋味道和刺激性3、孿藥(TwinsDrugs)和拼合原理

將兩種相同或不同的先導(dǎo)化合物或藥物經(jīng)共價鍵連接，形成新分子。在體內(nèi)代謝成兩種以上藥物而產(chǎn)生協(xié)同作用，以增強(qiáng)活性，擴(kuò)大藥理范圍，降低毒副作用。如：Procaine-NH2-OC-PG(青霉素G），舒他西林增加藥效（延長作用時間），降低痛感藥物研究中制備攣藥方法稱為拼合原理。4.硬藥和軟藥軟藥（Softdrug):

具有治療效用或生理效應(yīng)藥物，在體內(nèi)能夠很快簡單代謝成無活性和無毒產(chǎn)物可減少藥物蓄積的副作用。藥物分子中易代謝部位稱為軟部位。