表觀遺傳學(xué)和腫瘤

表觀遺傳學(xué)和腫瘤

自20世紀(jì)70年代美國(guó)提出攻克癌癥計(jì)劃起，至今已逾40年，全球花費(fèi)大量人力、物力致力于腫瘤的研究。現(xiàn)在對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制有了初步的了解，但還未真正認(rèn)清癌變的本質(zhì)。人類基因組計(jì)劃基本完成后，研究基因的表達(dá)調(diào)控成為了解腫瘤發(fā)生機(jī)制的關(guān)鍵問(wèn)題之一。最近，研究發(fā)現(xiàn)基因的表達(dá)不僅取決于基因本身，還取決于不改變基因序列的表觀遺傳修飾。為什么雙胞胎也有很多差異？健身四年和打了四年dota的英同卵雙胞胎1個(gè)患白血病1個(gè)很健康

年和打了四年dota的一對(duì)雙胞胎1942年沃丁頓(Waddington)在Endeavour雜志首次提出表觀遺產(chǎn)學(xué)?；蛐偷倪z傳或傳承是遺傳學(xué)研究的主旨,而基因型產(chǎn)生表型的過(guò)程則是屬于表觀遺傳學(xué)研究的范疇1.概念

基因的DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)水平與功能發(fā)生改變，并產(chǎn)生可遺傳的表型。2.特征(1)可遺傳(2)可逆性(3)DNA不變表觀遺傳學(xué)腫瘤相關(guān)表觀遺傳修飾

DNA甲基化組蛋白修飾染色質(zhì)重塑非編碼RNA調(diào)控6DNA甲基化和腫瘤Textinhere在哺乳動(dòng)物基因組中，DNA甲基化的主要位點(diǎn)是CpG二核苷酸。甲基化CpG二核苷酸在整個(gè)基因組中分布不均勻，在基因組大部分區(qū)域中CpG序列出現(xiàn)頻率較低，但在某些特定區(qū)域，如結(jié)構(gòu)基因5’-端(啟動(dòng)子區(qū))，CpG二核苷酸呈高頻率成串排列，此區(qū)域稱為CpG島(CpGisland)。CH3DNMTdCMPdmCMP(~mC~)(~C~)45DNA甲基化位點(diǎn)DNA甲基化抑制基因轉(zhuǎn)錄的機(jī)制基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化可影響轉(zhuǎn)錄激活因子和其識(shí)別序列的結(jié)合，直接抑制基因表達(dá)。甲基化的CpG雙核苷酸序列可被甲基結(jié)合蛋白家族(MBD)識(shí)別，而后者通過(guò)吸引組蛋白去乙?；?HDAC)和組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(HMT)等組蛋白修飾蛋白來(lái)改變?nèi)旧|(zhì)活性，間接影響基因表達(dá)。低甲基化：誘導(dǎo)原癌基因和轉(zhuǎn)座子成分活化、基因的印跡丟失及增加染色體的不穩(wěn)定性，最終誘發(fā)腫瘤。如肺癌和結(jié)腸癌。高甲基化（啟動(dòng)子區(qū)域CpG島）：抑癌基因轉(zhuǎn)錄沉默。如腎癌和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤：VHL基因的沉默。前列腺癌：DNA損傷修復(fù)有關(guān)的GSTP１基因的沉默。高甲基化抑制基因的表達(dá)

腫瘤細(xì)胞中常見異常甲基化導(dǎo)致基因沉默Pathway

Genes細(xì)胞周期Rb,p14,p15,p16,p73細(xì)胞侵潤(rùn)和黏附E-cadherin,APC,TIMP-3,VHL凋亡調(diào)節(jié)DAPkinase1,caspase8,TMS-1DNA損傷修復(fù)O6MGMT,hMLH1,BRCA1,GSTπ生長(zhǎng)因子RARβ2,CRBP1,SOCS-1,SOCS-3,ER組蛋白修飾和腫瘤組蛋白修飾種類乙?；?-一般與活化的染色質(zhì)構(gòu)型相關(guān)聯(lián)，乙?；揎棿蠖喟l(fā)生在H3、H4的Lys殘基上。甲基化--發(fā)生在H3、H4的Lys和Asp殘基上，可以與基因抑制有關(guān)，也可以與基因的激活相關(guān)，這往往取決于被修飾的位置和程度。磷酸化--發(fā)生與Ser殘基，一般與基因活化相關(guān)。泛素化--一般是C端Lys修飾，啟動(dòng)基因表達(dá)。SUMO（一種類泛素蛋白）化--可穩(wěn)定異染色質(zhì)。組蛋白的乙?；疕AT將乙酰輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上。HDAC使組蛋白去乙?；?。組蛋白的甲基化H3—K9、H4—K20甲基化與基因沉默有關(guān)H3—K4、K36、K79甲基化可以使基因活化染色質(zhì)重塑染色質(zhì)重塑是指染色質(zhì)位置、結(jié)構(gòu)的變化，主要包括緊縮的染色質(zhì)絲在核小體連接處發(fā)生松動(dòng)造成染色質(zhì)的解壓縮，從而暴露了基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子區(qū)中的順式作用元件，為反式作用因子與之的結(jié)合提供了可能。非編碼RNA調(diào)控RISC:RNA-inducedsilencingcomplex表觀遺傳學(xué)在腫瘤治療中的應(yīng)用藥物治療范圍甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-氮雜胞甙（已獲FDA批準(zhǔn)）MDS，AML，CML地西他濱（已獲FDA批準(zhǔn)）AML，CML，MDSMG98腎細(xì)胞癌RG108結(jié)腸癌細(xì)胞株普魯卡因胺結(jié)腸癌細(xì)胞株HDAC抑制劑SAHA（已獲FDA批準(zhǔn)）皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，多種實(shí)體瘤PXD101多種實(shí)體瘤LBH58