腦轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展

非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療

——超越指南？浙江省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科范云所有NSCLC患者中約30-50%有腦轉(zhuǎn)移1尤其在腺癌患者中2約10%的NSCLC患者初診時(shí)合并有BM，約20~40%的晚期患者在疾病的某個(gè)階段會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移；即使是局部晚期NSCLC，仍有30%的治療失敗是由于出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移。NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存狀況：嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量1預(yù)后非常差，缺乏非常有效的治療方法2中位OS(月)不治療<3WBRT(標(biāo)準(zhǔn)治療)3-6化療3-6WBRT+化療7.6-81.NCCNNSCLCguideline2013.v1.2.ZengYD,etal.AsianPacificiJCancerPrev2012;13:909-914.

NSCLC腦轉(zhuǎn)移現(xiàn)狀

目前NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療指南：

誤區(qū)1所有組織學(xué)類型是一樣的不同的疾病類型、不同的組織學(xué)及基因特征誤區(qū)2病灶數(shù)量最重要病灶數(shù)量不一定重要；病灶大小可能更影響預(yù)后，尤其>2cm誤區(qū)3寡轉(zhuǎn)移灶的處理？≤3個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶，SRS好于WBRTDouglasKondziolka,2014,NEUROSURGERY

是時(shí)候重新評(píng)價(jià)腦轉(zhuǎn)移的治療誤區(qū)4WBRT總歸是有害的認(rèn)知功能障礙有可能與腫瘤負(fù)荷大有關(guān)WBRT的應(yīng)用需要平衡“利”與“弊”新的靶向治療應(yīng)用，SRS和WBRT的作用在進(jìn)一步演變小的、無癥狀腦轉(zhuǎn)移在增多誤區(qū)5許多腦轉(zhuǎn)移有癥狀，篩查意義不大一些病種，已經(jīng)進(jìn)入腦轉(zhuǎn)移篩查的DouglasKondziolka,2014,NEUROSURGERY

是時(shí)候重新評(píng)價(jià)腦轉(zhuǎn)移的治療EGFRTKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無窗孔、內(nèi)皮細(xì)胞間為緊密連接，從而限制了許多藥物進(jìn)入神經(jīng)組織通常能溶于脂類、在正常PH值時(shí)不解離、分子量小的藥物易通過血腦屏障小分子TKI脂溶性好，能一定比例透過血腦屏障，對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移灶有治療作用小分子TKI能夠透過血腦屏障EGFRTKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的現(xiàn)狀：一些個(gè)案報(bào)道和一些小樣本研究已經(jīng)表明EGFR-TKI有可能成功地治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移。然而，這些研究結(jié)果所報(bào)道的總體緩解率在10~86%，PFS在3~10個(gè)月不等，存在著相當(dāng)?shù)氐牟灰恢滦?。并且這些研究大部分樣本量較小，多為回顧性分析或個(gè)案報(bào)道，還不能充分排除臨床相關(guān)的療效差異EGFR-TKI被證實(shí)對(duì)于EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移有一定的療效，目前尚沒有批準(zhǔn)用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的靶向治療藥物11.SoffiettiR,etal.CurrOpinOncol2012;24:679–86.EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移臨床研究的

Meta分析（16項(xiàng)臨床研究）作者發(fā)表年份國家患者數(shù)目中位年齡PS研究類型EGFR突變（+）組織學(xué)類型是否同步WBRT使用的EGFR-TKI類型Bai2013中國大陸40540-4回顧性研究部分患者未選擇否厄洛替尼Ceresoli2003意大利41620-2前瞻性研究未選擇未選擇否吉非替尼Chiu2005臺(tái)灣2165.50-4前瞻性研究未選擇未選擇否吉非替尼Hotta2004日本14580-4回顧性研究未選擇未選擇否吉非替尼Iuchi2013日本41650-2Ⅱ期臨床試驗(yàn)所有患者腺癌否吉非替尼Kim2009韓國23580-3前瞻性研究未選擇腺癌否吉非替尼或厄洛替尼Lind2009荷蘭7650-1Ⅰ期臨床試驗(yàn)未選擇未選擇是厄洛替尼Ma2009中國大陸21610-4Ⅱ期臨床試驗(yàn)未選擇未選擇是吉非替尼Namba2004日本11630-3前瞻性研究未選擇未選擇否吉非替尼Olmez2010美國856KPS回顧性研究未選擇未選擇是厄洛替尼

Park2012韓國27580-3Ⅱ期臨床試驗(yàn)所有患者未選擇否吉非替尼(22),厄洛替尼(6)Porta2011西班牙53550-3回顧性研究部分患者未選擇否厄洛替尼Rosell2009西班牙30670-2前瞻性研究所有患者未選擇否厄洛替尼Welsh2013美國4059KPSⅡ期臨床試驗(yàn)部分患者未選擇是厄洛替尼WuC2007美國40583或4Ⅱ期臨床試驗(yàn)未選擇腺癌否吉非替尼WuYL2013中國大陸4756（平均）1或2Ⅱ期臨床試驗(yàn)部分患者腺癌或EGFR突變（+）否厄洛替尼縮略詞：KPS，Karnofsky體力狀態(tài)評(píng)分；NA，不可獲?。籗D，標(biāo)準(zhǔn)差；NR，未報(bào)道；PS，體力狀態(tài)評(píng)分（ZPS，5分法）FanY,OncoTargetsTher.2014Nov16項(xiàng)臨床研究的療效及毒付反應(yīng)作者緩解率疾病控制率中位PFS（月）中位OS（月）腹瀉發(fā)生率（%）皮膚毒性發(fā)生率（%）肝功能異常發(fā)生率（%）中位隨訪時(shí)間Bai10.00%62.50%39.238.00%69.00%10.30%NACeresoli9.80%26.80%3514.63%24.39%NA11個(gè)月Chiu50.00%90.48%NANANANANA9.8個(gè)月

Hotta42.86%100.00%8.89.1NANANA11.8個(gè)月.Iuchi87.80%97.56%14.521.9NA65.90%12.20%大約14個(gè)月Kim73.90%82.60%7.118.8NANANA21.8個(gè)月Lind71.43%100.00%NA4.7NANANA3.2個(gè)月Ma80.95%95.24%101343.00%86.00%NA15個(gè)月

Namba81.82%100.00%2.4120.00%9.09%18.18%8.73個(gè)月

Olmez33.33%100.00%NA1.450.00%100%NA2.6個(gè)月Park85.19%96.30%6.615.914.81%48.15%0.00%NAPorta26.42%84.91%2.94.3NA53.60%NANARosellNANA10183.70%7.40%NA14個(gè)月

Welsh91.67%94.44%811.860.00%67.50%10.00%28.5個(gè)月WuC37.50%82.50%91525.00%75.00%0.00%12個(gè)月WuYL59.57%76.60%10.118.918.92%78.72%17.02%NA縮略詞：KPS，Karnofsky體力狀態(tài)評(píng)分；NA，不可獲?。籗D，標(biāo)準(zhǔn)差；NR，未報(bào)道；PS，體力狀態(tài)評(píng)分（ZPS，5分法）FanY,OncoTargetsTher.2014Nov統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法緩解率(RR)定義為（CR+PR），病控制率（DCR）定義為（CR+PR+SD）,無進(jìn)展生存（PFS），總生存（OS）。毒性反應(yīng)通過描述性統(tǒng)計(jì)來進(jìn)行總結(jié)。沒有顯著的異質(zhì)性的病例采用固定效應(yīng)模型(Mantel-Haenszel方法)來研究。其他的采用隨機(jī)效應(yīng)模型(DerSimonian和Laird方法)。研究的同質(zhì)性通過Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)來驗(yàn)證，這兩種檢驗(yàn)方法均為不同研究之間的異質(zhì)性的定量方法。我們采用漏斗圖（FunnelPlots）來評(píng)價(jià)針對(duì)各個(gè)研究結(jié)果可能存在的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。所有的檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，而p值小于0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)顯著性。所有的統(tǒng)計(jì)分析，包括聯(lián)合的RR、DCR和中位匯總的PFS和OS，均由Meta-Analyst軟件(Beta3.13版）完成。FanY,OncoTargetsTher.2014Nov全體人群ORR、DCR的匯總分析DCR的匯總分析ORR的匯總分析51.8%75.7%FanY,OncoTargetsTher.2014Nov全體人群DFS和OS的匯總分析PFS匯總分析OS匯總分析7.4個(gè)月11.9個(gè)月FanY,OncoTargetsTher.2014NovEGFR突變亞組的療效（ORR、DCR、PFS、OS）ORR85.0%DCRR94.6%PFS12.3個(gè)月OS16.2個(gè)月FanY,OncoTargetsTher.2014NovEGFR突變亞組的同質(zhì)性分析FanY,OncoTargetsTher.2014Nov亞組分析結(jié)果FanY,OncoTargetsTher.2014Nov

EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移臨床研究的Meta分析

結(jié)論

研究結(jié)果證實(shí)了在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TKI能產(chǎn)生明顯的臨床獲益。顱內(nèi)病灶ORR為51.8%，DCR為75.7%，中位PFS為7.4個(gè)月，中位OS為11.9個(gè)月。EGFR突變患者相比未選擇組更能從治療當(dāng)中獲益在未經(jīng)選擇的患者中，聯(lián)合WBRT和EGFR-TKI單用的ORR分別為66.2%vs.45.2%，DCR分別為94.4%vs.73.1%。但在EGFR突變患者，這種優(yōu)勢(shì)未能體現(xiàn)。FanY,OncoTargetsTher.2014Nov?？颂婺嶂委烢GFR突變的腦膜轉(zhuǎn)移埃克替尼有效治療EGFR突變患者的NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者21例患者，接受WBRT9例，MST10.1個(gè)月，90.0%患者癥狀改善，80.9%患者PS評(píng)分好轉(zhuǎn)MST10.1個(gè)月PS評(píng)分改善情況全組患者生存曲線生存隨訪BRAIN研究：流程初治或二線伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者且基線病理標(biāo)本EGFR敏感突變陽性腦腫瘤實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移病灶≥3個(gè)且至少一個(gè)最大徑≥1cm年齡18-75歲預(yù)期生存≥12周ECOG0-1分?？颂婺?組125mgtid隨機(jī)1:1單純顱內(nèi)PDPDPD顱內(nèi)外同時(shí)單純顱外全腦放療+?？颂婺?化療埃克替尼+標(biāo)準(zhǔn)化療全腦放療組30GY/3GY/10次±化療埃克替尼,125mgtid

克唑替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移PROFILE1005和1007研究31%(275/888)有無癥狀腦轉(zhuǎn)移，109例沒有接受過治療，166例接受過腦部放療均接受標(biāo)準(zhǔn)劑量克唑替尼的治療JClinOncol，2015Jan26克唑替尼治療顱腦病灶的療效未治療患者，有靶病灶ORR18%，DCR56%經(jīng)治療患者，有靶病灶ORR33%，DCR62%JClinOncol，2015Jan26PFS(總體和系統(tǒng)）PFS:未治療5.9月

經(jīng)治療6.0月

未轉(zhuǎn)移8.8月PFS:未治療8.3月

經(jīng)治療13.5月

未轉(zhuǎn)移9.9月JClinOncol，2015Jan26TTP（系統(tǒng)和顱腦內(nèi)病灶）未治療患者:顱內(nèi)病灶TTP7個(gè)月

系統(tǒng)TTP12.5個(gè)月經(jīng)治患者:顱內(nèi)病灶TTP13.2個(gè)月

系統(tǒng)TTP14.0個(gè)月JClinOncol，2015Jan26克唑替尼治療

顱腦轉(zhuǎn)移ALK（+）NSCLC未經(jīng)治療患者：12周的顱腦內(nèi)病灶DCR56%，系統(tǒng)病灶DCR65%，顱腦內(nèi)病灶TTP7個(gè)月經(jīng)治療患者：12周的顱腦內(nèi)病灶DCR65%，系統(tǒng)病灶DCR62%，顱腦內(nèi)病灶TTP13.2個(gè)月克唑替尼治療過程中出現(xiàn)的腦轉(zhuǎn)移20%結(jié)論：克唑替尼對(duì)ALK（+）的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者均觀察到顱腦病灶及全身疾病的控制；但腦轉(zhuǎn)移仍是耐藥失敗的主要原因之一JClinOncol，2015Jan2647例患者人選21例患者有腦轉(zhuǎn)移近期療效：ORR52%（11/21)CR29%(6/21）SD38%(8/21)結(jié)論：Alectinib治療ALK（+）的NSCLC，耐受性良好，有明顯抗腫瘤活性，包括腦轉(zhuǎn)移患者LancetOncol2014;15:1119–28

無癥狀腦轉(zhuǎn)移的局部治療時(shí)機(jī)轉(zhuǎn)移NSCLC腦轉(zhuǎn)移無癥狀顱內(nèi)病灶1-