第3章生物醫(yī)用高分子材料

第3章

生物醫(yī)用高分子材料的生物

相容性和安全性評價

目錄生物相容性的概念和原理生物醫(yī)用材料的生物相容性評價生物材料降解的評價方法生物學評價與新材料研究生物相容性研究及評價展望

生物相容性是生物醫(yī)用材料與人體之間相互作用產(chǎn)生各種復雜的生物、物理、化學反應的一種概念。植入人體內(nèi)的生物生物醫(yī)藥材料及各種人工器官、已有輔助裝置等醫(yī)療器材，必須對人性物毒性、無致敏性、無刺激性、無遺傳性和無致癌性，對人體組織，血液、免疫等系統(tǒng)不產(chǎn)生不良反應。因此，材料的生物相容性優(yōu)劣是生物醫(yī)用材料研究設計中首先考慮的重要問題。概念生物相容性生物相容性反應生物學反應材料反應物理性質(zhì)變化化學性質(zhì)變化血液反應免疫反應組織反應血栓（血小板粘附激活）凝血系統(tǒng)激活纖溶系統(tǒng)激活溶血反應白細胞反應細胞因子反應蛋白粘附補體系統(tǒng)激活體液免疫反應細胞免疫反應炎癥反應細胞粘附細胞增殖（異常分化）形成囊膜（假內(nèi)膜）細胞質(zhì)的轉(zhuǎn)變（誘變）材料與生物體的相互作用與影響

材料與機體之間的相互作用使各自的功能和性質(zhì)受到影響。這種影響不僅使生物材料變形，更重要的是對機體將造成各種危害。5引起生物醫(yī)用材料變化的因素生理活動中骨髓、關節(jié)、肌肉的力學性動態(tài)運動生物細胞電、磁場和電解氧化作用新陳代謝過程中生物化學和酶催化反應細胞黏附吞噬作用體液中各種酶、細胞因子、蛋白質(zhì)、氨基酸、多肽、自由基對材料的生物降解作用引起生物體反應的因素材料中殘留有毒性的低分子物質(zhì)材料聚合過程殘留有毒性、刺激性的單體材料及制品在滅菌過程中吸附了化學毒劑和高溫引發(fā)的裂解產(chǎn)物材料和制品的形狀、大小、表面光滑程度材料的酸堿度組織相容性定義：材料與組織器官接觸時，不能被組織所侵蝕，材料與組織之間應有一種親和能力組織相容性的優(yōu)劣，主要取決于材料結構的化學穩(wěn)定性。一般來說，相對分子質(zhì)量大，分布窄或有交聯(lián)結構的材料，組織相容性較好。其順序由好到差依次為：硅橡膠、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯晴、聚酰胺、酚醛樹脂、環(huán)氧樹脂等。生物材料的組織相容性還與高聚物的形狀和表面粗糙程度有關。動物實驗證明：高聚物呈海綿狀、纖維狀等形狀時不易誘發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生，而片狀材料容易誘發(fā)惡性腫瘤。表面平整光滑的材料與組織接觸一段時間，其材料的周圍可形成一層與材料無明顯結合的、由纖維細胞平行排列而成的包裹組織，易引起炎癥，使得腫瘤發(fā)生的潛伏期縮短。若材料表面粗糙，可促使組織細胞與材料表面的黏附和結合，腫瘤發(fā)生的潛伏期延長血液相容性1）定義

材料與血液直接接觸時，與血液相互作用不引起凝血或血栓、不損傷血液組成和功能等的能力和性能。2）表現(xiàn)在材料的表面首先吸附血漿蛋白，包括白蛋白、球蛋白、纖維蛋白原等；繼而血小板在材料表面黏附、聚集、變形，同時血液內(nèi)一系列凝血因子被激活，從而引起血栓的形成;溶血、白細胞減少等細胞水平的反映；免疫成分的改變、補體的激活以及血小板受體、二磷酸腺苷（ADP）和前列腺素的釋放等分子水平的反映。

生物材料的生物相容性評價評價生物相容性應從微觀至宏觀、從局部至整體、從靜態(tài)至動態(tài)等反應過程的規(guī)律和結果進行綜合性評價。2.7.1生物學評價項目的選擇國際標準ISO10993-1是由ISO/TC194國際標準化組織醫(yī)療器械生物學評價技術委員會制定的。ISO10993的總題目是醫(yī)療器械生物學評價，有12個部分組成，分別是：實驗選擇指南、動物福利要求、遺傳毒性致癌性和生殖毒性試驗、與血液相互作用試驗選擇、細胞毒性試驗體外法、植入后局部反應試驗、環(huán)氧乙烷滅菌殘留量、臨床應用、與生物實驗有關的材料降解、刺激與致敏試驗、全身毒性試驗、樣品制備與標準樣品。

生物學評價與新材料研究

所謂的新材料是指最近發(fā)展或正在發(fā)展中的具有比傳統(tǒng)材料更為優(yōu)異性能的一類材料。目前世界上的傳統(tǒng)材料已有幾十萬種，而新材料正以每年大約5%的速度增長。

對于與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械或生物材料在用于人體之前都必須進行生物學評價，以減小可能引起的不安全因素。生物學評價試驗的目的是在材料或器械應用于人體之前提供最基本的安全性方面的數(shù)據(jù)。降解機制材料在體內(nèi)的降解和吸收是受生物環(huán)境作用的復雜過程，包括物理、化學和生化因素。物理因素主要是外應力化學因素主要有水解、氧化及酸堿作用生化因素主要是酶和微生物

由于植入體內(nèi)的材料主要是接觸組織和體液，因此水解（包括酸堿作用和自催化作用）和酶解是最主要的降解機制水解機制◆

天然聚合物在生物中的降解，首先被水解或氧化降解為小分子，然后再被吸收排泄?？山到獾暮铣筛叻肿硬牧系慕到庵饕撬狻Ｋ饨到膺^程可以被酸、堿或酶所催化?！舾叻肿恿抗虘B(tài)聚合物裝置從植入體內(nèi)到消失，是由不溶于水的固體變成水溶性物質(zhì)的過程，這個過程稱為溶蝕。◆分子鏈斷裂是降解的第一階段；吸收是第二階段：即進入體液的降解產(chǎn)物被細胞吞噬并被轉(zhuǎn)化和代謝?！舢敺肿恿啃〉娇扇苡谒臉O限時（如數(shù)均分子量Mn5000道爾頓左右的聚酯），整體結構即發(fā)生變形和失重，逐步變?yōu)槲⑿〉乃槠⑦M入體液。酶解機制

聚合物前期的水解過程不一定需要酶參加，但水解生成的低分子量聚合物片段可能需要通過酶的作用轉(zhuǎn)化為小分子代謝產(chǎn)物酶促水解和酶促氧化反應是材料在體內(nèi)降解吸收的重要因素，酶在一定程度上影響降解機制和速度酶促水解機制：容易水解的聚合物，在體內(nèi)可能同時存在單純水解和酶催化水解兩種作用材料在體內(nèi)的吸收和排泄組織和細胞生物學方法是研究材料在體內(nèi)吸收過程的主要手段，可用以評價材料的組織反應和生物相容性。用同位素標記方法可以定量地研究材料在體內(nèi)的降解、吸收和排泄。材料本身的化學結構，其中聚合物主鏈的易水解性和單體的親水性是最要的因素。不同主鏈結構的合成高分子在中性水介質(zhì)中降解的難易程度從大到小排列如下：聚酸酐>聚原酸酯>聚羧酸酯>聚氨基甲酸酯>聚碳酸酯>聚醚>聚烴類影響降解的因素：在實際的應用中不僅材料本身的化學結構影響降解能力，聚合物的形態(tài)、起始分子量、是否存在催化劑和添加劑，以及植入裝置的整體形狀等都能影響材料的降解速度。與雜原子（氧，氮，硫）相連的羰基都是非常容易水解的鍵如：聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚酸酐主鏈或側(cè)鏈含有雜原子的聚合物在某些條件下也可以水解如：聚醚、聚甲醛、纖維素、聚丙烯晴、聚磷酸酯等降解速度很大程度上與材料對水的滲透性有關（聚合物的親水和親酯性由單體的親水性決定，對聚合物的降解有決定性影響）如：主鏈含有相同酯鍵的L-PLA（L-聚乳酸）的降解速度比PGA（聚羥基乙酸）慢得多，這是由于L-PLA側(cè)鏈的甲基使聚合物具有更強的親水性。結晶態(tài)聚合物比無定形態(tài)聚合物降解速度慢得多

如:降解速度L-PLA＜DL-PLA，L-PLA是半結晶狀態(tài)，DL-PLA是無定形態(tài)。增加比表面積和多孔狀結構都利于水的滲透，因而加快降解速度加工方法影響材料的致密性，從而影響降解速度調(diào)節(jié)生物降解高分子降解速度的依據(jù)影響因素影響規(guī)律化學組成易水解基團多降解速度快分子量分子量高——降解速度慢親/疏水性含水率高——降解速度快結晶型/無定型無定型——降解速度快形狀表面積大——降解速度快環(huán)境——溫度

pH值濕度酶、微生物體內(nèi)/體外降解速度——隨溫度升高而加快

——堿性≥酸性≥中性

——有水≥干燥

——促進加快

——體內(nèi)≥體外生物相容性的研究內(nèi)容不僅要研究植入體內(nèi)材料及其生產(chǎn)的功能性效應及對局部靶器官產(chǎn)生的影響，還要研究對機體全身組織，器官及生理功能體統(tǒng)產(chǎn)生的影響。植入人體內(nèi)的降解緩釋材料及其所載的活性物質(zhì)降解釋放后在體內(nèi)參與的哪些代謝過程，在參與代謝過程中吸收、分布、排泄的途徑和顆粒親和留駐場所等組織工程細胞基質(zhì)支架和載體材料再細胞生長、擴增進而形成替代組織、器官過程中對細胞機制調(diào)控的影響。智能化生物醫(yī)用材料在體內(nèi)對生產(chǎn)效應的靶器官之間信息傳遞、功能調(diào)控的研究生物醫(yī)用材料的不同理化性能，本體結構的變化對體內(nèi)各種細胞因子的影響，產(chǎn)生正負兩方面作用。新材料對人體免疫防御系統(tǒng)影響及作用的研究方法以及材料對各種補體及補體激活產(chǎn)生的裂解產(chǎn)物等評價補體系統(tǒng)激活的試驗方法評價材料對體內(nèi)的各種細胞因子影響的實驗方法生物材料對細胞生長、凋亡影響的評價試驗方法降解控釋材料參與體內(nèi)代謝過程吸收、分布、排泄的試驗方法智能性材料在體內(nèi)進行信息傳遞及功能調(diào)控的評價試驗方法藥物控釋材料的生物相容性評價試驗方法凈化功能生物材料的生物相容性評價試驗方法組織工程所需的對培養(yǎng)細胞生長、抑制、擴增、黏附等生物材料的生物相容性評價試驗方法生物相容性的試驗方法我國的生物相容性評價內(nèi)容包括：（1）溶血試