遺傳病基因治療

遺傳病基因治療遺傳病基因治療定義

基因治療是指應用基因工程技術,更換、校正或增補缺陷基因,以達到治療遺傳病的目的?；蛑委熞部梢岳斫鉃閷⒄５挠泄δ艿幕蜣D移到患者體內發(fā)揮功能,以糾正患者體內所缺乏的蛋白質或賦予肌體新的抗病功能?；蛑委熓侨祟悏裘乱郧蟮睦硐?經過多年的努力,已經取得了不少成果。遺傳病基因治療基本要求1.在試驗動物中證明所插入的基因能正確進入靶細胞中2.插入的基因能夠存留在靶細胞中并且發(fā)揮作用3.基因表達的水平適當，并且受機體控制4.對細胞無損害。基因治療的發(fā)展的3個歷史階段①準備期間(1980～1989年)，這是基因治療的“禁錮時代”。20世紀80年代初，從學術界到宗教、倫理、法律各界,對基因治療能否進入臨床存在爭議很大。直到1989年，美國聯邦食品與藥品管理局（FDA）才同意將載體導入作為“基因標記”的臨床試驗，1990年才正式批準其臨床試驗。在此期間，科學家們進行了大量的研究工作，同時也在輿論上做了很多準備工作?；蛑委煹陌l(fā)展的3個歷史階段②狂熱期(1990～1995年)，1990年9月，美國國立衛(wèi)生研究院的Anderson和Base將腺苷酸脫氨酶(ADA)基因用反轉錄病毒導入人自身T淋巴細胞，經體外擴增后輸回患者體內,成功治愈一位由于ADA基因缺陷導致嚴重免疫異常的4歲女孩。自此，基因治療的內容也由單基因遺傳病擴大到多基因的腫瘤、艾滋病、心血管病、神經系統疾病、自身免疫疾病和內分泌疾病等。在短短數年內，美國就有100多個臨床方案經FDA批準進入臨床試驗?？茖W家在前10年所作的儲備在這時幾乎傾巢而出，其中一些還沒有成熟到可以取得療效的方案也過早地進入了臨床試驗?；蛑委煹陌l(fā)展的3個歷史階段③理性期(1996年至今)，隨著一位18歲的美國青年在美國賓夕法尼亞大學人類基因治療中心接受治療時不幸死亡，成為被報道的首例死于基因治療的患者?；蛑委煆目駸徂D入理性化的正常軌道,人們開始對基因治療的前景進行冷靜的思考與反思，基因治療的研究與發(fā)展也遇到了前所末有的壓力與挑戰(zhàn)。遺傳病基因治療技術的實際意義

長期以來,人類一直對各種遺傳病的研究上傾注了大量的精力,然而并未取得理想的結果?；蛑委熇碚摰奶岢雠c不斷深入研究,使人類在徹底攻克這類疾病的研究上進入了一個嶄新的發(fā)展階段,并取得了長足的進步。

人們一般認為，遺傳病就像接力棒一樣，代代血脈相傳，其實，像心腦血管疾病、癌癥、糖尿病等常見的慢性病并非必然遺傳，但一頂“家族病史”的帽子還是成為很多人心頭揮之不去的陰云

目前許多科學家都在尋找各種疾病的致病基因，約1000多種引起人類各種疾病的基因已得到確認。對于多基因遺傳病也同樣屢傳捷報，比如研究人員已經找到60多種原癌基因；第一個引起冠心病和心肌梗塞的致病基因也已經被發(fā)現。遺傳病基因治療技術的實際意義

除了外傷、極度營養(yǎng)缺乏和由真菌及病毒感染造成的疾病外，大部分疾病都不同程度地帶有遺傳成分。有數字表明，人的一生中，除去因突發(fā)事件死亡，其余91%的人最終死于與遺傳因素有關的疾病。

基因治療目前已經逐步從實驗室走向臨床應用。利用分子生物學中基因重組以及轉殖的技術，將患者的致病基因加以修補或置換，使其恢復正常功能，或者在已喪失功能的基因外，輸入額外的正?；?，使病人得以恢復健康。它不是向患者提供藥物，而是通過改變患者細胞的遺傳結構來糾正錯誤，血友病等已經能進行基因治療。

在基因水平上診斷和治療遺傳病，現在已成為現實；“終生性”，已經不再成為遺傳病的特征，遺傳病的根治，已成為可能。01基因修復02基因替代03基因開放04基因抑制05免疫基因基因治療策略基因治療策略的一種，是指在原位修復有缺陷的基因，將靶細胞中致病基因的突變堿基序列加以糾正，使其在質和量上均能得到正常表達。原位修復是最理想的選擇,但目前尚無法做到,因為要在人類基因組的某個特異部位上進行重組是一個非常復雜的過程。即使在不太復雜的模式生物中進行基因定位重組也不容易實現。將有功能的正?；蜣D移到疾病細胞或個體基因組的某個部位上,盡代替缺陷基因發(fā)揮作用。開放類似功能的基因,以超過或代替異?；虻谋磉_。比如,通過去甲基化使已關閉的下珠蛋白基因重新開放,合成HbF,以代替HbA用于治療β地中海貧血癥。導人外源基因以抑制原有的基因,目的在于阻斷有害基因的表達。如向腫瘤細胞內導人P53等腫瘤抑制基因以抑制癌基因的異常表達。將免疫因子(如腫瘤壞死因子、干擾素等)基因導人腫瘤浸潤淋巴細胞(TlL)，用于提高細胞的免疫力,加強TIL殺傷腫瘤細胞的能力01基因診斷02靶細胞選擇03目的基因轉移04目的基因表達基因治療步驟基因探針、限制酶酶譜分析、基因體外擴增轉基因治療中的靶細胞選用應該是在體內能保持相當長的壽命或者具有分裂能力的細胞，這樣才能使被轉入的基因能有效長期地發(fā)揮“治療”作用。一類是nivivo,即活體直接轉移,將帶有遺傳物質的病毒、脂質體或裸露DNA直接注射到試驗動物體內;另一類是exvivo,稱為在體轉移,是將試驗對象的細胞取出,體外培養(yǎng)導入基因,而后將這些遺傳修飾的細胞重新輸回試驗動物體內。在重組病毒上加上調控因子如啟動子和增強子等,使整合人宿主的基因得到有效表達,產生所需的基因產物。01血液腫瘤的基因治療進展

02原發(fā)性肝癌的基因治療03智力缺陷遺傳病的基因治療遺傳病基因治療的進展舉例血液腫瘤的基因治療進展

研究人員在對血液腫瘤進行基因治療時，首先應用了基因標記技術用易監(jiān)測的基因標記正?；蚰[瘤細胞來跟蹤目的細胞。用反義核酸療法來可選擇性抑制目的基因的翻譯或轉錄;或通過一種催化活性RNA(核酶)切割靶序列RNA阻斷靶基因的表達逆轉腫瘤細胞惡性表型,使腫瘤細胞進人正常分化軌道或誘導腫瘤細胞凋亡。通過導入耐藥基因，緩解腫瘤對化療的耐藥以及增強造血系統抵抗化療藥物的抑制。使用自殺基因療法，將原先對細胞無毒性或毒性極低的藥物前體在腫瘤細胞內代謝為毒性產物,以殺死腫瘤細胞。另外還使用轉染細胞因子的免疫療法，通過激活免疫細胞誘生細胞因子來調節(jié)、增強機體固有免疫功能和抗腫瘤能力,并具有一定程度的直接抑制腫瘤效應。血液腫瘤的基因治療目前已取得諸多成果，但是，它離真正臨床應用尚有一段距離。原發(fā)性肝癌的基因治療

原發(fā)性肝癌是世界范圍內死亡率較高的常見惡性腫瘤,死亡率僅次于肺癌和胃癌，目前尚無有效的治療措施。研究人員通過使用特異性祀細胞表達載體,可使相應治療基因選擇性表達在腫瘤細胞內,減少了正常肝臟的毒性危害。目前腫瘤的基因治療的發(fā)展方向是使用靶細胞特異性表達載體,尤其是使用腫瘤藥物敏感基因(即自殺基因)療法,要求目的基因特異性表達在腫瘤細胞內,才能準確地殺傷癌細胞,同時能保護正常組織，減少毒性作用。研究人員另外還使用了反義基因治療、抑癌基因治療、免疫基因治療、抗腫瘤血管形成基因治療、聯合基因療法、耐藥基因治療、RNA干擾技術等方法，在肝癌的基因治療方面取得了較大的進步，隨著分子生物學技術和肝癌病因及機制研究的發(fā)展,肝癌的基因治療各環(huán)節(jié)將逐步完善,最終成為一種安全有效的臨床治療手段。智力缺陷遺傳病的基因治療

智力缺陷人群一直是社會和家庭的沉重負擔，然而,人類對此又一直沒有有效的治療方法。十九世紀后期英國著名博物學家高爾頓提出了基因治療智力缺陷遺傳病的想法，但是探索的路程困難重重，經過幾十年一代代研究人員的科研努力，現在,基因療法已經在世界各國推廣,其發(fā)展勢頭