第三章液體藥劑

第三章液體藥劑

(1)掌握液體藥劑的概念、特點(diǎn)、分類和質(zhì)量要求。

(2)熟悉液體制劑的溶劑和附加劑。

(3)熟悉溶液劑、糖漿劑、芳香水劑的概念和有關(guān)特點(diǎn)及制備方法。

(4)熟悉溶膠劑和高分子溶液劑的概念、性質(zhì)及制備方法。

(5)掌握表面活性劑的概念、功能結(jié)構(gòu)、種類、特性及應(yīng)用。

熟悉表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)。

(6)掌握乳劑的概念、特點(diǎn)、穩(wěn)定性和常用乳化劑。

熟悉乳劑的制備方法、形成條件及質(zhì)量評(píng)價(jià)。

(7)掌握混懸劑的概念、質(zhì)量要求、穩(wěn)定性、常用穩(wěn)定劑及質(zhì)量評(píng)價(jià)。

熟悉混懸劑的制備方法。

(8)熟悉合劑、洗劑、搽劑、滴鼻劑的概念及應(yīng)用。

了解含漱劑、滴牙劑、滴耳劑、灌腸劑、灌洗劑、涂劑的概念和應(yīng)用。表面活性劑一、概念：表面活性劑：能使表面張力急劇下降的物質(zhì)。如肥皂水溶液。表面張力：使液體表面分子向內(nèi)收縮至最小面積的這種力。界面吸附：表面活性劑溶于液體中時(shí)，被吸附于液體的表面，使溶液表面層的濃度大于溶液內(nèi)部的濃度，這種現(xiàn)象稱之。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：長(zhǎng)鏈有機(jī)化合物，同時(shí)含有親水基團(tuán)和親油基團(tuán)二、表面活性劑的作用原理：由于其分子結(jié)構(gòu)大都是長(zhǎng)鏈的有機(jī)化合物，含有親水基團(tuán)和親油基團(tuán)，當(dāng)被溶于水中時(shí)，在低濃度時(shí)幾乎被吸附于液體表面，其親水基團(tuán)插入水中，親油基團(tuán)向空中，從而改變了液體的表面張力。四、表面活性劑的種類：表面活性劑：離子型表面活性劑（陰離子型活性劑；陽離子型活性劑；兩性離子型）；非離子型表面活性劑。（一）陰離子型表面活性劑：

起表面活性作用部分是陰離子，即帶負(fù)電荷。

1、肥皂類：①

通式：（RCOO）n-Mn+脂肪酸鹽②

分類：一價(jià)金屬皂（鉀、鈉皂）；二價(jià)或多價(jià)皂（鉛、鈣、鋁皂）；有機(jī)胺皂（三乙醇胺皂）③

具有良好的乳化能力，易被酸及多價(jià)鹽破壞，電解質(zhì)使之鹽析。④

應(yīng)用：具有一定的刺激性，只供外用。2、硫酸化物：①

通式：R.O.SO3-M+

硫酸化油,高級(jí)脂肪醇硫酸脂類.②

分類:硫酸化油(硫酸化蓖麻油俗稱土耳其紅油);硫酸化脂肪醇脂:(十二烷基硫酸鈉)③

性質(zhì):可與水混溶,為無刺激的去污劑和潤(rùn)理劑;乳化性很強(qiáng),穩(wěn)定、耐酸、鈣易與一些大子陽離子藥發(fā)生沉淀。④

應(yīng)用：代替肥皂洗滌皮膚；有一定刺激性，用于外用軟膏的乳化劑。3、磺酸化物：①

通式：R。SO3-M+

②

分類：脂肪族磺酸化物：（二辛玻珀酸脂磺的鈉）；烷基芳基磺酸化物（十二烷基苯磺酸鈉）常用洗滌劑；烷基苯磺酸化物。③

性質(zhì)：水溶性耐鈣，不易水解。④

應(yīng)用：胃腸道脂肪的乳化劑和單硬肪酸甘油酯的增溶劑，較好的洗滌劑。（二）陽離子型表面活性劑

起作用的是陽離子稱陽性皂

1、結(jié)構(gòu)：含有一個(gè)五價(jià)氮原子。2、特點(diǎn)：良好的表面活性作用，水溶性大，在酸堿中穩(wěn)定，具有很強(qiáng)的殺菌作用。3、應(yīng)用：殺菌、防腐、皮膚、粘膜手術(shù)器械的消毒。4、常用藥物：①

氧化苯甲烴銨：常用濃度0.01-0.02%殺菌力強(qiáng)穩(wěn)定可降低溶液的表面張力.②

新潔爾滅(苯扎溴銨)(三)兩性離子型表面活性劑:

分子上同時(shí)具有正負(fù)電荷的表面活性劑,隨介質(zhì)的PH可成陽或陰離子型

①

分類及常用品種:天然活性劑:卵磷脂——陰離子部分:磷酸酯鹽型;陽離子部分:季胺鹽類;合成活性劑:氨基酸型和甜菜堿型——陽離子部分:胺鹽、季胺鹽;陰離子部分：羥酸鹽型。最大優(yōu)點(diǎn)：適用于任何PH溶液，在等電點(diǎn)時(shí)也無沉淀。是制備注射用乳劑的主要輔料。②

性質(zhì)：堿性水溶液中呈陰離子性質(zhì)，起泡性良好去污力亦強(qiáng)；酸性水溶液中呈陽離子性質(zhì)，殺菌力很強(qiáng)毒性小。（四）非離子型表面活性劑

在水溶液中不是解離狀態(tài)

1、結(jié)構(gòu)組成：分子結(jié)構(gòu)：親水基團(tuán)（甘油、聚乙二醇、山梨醇）；親油基團(tuán)（長(zhǎng)鏈脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪醇、烷芳基）；酯鍵、醚鍵。2、性質(zhì)：毒性，溶血作用較小，化學(xué)上不解離，不易受電解質(zhì)，PH值的影響。不能與大多數(shù)藥物發(fā)生配伍，應(yīng)用廣泛（外用、內(nèi)服、注射）。3、常用品種①

脫水山梨醇脂肪酸酯：（司盤類）[Spems]山梨醇+各種脂肪酸----Spems

根據(jù)脂肪酸品種數(shù)量不同分為：Span-20-40-60-65-80-85脫水山梨配單月桂一單棕櫚一單硬脂三硬脂單油酸三油酸應(yīng)用：因其親油性較強(qiáng)，一般用作水/油乳劑的乳化劑。用于搽劑，軟膏，亦可作為乳劑的輔助乳化劑。②

聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯：（Tween）因也有一次和二次脫水，故為混合物。也因脂肪酸品種和數(shù)量不同分為：Tween-20-40-60-80-85聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸脂單棕櫚單硬脂單油三油應(yīng)用：親水性大大增加，為水溶性表面活性劑，用作增溶乳化。③

賣澤類：（Myrj）系聚氧乙烯單硬酯酸類化合物，屬聚氧乙烯脂肪酸酯類中的一類。通式：CH3（CH2）16COO.CH2(C2H4O)Nch2OH因n不同,產(chǎn)品常用的有:Myri-45-49-51-52-53應(yīng)用:具水溶性,有一定乳化力,作增溶劑和油/水型乳化劑.④

芐澤類(Brij)系聚氧乙烯月桂醇醚化合物由:聚乙醇+脂肪醇-------醚類⑤

普朗尼克類:(Pluronic)聚(氧)乙烯+聚(氧)丙烯—縮合------特點(diǎn)：對(duì)皮膚無刺激和過敏性，對(duì)粘膜刺激性很大，毒性中較小，可作靜注射用的乳化劑。第二節(jié)基本特性物理化學(xué)性質(zhì)：1、表面活性（表面老化）表面活性劑的水溶液從開始發(fā)生表面吸附到取得表面過剩濃度或穩(wěn)定表面張力的時(shí)間過程2、膠團(tuán)：當(dāng)溶液內(nèi)表面活性劑分子數(shù)目不斷增加時(shí)，其疏水部分相互吸引，締合在一起，親水部分向著水，幾十個(gè)或更多分子締合在一起形成締合的粒子，稱為膠團(tuán)。臨界膠團(tuán)濃度CMC：開始形成膠團(tuán)的濃度與物質(zhì)的結(jié)構(gòu)、組成有關(guān)。3、克氏點(diǎn)：Krafft點(diǎn)：溫度升高，表面活性劑的溶解度增大，當(dāng)上升到某一溫度后，溶解度急劇上升，此溫度稱為Krafft點(diǎn)。Krafft點(diǎn)是離子表面活性劑的特征值Krafft點(diǎn)越高，CMC越大。表面活性劑的溫度高于Krafft點(diǎn)才能發(fā)揮較好的增溶作用。4、濁點(diǎn)CloudPoint：某些含聚氧乙烯基的非離子型表面活性劑的溶解度初時(shí)隨溫度的升高而升高。但達(dá)某一溫度時(shí)，其溶解度急劇下降，使溶液變渾濁，甚至產(chǎn)生分層，但冷后又可恢復(fù)澄明，這種由澄明變渾濁的現(xiàn)象稱為起濁，這一溫度則稱為濁點(diǎn)。對(duì)非離子型表面活性劑，溫度升高氫鍵斷裂，使溶液變渾濁。含有能起云的表面活性劑，由于溫度到達(dá)CloudPoint時(shí)，會(huì)析出表面活性劑，其增溶性和乳化性下降，這類物質(zhì)的加熱滅菌成為一個(gè)問題。5、最大增溶濃度MAC：當(dāng)表面活性劑用量固定，增溶達(dá)到飽和的濃度即為MACCMC越低，締合數(shù)越大，MAC就越高。6、親水親油平衡值：[HLB]HLB：是用來表示表面活性劑的親水親油性強(qiáng)弱的數(shù)值。HLB值系通過實(shí)驗(yàn)求得，對(duì)非離子型表面活性，可能過經(jīng)驗(yàn)式求得。

HLB=(HLBa*Wa+HLBb*Wb)/(Wa+Wb)所以非離子型表面活性劑的HLB為0-20之間HLB值愈來愈大,親水性愈大,HLB值愈小,親油性愈大.

7、表面活性劑的配伍禁忌1、表面活性劑之間①

陰離子表面活性劑+帶正電荷-------沉淀；損失效價(jià)；降低利用度②

陽離子表面活性劑+帶負(fù)電荷的水溶性聚合物----沉淀2、無機(jī)鹽吸附表面活性：如：硫酸鋇+陰離子表面活性劑-----濃度下降。

生物學(xué)性質(zhì)一、表面活性劑對(duì)藥物吸收的影響：二、表面活性劑與蛋白質(zhì)的反應(yīng)：三、表面活性劑的毒性：一、表面活性劑對(duì)藥物吸收的影響表面活性劑可以影響：胃排空速度；腸道蠕動(dòng)狀況；生物膜的結(jié)構(gòu)；藥物的溶解度。1、濃度的影響：在CMC以下濃度，增加藥物的濕潤(rùn)性，加速溶解和吸收。在CMC以上濃度藥物---不易釋放----濃度降低----影響吸收藥物

----易釋放----加速溶解和吸收在CMC以上濃度，膠團(tuán)太大，不能通過生物膜，影響吸收。2、對(duì)生物膜通透性的影響：表面活性劑----胃腸道類脂屏障----改變生物膜分子排列----通透性增加如：（頭孢菌素鈉、四環(huán)素、磺胺日末、氨基磺酸）+烷基硫酸鈉-----吸收增加3、對(duì)胃排空速度的影響：表面活性劑----胃排空速度----藥物吸收如Tween-80在胃中形成高粘度團(tuán)塊------胃排空速度降低。二、表面活性劑與蛋白質(zhì)的反應(yīng)：離子型表面活性劑在酸性或堿性介質(zhì)中都可能與蛋白質(zhì)結(jié)合。三、表面活性劑的毒性：

1、表面活性劑毒性大?。阂话闶顷栯x子型>陰離子型>非離子型2、口服給藥呈慢性毒性3、靜脈給藥與口服比較具有較大的毒性。4、陰、陽離子表面活性劑有溶血作用。非離子型表面活性劑也有溶血作用，但一般較小。吐溫類的溶血作用通常比其它含聚氧乙烯基的表面活性劑為小5、外用：對(duì)表面活性劑毒性方面要求可以降低，都可采用，仍以非離子型的對(duì)皮膚，粘膜的刺激性為最小。表面活性劑的應(yīng)用：一、增溶劑二、乳化劑（Emulsifiers）三潤(rùn)濕劑(Wetters)四、起泡劑與消泡劑五、去垢劑一、增溶劑：①

增溶：系指物質(zhì)由于界面活性劑膠團(tuán)的作用，而增大溶解度的過程。②

增溶劑：用于增溶的表面活性劑，用非離子型表面活性劑作增溶劑的最適HLB值為15-18。二、乳化劑（Emulsifiers）

在油，水混合液中，加入表面活性劑后，表面活性劑分子定向排列在油與水的界面上，使油/水界面張力降低，并在分散相液滴的周圍形成了一層保護(hù)膜，防止了分散相相互碰撞時(shí)的聚結(jié)分并，這一過程稱為乳化，加入的表面活性叫作乳化劑。表面活性劑的HLB值，可決定乳濁液的類型，通常選用HLB值為3---8的表面活性劑作為水/油型乳化劑.選用HLB值8-16的表面活性劑作為油/水型乳化劑.三潤(rùn)濕劑(Wetters)①潤(rùn)濕:表面活性劑可降低疏水性固體藥物和潤(rùn)濕液體之間的界面張力,使液體能粘附在固體表面,改善其潤(rùn)濕作用.表面活性物質(zhì)的分子-----定向吸附-----氣體-----液體與固體表面間的接觸角.②HLB值7-9,并有適宜溶解度的表面活性劑,可作潤(rùn)濕劑使用.四、起泡劑與消泡劑起泡劑：表面活性物質(zhì)降低了液體的表面張力，增加了液體的粘度，并使泡沫穩(wěn)定之故。消泡劑：用來消除泡沫的物質(zhì)，因其表面活性大，可吸附在泡沫的表面上，由于本身碳鏈短不能形成堅(jiān)固的液膜，使泡沫破壞。HLB值在1.5-3的表面活性劑.五、去垢劑去垢劑：用于去除洗垢的表面活性劑。去垢作用：開始----潤(rùn)濕----分散、混懸、乳化、增溶----洗去。HLB13-16的表面活性，可用作去垢劑或洗滌劑。第一節(jié)概述液體藥劑：均勻液體藥劑；多相液體藥劑液體藥劑：指藥物分散在液體分散介質(zhì)的液態(tài)制劑可供內(nèi)服和外用。一、概念：1、均相液體體系：是指單相分散體系的組成物。2、溶液：分散相以分子或離子狀態(tài)分離散于液體分散媒中者稱為真溶液；分子小者稱為低分子溶液，分子量高者稱為高分子溶液。二、分類：（一）按分散系統(tǒng)分類：?jiǎn)蜗喾稚ⅰ⒍嘞喾稚ⅲǘ┌磻?yīng)用方法分類：內(nèi)服液體藥劑：合劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑、醑劑。外用液體藥劑：混劑、搽劑、灌腸劑、含瀨劑、滴耳劑、滴耳劑、滴劑。三、液體藥物劑的特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：1、藥物的分散度大，吸收快，迅速發(fā)揮藥效。2、引濕性藥物或?qū)ξ赣写碳ば运幬镏瞥扇芤狠^為適宜（如水含氯醛混化物）。3、給藥途徑廣泛，可用于內(nèi)服，也可用于皮膚和粘膜。4、便于分取劑量，服用方便。5、某些藥物制成液體更能合理地發(fā)揮作用。缺點(diǎn)：穩(wěn)定性差、易發(fā)霉、倉(cāng)裝要求較為嚴(yán)格，不易攜帶和運(yùn)輸、非水溶劑均有藥理作用、成本高、易產(chǎn)生配伍變化等。第二節(jié)常用溶劑一、液體藥劑分散溶媒的要求：制備液體藥劑時(shí)要根據(jù)藥物的性質(zhì)及醫(yī)療要求，選用不同的分散媒，其選擇具否適宜，直接影響藥劑的質(zhì)量和療效，優(yōu)良的溶劑應(yīng)具備。1、穩(wěn)定性：本身穩(wěn)定，化學(xué)活性小，不影響藥物的作用以及含量測(cè)定。2、安全性：毒性小，療效好，無刺激性適口。3、價(jià)廉易得。二、常用溶劑：1、水；2、乙醇3、甘油：Glycerin①

粘稠，味甜、毒性小。②

能與水，乙醇，丙二醇而不與氯仿，乙醚及脂肪油混溶。③

酚、硼酸、鞣酸在甘油中的溶解度比在水中大。④

外用：化學(xué)活性較小，有防腐性、對(duì)皮膚有脫水作用和刺激性。⑤

內(nèi)服：含量在12%g/ml以上時(shí)，有甜味，能防鞣質(zhì)析出。4、丙二醇（Propyleneglyeol）①

粘度較小。②

溶解性：能與水，乙醇互溶而不與脂肪相混溶，能溶解于乙醚或氯仿中。③

刺激性，毒性均較小能溶解多種藥物。5、二甲基亞砜：（DMSO）①

極性溶劑，有良好的防凍作用。②

溶解性，能與水、乙醇、丙酮相混溶，能溶解大量的藥物。③

較好的皮膚滲透促進(jìn)劑。④

略有消氣，治風(fēng)濕病的作用。6、脂肪油（Fattyoils）①

品種：花生油、豆油、麻油、棉子油。②

溶解性：能溶解生物堿，揮發(fā)油，及許多芳香族化合物。7、液體石蠟：（Liquidparaffin）①

有輕質(zhì)和重質(zhì)之分。②

前者多用于外用液體藥劑，后者多用于軟膏劑，糊劑。第三節(jié)增加藥物溶解度的辦法一、溶解：溶解度，溶解速度。

1、溶解：固體、液體、氣體藥物以分子或離子分散于分散媒中的過程。

2、溶解度：在一定溫度下，在一定量溶劑中溶解的溶質(zhì)最大量。

3、溶解速度：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)溶解溶質(zhì)的量。

二、影響藥物溶解度與溶解速度的因素：

1、溫度：

①溶解過程吸熱，升溫有利；②溶解過程放熱，升溫有不利。2、粒度：在振搖及溫度相同條件下，固體藥物和溶劑表面的表面積與溶解速度成正比。3、同離子效應(yīng)：對(duì)電解質(zhì)藥物，當(dāng)水溶液中含有其解離產(chǎn)物相同的離子時(shí)，溶解度會(huì)降低。4、晶形：晶形不同溶解度及溶解速度可能不同，主要是因?yàn)榫哂胁煌木Ц衲堋?、攪拌：受擴(kuò)散限制的溶解過程在強(qiáng)烈攪拌下能減少薄飽和層而加速溶解。三、增加藥物溶解度的辦法：意義：是使藥物溶解度達(dá)到臨床所需要的濃度。方法：制成鹽類；更換溶媒或選用復(fù)合溶媒(潛溶劑)；加入助溶劑；添加增溶劑。（一）制成鹽類：含酸或堿性基團(tuán)藥物（羥酸、磺酰胺基、亞胺基）+堿（酸）----鹽溶解性增加如：巴比妥類；磺胺類；多類黃酮甙類；乙酰水楊酸；對(duì)氨基水楊酸+氫氧化鈉；碳酸鈉；氫氧化胺；碳酸氫鈉------鹽生物堿；普魯因+鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸-----鹽（二）應(yīng)用混合溶媒有的藥物在某兩種各單一的溶媒中溶解力很差，而用此兩種溶媒的混合溶媒時(shí)，其溶解度增大。這種現(xiàn)象稱為潛溶，這種溶劑稱為潛溶劑?；旌先苊剑阂掖?、甘油、丙二醇、聚乙二醇與水組成。如：氯霉素+水=0.25%20%水+25%乙醇+55%過油+氯霉素=12.5%氯霉素溶液.(三)加入助溶劑:助溶：在藥物溶解（配制）時(shí)，加入第二種物質(zhì)使其形成絡(luò)合物復(fù)鹽以增加其在溶媒中的溶解度的過程。1、絡(luò)合：I2+KI3（絡(luò)合物）0．03%----5%2、復(fù)鹽：（分子復(fù)合物）咖啡因+苯甲酸鈉------苯甲酸鈉咖啡因

1：50（水）---------1：1.23、分子締合物茶堿+乙二胺-----氨茶堿

1:120(水)-------1:5(水)3、助溶劑的要求：①

無毒、不溶血、無刺激以及與主藥不能發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。②性質(zhì)穩(wěn)定，加水稀釋不破壞。4、常用助溶劑：①無機(jī)化合物：KI2、

NaCl。②某些有機(jī)酸及其鈉鹽，苯甲酸鈉，水楊酸鈉。③酰胺類化合物：尿素、烏拉坦、煙酰胺、乙酰胺。（四）使用增溶劑1、增溶：在藥物的水溶液中加入表面活性劑以增大其溶解度的過程。這些表面活性劑稱之為增溶劑。2、影響增溶的因素：①增溶劑的性質(zhì)：種類不同，其增溶量不一樣。同系列的增溶劑，其碳鏈越長(zhǎng)，其增溶量越多。②藥物的性質(zhì)：在同系列藥物中，其分子量越大，增溶量越小。③HLB值的影響：對(duì)強(qiáng)極性或非極性溶質(zhì)，非離子型增溶劑的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但對(duì)低極性藥物則相反。④

增溶劑的添加順序：藥物+增溶劑----混合物+水----效果最好。第四節(jié)液體藥劑的防腐一、防腐的意義：以水為分散媒的液體藥劑，易滋生微生物而污染而發(fā)霉變質(zhì)尤其是中藥含糖類，蛋白質(zhì)的液體藥劑。預(yù)防造成不應(yīng)有的經(jīng)濟(jì)損失，危害人體健康。藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)：1、致病菌：口服藥品不得檢出腸桿菌；外用藥品不得檢出綠膿桿菌，金黃色葡萄球菌。2、活螨：口服藥品不得檢出活螨和螨卵。3、雜菌總數(shù)及霉菌總數(shù)①

中成藥片