第三章分子的拆開

第三章分子的拆開第三章分子的拆開3.1優(yōu)先考慮骨架的形成3.2分子的拆開法和注意點(diǎn)3.3醇的拆開3.4β－羥基羰基化合物和

α,β－不飽和羰基化合物的拆開3.51,3－二羰基化合物的拆開3.61,5－二羰基化合物的拆開3.7α－羥基羰基化合物的拆開3.81,4－和1,6－二羰基化合物的拆開3.9內(nèi)酯的合成

逆合成切斷指南

指南一:優(yōu)先考慮骨架的形成指南二:優(yōu)先在雜原子處切斷指南三:合理利用分子的對(duì)稱性或潛在對(duì)稱性指南四:添加輔助官能團(tuán)后再切斷指南五:將目標(biāo)分子推到適當(dāng)階段在切斷…….3.1優(yōu)先考慮骨架的形成考慮骨架的形成時(shí),首先要研究目標(biāo)分子的骨架由哪些較小碎片的骨架通過碳－碳鍵反應(yīng)形成,較小碎片的骨架又由更小碎片的骨架通過碳－碳鍵反應(yīng)形成.依次類推,直到得到最小碎片的骨架,也就是應(yīng)該使用的原料骨架.3.1優(yōu)先考慮骨架的形成3.2分子的拆開法和注意點(diǎn)一個(gè)合成反應(yīng)應(yīng)該如何才能用于分子的拆開呢？最重要的是抓住反應(yīng)的基本特征，即反應(yīng)前后分子結(jié)構(gòu)的變化，掌握了這點(diǎn)，就可以用于拆開。例如:

要充分理解Diels-Alder反應(yīng)的作用原理與規(guī)則，才能將下述目標(biāo)物拆開。1.總原則:必須嘗試在不同的部位進(jìn)行分子切斷,導(dǎo)向最大程度的簡(jiǎn)化,導(dǎo)向更簡(jiǎn)單、更易得的前體,獲得接近商品原料的特殊結(jié)構(gòu)的存在的信息.逆合成分析中的合成樹

A:設(shè)計(jì)二甲基環(huán)已基甲醇的合成路線顯然，B路線較A線短，而且所選擇原料簡(jiǎn)單易得，所以更為合理.B:合成3,4-甲二氧苯基芐基甲酮如用威廉林合成法（WilliamsonSynthesis）：

RONa+R’X

NaX+ROR’合成異丙基正丁醚，這個(gè)醚可以有兩個(gè)拆開部位：在醇鈉（堿性試劑）存在下烷基鹵會(huì)消去鹵化氫，其傾向是仲烷基鹵大于伯烷基鹵，因此為減少這個(gè)副反應(yīng)宜選擇在b處拆開。2.考慮問題要全面，要具有合理的反應(yīng)機(jī)理：

3.要在回推的適當(dāng)階段將分子拆開為什么要提出在適當(dāng)階段呢？這是因?yàn)橛械哪繕?biāo)分子并不是直接由碎片構(gòu)成，碎片構(gòu)成的只是它的前身，而這個(gè)前身在形成后，又經(jīng)歷了包括分子骨架的各種變化才能成為目標(biāo)分子。

4.加入基團(tuán)幫助拆開另一個(gè)例子是在目標(biāo)分子中加入C=O，是使分子活化，從而便于切斷。5.碳－雜原子鍵先拆敵稗的合成6.合理利用分子的對(duì)稱性或潛在對(duì)稱性鷹爪豆堿分子具有對(duì)稱性，在中心亞甲基上引入羰基，然后在兩側(cè)對(duì)稱地利用逆Mannich切斷，將分子高度簡(jiǎn)化。這樣得到三種基本原料：派啶、甲醛和丙酮，其合成方法均是經(jīng)典的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)。下例所涉及的“對(duì)稱性”具有廣義性，指切斷后得到兩種相同的原料。目標(biāo)物是一個(gè)非對(duì)稱分子，但是通過逆合成分析可知，它是通過環(huán)己酮的羥醛縮合而得。7、導(dǎo)向具有合理反應(yīng)性的合成子，以便找到相應(yīng)的試劑或合成等效體8、對(duì)應(yīng)于已知的合成反應(yīng)9、充分利用官能團(tuán)的特征，以利用特殊的反應(yīng)10、圍繞官能團(tuán)處切斷，這是分子最活躍的地方11、碳-碳鍵切斷時(shí)應(yīng)優(yōu)先切斷：分子的中部切斷以獲得匯集法的合成；分子的分叉點(diǎn)12、優(yōu)先安排相應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)率高的轉(zhuǎn)化，或相應(yīng)反應(yīng)成功把握大的轉(zhuǎn)化13、影響分子反應(yīng)性及選擇性的基團(tuán)先轉(zhuǎn)化14、分子中不穩(wěn)定部分先切斷或先進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)化其它切斷指南3.3 醇的拆分ROH3.3 醇的拆分ROH在任何情況下，每次劈下一個(gè)碳原子手法是蹩腳的。這個(gè)反應(yīng)Grigard

試劑產(chǎn)率不高（40%），主要是因?yàn)槠浠袷显噭┤菀桩a(chǎn)生游離基起聚合反應(yīng)。OH苯乙醇的合成3.4 β-羥基羰基化合物和α，β-不飽和羰基化合物的拆開1.

β－羥基羰基化合物的拆開：羥醛（Aldol）縮合反應(yīng)：羥醛（Aldol）縮合反應(yīng)機(jī)理：CH3CHO+CH3COCH3CH3CHCH2COCH325%OH當(dāng)醛和酮縮合時(shí)，是由醛供給羰基而酮供給α－氫，為了將β-羥基羰基化合物拆開，我們需要注意形成前后分子的結(jié)構(gòu)的變化：羥醛（Aldol）縮合反應(yīng)：羥醛（Aldol）產(chǎn)物的拆分：合成：只有環(huán)己酮能發(fā)生烯醇化！

在堿或酸的催化下，發(fā)生分子內(nèi)的羥醛縮合，繼之以脫水，是制備環(huán)狀α，β-不飽和酮廣泛應(yīng)用的方法，尤其是在形成五員及六員環(huán)酮時(shí)反應(yīng)容易發(fā)生：2.α，β－不飽和醛或酮的拆開在溫和的反應(yīng)條件下（通常是堿）產(chǎn)生醇，在較劇烈的反應(yīng)條件下（酸或堿）則產(chǎn)生α，β-不飽和酮。α，β－不飽和醛或酮的拆開另外一個(gè)形成α，β-不飽和醛或酮的反應(yīng)是克萊森－史密特（Claisen-Schmidt）反應(yīng)。α，β－不飽和醛或酮的合成酸性條件有利于取代較多烯醇的形成活波亞甲基化合物的反應(yīng)的通式Knoevenagel縮合RCHO+H2CCNCO2HH2ORCHCCNCOOHRCH=CHCN+CO2Knoevenagel縮合3.1，3－二羰基化合物的拆開克萊森（Claisen,R.T）縮合反應(yīng)相同酯之間的克萊森（Claisen,R.T）縮合反應(yīng)在發(fā)生迪克曼縮合時(shí)，是α-亞甲基而不是α－次甲基中的氫被?；D(zhuǎn)換酯分子內(nèi)縮合（Dickman縮合）：α-乙草酰酯受熱，放出一氧化碳（脫去羰基）的特性在合成上很有用。C6H5CHCO2C2H5C6H5CHCO2C2H5COCO2C2H5CO2C2H5+CO1700C

3．不同酯間縮合4．酮與酯縮合甲基優(yōu)先被?；瘹⑹笸狿ival的合成酮酯縮合第二次酮酯縮合甲基酮可以用甲酸酯和醇鈉成功加以?；?，這是因?yàn)楫a(chǎn)物本身可以在堿性反應(yīng)介質(zhì)中烯醇化，生成離堿的穩(wěn)定烯醇離子。不會(huì)產(chǎn)生是因?yàn)樵谝Σ课粵]有氫原子？天然白屈菜酸，最初是從草本植物白屈菜中分離出來(lái)3-甲基色酮2－苯基色酮（黃酮，F(xiàn)lavone）當(dāng)酯與腈縮合（ClaisenCondensation），就生成β－酮腈5．酯與腈縮合環(huán)桂氟胺，麻醉輔助藥課堂練習(xí)血脂調(diào)節(jié)藥Acifran的合成：4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxylicacidRetro-analysisFuranfromthedehydrationof1,4-diol

1,2,4-tricarbonylcompdsfromcondensationofketoneanddiethyloxalate1.Crosscondensationbetweenaketoneandanester2.Acidcatalyzedtautomerizationbetweenketoneandenol3.Dehydrationof1,4-diolfollowedbyhydrolysisofester利莫那班，減肥藥

Thecoreofthestructureisapyrazole.Therefore,themostimportantpartistheconstructionofthepyrazolering.

Buthowtogetthepyrazole?Ageneralmethodforthispurposeisthecondensationofa1,3-diketonewithhydrazine.Lithiumbis(trimethylsilyl)amide

新諾明，磺胺甲基異惡唑，廣譜抗菌劑）的合成3.61,5－二羰基化合物的拆開

邁克爾（Michael,A）縮合，也稱為邁克爾反應(yīng)，是合成1，5－二羰基化合物的重要反應(yīng)。請(qǐng)回憶這個(gè)反應(yīng)的機(jī)理：提供活潑氫的化合物主要是丙二酸酯，氰乙酸酯，乙酰乙酸乙酯，一元羧酸酯，酮，腈，硝基烷，砜等化合物。α，β-不飽和羰基化合物是：α，β-不飽和醛，酮酯，酰胺；還有α，β-不飽和的腈，硝基物，砜等。邁克爾（Michael,A）縮合，也稱為邁克爾反應(yīng)有時(shí)兩種切斷中只有一種是可能的，例如：合成這樣的拆分之所以好，因?yàn)椋孩偎o出一個(gè)穩(wěn)定的負(fù)離子；②兩種原料都可以方便的用以前介紹的方法制備。有時(shí)我們必須在兩種反應(yīng)機(jī)理上選擇合理的切斷，如：兩條路線都是可取的，而且都返回到相同的三種原料。A路線使用了穩(wěn)定負(fù)離子的邁克爾反應(yīng)，所以更可取。ABMichaeladditionisveryimportantinsomelongsyntheticprocesses.5,5-dimethylcyclohexane-1,3-dione的逆合成分析1,7-dimethyl-4,4a,5,6-tetrahydronaphthalen-2(3H)-one的逆合成分析合成：1，4－二苯基－2,6－二氧代哌啶－3－羧酸乙酯Example甲醛及胺和丙酮先生成曼尼希堿（MannichBase），再利用曼尼希堿受熱會(huì)分解成烯酮的特性。使在反應(yīng)中發(fā)生，并隨即用于邁克爾反應(yīng)中MannichBaseMannichReaction：反應(yīng)過程β-胺基酮（醛）對(duì)于不對(duì)稱酮，縮合主要發(fā)生在取代程度較高的α位上。67％33％MannichReaction：Mannich縮合反應(yīng)產(chǎn)物是一個(gè)潛在的Michael加成反應(yīng)的底物Homework練習(xí)1：尼索西?。喊賾n解，用于治療抑郁癥。練習(xí)2：氯丁替諾：中樞性鎮(zhèn)咳藥。注意反應(yīng)的區(qū)域選擇性3.7－羥基羰基化合物的拆開1．α-羥基酸

迄今為止，所有的二基因切斷都是有合理的合成子，這些合成子都在在適當(dāng)?shù)奈恢蒙辖柚倌軋F(tuán)來(lái)穩(wěn)定的負(fù)離子和正離子。但是，這種情況并不是一成不變的。如：α-羥基酸的拆分+CN-+HCHO實(shí)際上，其反應(yīng)機(jī)理是產(chǎn)生被氰離子所捕獲的亞胺中間體：α-aino-nitrile氰離子也參加了生成α－羥基酮的特殊反應(yīng)：這個(gè)負(fù)離子在可和另一個(gè)苯甲醛分子反應(yīng)，最終給出α－羥基酮：BenzoinCondensation即著名的安息香縮合BenzoinCondensationAcylAnionEquivalents2,3,4,5-tetraphenylcyclopenta-2,4-dienone2．α－-羥基酮的拆開1〕Na,NH3(l)3-hydroxy-3-methylbutan-2-one+OCHOOHOCOHCH4-氧代戊酸制備1，2—二醇的最好方法是將烯烴用OsO4或KMnO4之類的試劑進(jìn)行羥基化反應(yīng)。烯烴可以從Wittig反應(yīng)制得。1，2－—二醇可以用下列方式拆開：Wittig反應(yīng)

3．1，2－二醇TM150的合成對(duì)稱二醇化合物可用游離基反應(yīng)制取。酮醇縮合，此反應(yīng)也產(chǎn)生1，2－二氧化的碳架：酮醇縮合acyloinreaction一些重要的不合邏輯的親電試劑：

α-鹵代羰基化合物and環(huán)氧化物

3．81.4－和1，6－二羰基化合物的拆開

H+,CH3CCH2CH2CCH3OO1.1.4－二羰基化合物的拆開CO2EtO+BrO2－乙酰－3－甲基氧代戊酸乙酯的合成路線：HowwouldyoumakeFacorskiirearrangement是烯胺進(jìn)攻活潑的α－羰基鹵代物而不是羰基本身。Enamine烯胺在有機(jī)合成中的應(yīng)用與烯醇比較起來(lái)，烯胺可以看作是一個(gè)“氮烯醇式”，也可以在碳-碳雙鍵上發(fā)生反應(yīng)，從而在羰基α-位碳原子上引入各種基團(tuán)，在有機(jī)合成中應(yīng)用廣泛。烯胺的制備常用的用于制備烯胺的仲胺合成烯胺的區(qū)域選擇性烯胺在有機(jī)合成中的應(yīng)用他扎朵林：鎮(zhèn)痛藥注意縮合反應(yīng)的區(qū)域選擇性O(shè)NHH+NOBrH+H2O1)2)OOO2.－羥基羰基化合物≡Example不合邏輯的合成子我們只需找出親電試劑即可。因?yàn)椋哼@樣的反應(yīng)可用臭