癲癇與偏頭痛以及AEDs在偏頭痛的應(yīng)用

癲癇與偏頭痛以及AEDs在偏頭痛的應(yīng)用共同特征臨床上以發(fā)作性、暫時(shí)性腦功能改變?yōu)樘卣?，二次發(fā)作間回到基線狀態(tài)的慢性NS疾病臨床表現(xiàn)有重疊－視覺(jué)癥狀、頭痛、胃腸道癥狀、自主神經(jīng)、感知覺(jué)等二種情況可同時(shí)存在于同一患者

診斷和鑒別診斷困難癲癇與偏頭痛OttmanR,etal.Neurol1996,47:918AnclermannE,etaleditors.Migraineandepilepsy.Butterworth;Boston:1987:281-2912021/3/102關(guān)聯(lián)高度共患－近1/4的癲癇患者患偏頭痛，癲癇患者偏頭痛比非癲癇人群高2.4倍－偏頭痛患者癲癇的中位患病率5.9%，明顯高于普通人群（0.5%）－已患其中一種疾病的患者，再患另一種病的可能性增加2倍癲癇與偏頭痛BigalME,etal.Epilepsy&Behavior,2003,4:S13HautSR,etal.LancetNeurol2006,5(2):1482021/3/103關(guān)聯(lián)偏頭痛可誘發(fā)癲癇（migralepsy）16%有先兆的偏頭痛患者先兆后即出現(xiàn)癲癇發(fā)作癲癇可促發(fā)偏頭痛（postseizureheadache）癲癇異常放電激活三叉N.血管或腦干系統(tǒng)導(dǎo)致偏頭痛。癲癇與偏頭痛2021/3/104關(guān)聯(lián)癲癇發(fā)作可伴有頭痛發(fā)作前發(fā)作期發(fā)作后二者均是一些特殊綜合征的特征

如BOEP，良性Rolandic癲癇偏頭痛變異型可能與癲癇混淆兒童良性發(fā)作性眩暈周期嘔吐綜合征基底型偏頭痛精神錯(cuò)亂型偏頭痛癲癇與偏頭痛2021/3/105二者關(guān)聯(lián)的臨床意義患其中一種時(shí)，患另一種的可能增加癲癇患者的偏頭痛癥狀常被忽略。（患者更關(guān)注癲癇發(fā)作或?qū)㈩^痛歸因于驚厥發(fā)作）共患時(shí)選擇治療方案需考慮藥物影響－三環(huán)類抗抑郁劑常用來(lái)治療MG。有降低發(fā)作閾值作用－選擇對(duì)二種均有效的藥物，如偏頭痛＋Epi

偏頭痛＋高血壓癲癇與偏頭痛AEDsβ受體阻滯劑或Ca++拮抗劑2021/3/106癲癇樣異常正?；蚍翘禺愋援惓EGminhr持續(xù)時(shí)間多種多樣通常為視先兆先兆有改變完整意識(shí)突然逐漸起病有時(shí)常有家族史癲癇偏頭痛臨床特點(diǎn)鑒別診斷癲癇與偏頭痛2021/3/107常見(jiàn)少見(jiàn)言語(yǔ)障礙較常見(jiàn)極少嗅幻覺(jué)常見(jiàn)少見(jiàn)似曾相識(shí)常見(jiàn)（數(shù)秒－數(shù)分）常見(jiàn)（5－60min）感覺(jué)異常腹部上升感惡心嘔吐常見(jiàn)，偶腹瀉胃腸道癥狀CPS常見(jiàn)少見(jiàn)自動(dòng)癥彩色圓或球形圖案無(wú)色閃光暗點(diǎn)，黑白鋸齒形圖案暗點(diǎn)，同向偏盲視先兆短暫多<1min5－60min先兆持續(xù)時(shí)間癲癇偏頭痛臨床特點(diǎn)鑒別診斷（先兆）癲癇與偏頭痛2021/3/108治療目的癲癇無(wú)發(fā)作，無(wú)藥物副作用偏頭痛減少發(fā)作及致殘，改善功能GoadsbyPJ,etal.NEnglJMed,2002,346:2572021/3/109治療模式急性治療針對(duì)發(fā)作預(yù)防治療發(fā)作間期用藥，預(yù)防發(fā)作2021/3/1010急性治療癲癇發(fā)作自限性偏頭痛急性治療有延長(zhǎng)發(fā)作病史叢集性SE中位持續(xù)1－2min持續(xù)數(shù)h→數(shù)日，中位24h少數(shù)延長(zhǎng)的癲癇發(fā)作SE偏頭痛持續(xù)狀態(tài)重疊(靜脈內(nèi)VPA)不同的治療癲癇(BZDs等)偏頭痛triptans非甾體類抗炎劑止痛劑幾乎所有患者NortonJ.Headache2000,40:755BigalME,etal.AmJTher2004,11:1302021/3/1011癲癇幾乎每1例癲癇患者均保持預(yù)防性治療偏頭痛預(yù)防治療標(biāo)準(zhǔn)

－頭痛相關(guān)的致殘＞2d/m

－偏頭痛時(shí)間＞4d預(yù)防治療LiptonRB.Headache2005,45(suppl):2192021/3/1012預(yù)防治療取決于病理生理機(jī)制癲癇偏頭痛腦N元的過(guò)度興奮神經(jīng)血管通路AEDsCa通道阻滯劑，β阻滯劑，triptansGoadsbyPJ,etal.NEnglJMed,2002,346:257KochVR,etal.JNeurosciRes,2005,80:7152021/3/1013AEDs對(duì)偏頭痛的治療作用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有效VPAdivalproexsodiumTPM

GBP(1800-2400mg/d)與placebo比較，偏頭痛發(fā)作頻率明顯減少(P<0.01)開放試驗(yàn)有效LVTZNSTGBLTG先兆FDA批準(zhǔn)MathewNT.Headache2001,41(suppli):s18HantSR.LaneetNeural2006,5(2):1482021/3/1014AEDs對(duì)偏頭痛的預(yù)防作用丙戊酸類臨床試驗(yàn)結(jié)果2021/3/1015VPA預(yù)防MG的臨床試驗(yàn)藥物試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究對(duì)象人數(shù)藥物劑量（mg/d）治療時(shí)限(w)主要結(jié)局VPA(V)隨機(jī)雙盲交叉安慰劑對(duì)照298008平均每月(4w)發(fā)作次數(shù)

V4.4vsPla.7.8VPA(V)三盲、安慰劑對(duì)照交叉341000150012平均每月(4w)MG次數(shù)

V3.5vsPla.6.1Divalproex(D)隨機(jī)雙盲平行1051080（平均）4＋8平均每月(4w)發(fā)作次數(shù)

D3.5vsPla.5.7Divalproex(D)隨機(jī)雙盲平行176500100015004＋8平均每月(4w)MG次數(shù)

D1.7-2.0vsPla.0.5HeringR,etal.Cephalalgia1992,12:81JensenR,etal.Neurol1994,44:647MathewNT,etal.ArchNeurol1995,52:281KlapperJ.Cephalalgia1997,17:1032021/3/1016

不良反應(yīng)惡心24-46％無(wú)力31％嗜睡30％VPA預(yù)防MG的臨床試驗(yàn)

停止治療率

（由于副作用）

DPla.13-19%5%MathewNT,etal.ArchNeurol1995,52:281KlapperJ.Cephalalgia1997,17:1032021/3/1017AEDs對(duì)偏頭痛的預(yù)防作用1999年以來(lái)有幾個(gè)小樣本開放和對(duì)照研究顯示有效2004年北美三個(gè)較大樣本的臨床試驗(yàn)（MIGR－001，002，003）TPM預(yù)防偏頭痛的臨床試驗(yàn)2021/3/1018TPM預(yù)防偏頭痛的臨床試驗(yàn)（1）

三個(gè)臨床研究的共同點(diǎn)研究目的評(píng)價(jià)TPM預(yù)防治療偏頭痛的有效性和安全性設(shè)計(jì)多中心（49，52，13中心）、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照納入標(biāo)準(zhǔn)12－65歲，6個(gè)月IHS偏頭痛病史，

28天基線期3－12次偏頭痛發(fā)作/m，

<15d的頭痛/m2021/3/1019治療

MIGR001，002四個(gè)治療組TPM50mg/d，100mg/d，200mg/d，Pla.MIGR003四個(gè)治療組TPM100mg/d，200mg/d，Pla.PROP組160mg/d.主要和次要終點(diǎn)6個(gè)月治療期平均每月MG發(fā)作頻率減少次數(shù)有效率（≥50％減少）起效時(shí)間平均每月MG天數(shù)的變化不良事件TPM預(yù)防偏頭痛的臨床試驗(yàn)（1）

三個(gè)臨床研究的共同點(diǎn)2021/3/1020結(jié)果MIGR001和002均顯示100mg和200mg組主要和次要指標(biāo)的變化均明顯優(yōu)于PLa組，二個(gè)劑量組有效性相當(dāng)，但100mg組耐受性更好。MIGR003，200mg組由于脫落的病人多未顯示有效性。100mg組結(jié)果同MIGR001和002組。由于樣本量問(wèn)題TPM未與PROP直接比較，二組均與placebo組比較顯示了相同的有效性。起效時(shí)間在第一個(gè)月內(nèi)。主要不良事件依次感覺(jué)異常、疲勞、食欲↓、體重↓、惡心、記憶減退。無(wú)安全性問(wèn)題。2021/3/1021TPM100mg/d預(yù)防偏頭痛

－隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)的聯(lián)合分析前三個(gè)重要研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)相同，主要和次要終點(diǎn)相同前三個(gè)重要的臨床試驗(yàn)（MIGR001，002，003）均顯示：

TPM50mg/d有效性低

100mg/d有效且耐受性好

200mg/d療效與100mg/d相似，但耐受性相對(duì)差聯(lián)合分析（pooledanalysis）目的：評(píng)價(jià)TPM100mg/d預(yù)防MG的有效性及安全性2021/3/1022耐受性不良事件發(fā)生依次：

感覺(jué)異常

－最常見(jiàn)50.5%

－機(jī)制碳酸酐酶抑制－輕至中度8%退出－多為暫時(shí)的，一半病人在26周試驗(yàn)結(jié)束前消失

疲勞

－TPMvsPla15%vs11.8%－退出TPMvsPla4.7%vs0.8%

認(rèn)知相關(guān)的不良事件

記憶障礙6.7%導(dǎo)致停藥2.6%

注意障礙6.0%導(dǎo)致停藥2.1%

情緒障礙

6.0%；停藥1.3%

腎結(jié)石

3例（0.8%）均退出

體重↓

6m平均減少2.5kg，Pla.無(wú)改變（+0.1kg）超重的病人減3.1kg正常BMI者減1.9kg2021/3/1023安全性無(wú)安全性問(wèn)題2021/3/1024TPM預(yù)防兒童MG臨床試驗(yàn)研究背景－在美國(guó)沒(méi)有批準(zhǔn)用于兒童MG預(yù)防的藥物－TPM在成人幾個(gè)較大的隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示有效目的

評(píng)價(jià)TPM預(yù)防兒童MG（伴或不伴先兆）的有效性及安全性PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:13042021/3/1025試驗(yàn)設(shè)計(jì)

多中心（US

7個(gè)中心）、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究入選標(biāo)準(zhǔn)－6～15歲體重＞20kg

－HIS兒童MG（伴或不伴先兆）－篩查前3個(gè)月平均每月3～10d有偏頭痛基線期（4w）3-10dMGTPM預(yù)防兒童MG臨床試驗(yàn)PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:13042021/3/1026治療方法加量期－起始劑量15mg/d

－2-3mg/kg·d加量×8w或最大耐受劑量（最大200mg/d）維持目標(biāo)劑量12w主要有效指標(biāo)平均每月MG天數(shù)的變化（與基線期比）TPM預(yù)防兒童MG臨床試驗(yàn)PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:13042021/3/1027結(jié)果（1）研究人群162例以2:1比例隨機(jī)分配TPM組n=112,Pla.n=50131例(80.9%)完成20w研究，31例(19.1%)試驗(yàn)早期停藥ITT人群157(TPM=108,Pla.=49)TPM預(yù)防兒童MG臨床試驗(yàn)PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:13042021/3/1028TPM預(yù)防兒童MG臨床試驗(yàn)結(jié)果（2）安全性PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:1304Table3.－CommonTreatment-EmergentAdverseEventsintheSafetyPopulation:AdverseEventsOccurringin≥5%ofPatientsintheTopiramateGroupWHO-ARTPreferredTerm

Placebo(n=49)(%)Topiramate(n=49)(%)Upperrespiratorytractinfection16.319.4Anorexia*8.213.0Pharyngitis20.411.1Weightdecrease4.110.2Abdominalpain*12.210.2Sinusitis12.210.2Gastroenteritis6.14.1Paresthesia*08.3Somnolence6.18.3Influenza-likesymptoms4.17.4Injury12.27.4Fatigue*12.26.5Fever4.15.6Nausea6.15.62021/3/1029TPM預(yù)防兒童MG臨床試驗(yàn)PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:1304結(jié)論－這個(gè)小樣本研究提示TPM預(yù)防治療兒童MG可能是有效的，耐受性好－需要進(jìn)一步隨機(jī)研究確定TPM對(duì)兒童MG預(yù)防的有效性2021/3/1030TPM預(yù)防MG機(jī)制MGTPM多重作用機(jī)制GABA及Mg++濃度↓谷氨酸濃度↑線粒體異常Ca++通道病與NO相關(guān)的功能障礙電壓激活的Na