高尿酸血癥與痛風(fēng)治療中國專家共識解讀

高尿酸血癥和痛風(fēng)治療

中國專家共識中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會年8月高尿酸血癥和痛風(fēng)治療

中國專家共識中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會年8月第一頁，共44頁。目錄共識要點高尿酸血癥的流行病學(xué)及其危害高尿酸血癥的分型和診斷標準高尿酸血癥的治療第二頁，共44頁。核心信息目前中國高尿酸血癥〔Hyperuricemia,HUA〕呈現(xiàn)高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內(nèi)地的趨勢。HUA是多種心血管危險因素及疾病〔代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等〕的獨立危險因素。HUA治療前建議進展分型診斷，以利于治療藥物的選擇。第三頁，共44頁。核心信息生活指導(dǎo)、防止引起HUA的因素是預(yù)防HUA的核心策略。痛風(fēng)作為與HUA直接因果相關(guān)的疾病，應(yīng)嚴格控制血尿酸〔SerumUricAcid，SUA〕在360μmol/L以下，最好到300μmol/L，并長期維持。對于無病癥的HUA，共識建議也應(yīng)予以積極、分層治療。第四頁，共44頁。前言隨著我國人民生活程度的不斷進步，HUA的患病率呈逐年上升趨勢。特別是在經(jīng)濟興隆的城市和沿海地區(qū)，HUA患病率達5%~23.5%，接近西方興隆國家的程度。HUA是代謝性疾病〔糖尿病、代謝綜合征、高脂血癥等〕、慢性腎病、心血管疾病、腦卒中的獨立危險因素，與痛風(fēng)更是密不可分。第五頁，共44頁。前言近年來，國內(nèi)外對于HUA與代謝性疾病及其他系統(tǒng)疾病的相關(guān)性有了更多新的研究和認識。但對于無病癥HUA是否有必要治療及治療標準等問題，尚未達成一致意見。因此，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會組織專家共同制定?高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識?，為臨床上有效控制HUA提供指導(dǎo)作用。第六頁，共44頁。目錄共識要點高尿酸血癥的流行病學(xué)及其危害高尿酸血癥的分型和診斷標準高尿酸血癥的治療第七頁，共44頁。HUA流行病學(xué)HUA的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，男性高于女性HUA有一定的地區(qū)差異，南方和沿海經(jīng)濟興隆地區(qū)較同期國內(nèi)其他地區(qū)HUA患病率高與該地區(qū)人們攝入過多含嘌呤高的海產(chǎn)品、動物內(nèi)臟、肉類食品以及大量飲用啤酒等因素有關(guān)中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，1998,2〔2〕：75-78；疾病控制雜志2003年7月第7卷第4期：305-308；4年第6卷第6期：1083-1084平均男性女性30.0%25.0%20.0%15.0%10.0%5.0%0.0%21.8%10.1%13.3%14.2%17.6%7.1%27.9%12.4%9.3%1998上海2003南京2004廣州第八頁，共44頁。HUA的危害大量的研究證據(jù)顯示：HUA與代謝綜合征〔MetabolicSyndrome，MS〕、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風(fēng)等親密相關(guān)，是這些疾病發(fā)生開展的獨立危險因素

TheAmericanJournalofMedicine,Vol125,No7,July：679-687美國2007-年全國安康營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果（注：5707例痛風(fēng)患者，年齡>20歲）高血壓2期以上CKD肥胖糖尿病腎結(jié)石心梗心衰腦卒中80%70%60%50%40%30%20%10%0%74%71%53%26%24%11%美國痛風(fēng)患者伴發(fā)病情況14%10%第九頁，共44頁。HUA與代謝綜合征顯著正相關(guān)美國第三次全國安康和營養(yǎng)調(diào)查〔1988-1994〕對8669例年齡在20歲以上的患者分析說明，隨著血尿酸〔SUA)升高，MS發(fā)生率明顯增加。研究同時發(fā)現(xiàn)，SUA程度與胰島素抵抗顯著相關(guān)。1.TheAmericanJournalofMedicine(2007)120：442-447；2.ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044；3.MetabSyndrRelatDisord,,11:157-62.<360360-414420-474480-534540-594>60080%70%60%50%40%30%20%10%0%18.90%36%40.80%59.70%62%70.70%SUA水平與MS發(fā)生率MS第十頁，共44頁。一項國內(nèi)924例非糖尿病患者〔年齡>40歲〕隨訪3.5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，HUA者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險較SUA正常者增加95%。將SUA按四分位分層后，最高分位組較最低分位組糖尿病風(fēng)險分別增加145%〔男〕及39%〔女〕。普通人群中SUA程度每增加60μmol/L，新發(fā)糖尿病的風(fēng)險增加17%2。AbbasDehghand等對4,536例基線非糖尿病患者長達10.1年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，SUA是糖尿病發(fā)生的一個強大而獨立的危險因素。,,40:109-116；2.DiabetesCare,,32:1737-1742；3.DIABETESCARE,VOLUME31,NUMBER2,FEBRUARY血尿酸分組參加人數(shù)（例）風(fēng)險比（95%CI）模型1模型2模型31(≤267μmol/L)1,153(77)1.00(參考值)1.00(參考值)1.00(參考值)2(268-310μmol/L)1,141(94)1.30(0.96-1.76)1.14(0.83-1.57)1.08(0.78-1.49)3(311-370μmol/L)1,175(120)1.63(1.21-2.19)1.23(0.89-1.67)1.12(0.81-1.53)4(＞370μmol/L)1,067(171)2.83(2.13-3.76)1.92(1.41-2.62)1.68(1.22-2.30)趨勢P值＜0.001＜0.001＜0.0011SD增量4,536(462)1.53(1.39-1.67)1.37(1.23-1.52)1.31(1.18-1.46)模型1：校正年齡與性別后；模型2：模型1+BMI+腰圍；模型3：模型2+靜/動脈壓+高密度脂蛋白HUA是2型糖尿病發(fā)生開展的獨立危險因素第十一頁，共44頁。SUA是高血壓發(fā)病的獨立危險因素對18個前瞻性隊列研究共55607例參試者的系統(tǒng)回憶和Meta分析顯示：HUA明顯增加高血壓發(fā)生的風(fēng)險(校正RR1.41,95%CI1.23–1.58)；SUA程度每增加60μmol/L，高血壓發(fā)生的相對危險增加13%(95%CI1.06–1.20)ArthritisCareRes(Hoboken),,63:102-110013Selby1990Taniguchi2001Imazu

2001Nakanishi2003Sundstrom2005Peristein2006Mellen2006Krishnan2007Forman2009Forman2007總計I-平方=74.5%p=0.000Shankar20062.19(1.20,3.98)1.96(1.51,2.53)2.03(1.02,3.90)1.58(1.26,1.99)1.59(1.22,2.07)1.64(1.41,1.93)1.08(0.93,1.39)1.23(1.10,1.38)1.14(1.09,1.20)1.08(0.71,1.63)1.89(1.26,2.82)1.41(1.23,1.56)研究ID風(fēng)險比(95%CI)第十二頁，共44頁。小結(jié)：HUA加重代謝綜合征，與其互為因果HUA是如下代謝綜合征的獨立危險因素：2型糖尿病、高血壓高尿酸血癥與如下代謝綜合征顯著相關(guān)：

高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥第十三頁，共44頁。SUA可預(yù)測心血管及全因死亡

1.ArthritisRheum,,61:225-232；2.Atherosclerosis,,226:220-2273.Atherosclerosis,,219:334-341我國臺灣一項前瞻性隊列研究中，對41,879例男性和48,514例女性〔年齡均>35歲〕，平均隨訪8.2±1.3年。結(jié)果顯示：血尿酸是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危人群〔高血壓和糖尿病〕以及低危人群〔TC<150mg/dl,Glu<100mg/dl,BMI<27kg/m2,SBP<130mmHg,DBP>85mmHg,無降糖和降壓用藥史〕患者的全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨立危險因素第十四頁，共44頁。HUA是缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨立危險因素Weir等對2498例急性缺血性卒中患者，血清尿酸程度與卒中后90天的轉(zhuǎn)歸情況以及遠期缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡的關(guān)系分析：校正卒中嚴重程度和其他預(yù)后因素后，血管事件風(fēng)險隨著尿酸程度的增高而增加血尿酸程度增高可提示90天時，患者的預(yù)后不良血管事件的發(fā)生率隨尿酸程度的增高而增加：尿酸每增加100μmol/L,HR=1.27〔95%CI：,P<0.0001〕最新的PREMIER研究證實，SUA≤270μmol/L與急性缺血性卒中短期預(yù)后非常好〔30天〕呈正相關(guān)(OR:1.76,95%CI為1.05–2.95)Stroke,2003,34:

1951-1956;第十五頁，共44頁。HUA是心血管事件的獨立危險因素SUA是全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨立危險因素HUA增加冠心病發(fā)生和死亡風(fēng)險；女性的相關(guān)性更為顯著HUA是心衰、缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨立危險因素SUA≤270μmol/l〔≤4.5mg/dl〕的患者各種程度腦卒中的發(fā)生率均顯著降低降低SUA可以顯著改善冠脈血流及擴張型心肌病的左室功能降低SUA可有效預(yù)防心血管及全因死亡的發(fā)生第十六頁，共44頁。SUA升高顯著增加糖尿病腎病患病率入選2108例2型糖尿病患者，討論尿酸與糖尿病腎病的關(guān)系。結(jié)果顯示：尿酸升高可導(dǎo)致腎小球濾過率降低以及蛋白尿產(chǎn)生，增加糖尿病腎病患病風(fēng)險；HUA還是腎衰竭的顯著預(yù)測因素。如圖，ACR和SUA濃度對腎病飲食改進(MDRD)產(chǎn)生了影響。即便SUA在正常范圍，隨著其濃度增加，MDRD仍然下降，表示其GFR也降低〔MDRD為GFR評估公式〕ChinMedJ;124(22):3629-3634ACR：尿白蛋白肌酐比MDRD：腎科常用肌酐計算公式

P＜MDRDSUA(μmol/L)ACR(mg/g)第十七頁，共44頁。SUA是慢性腎功能衰竭發(fā)生的強有力預(yù)測因素血尿酸>392μmol/L，發(fā)生慢性腎衰風(fēng)險明顯增加：男性增加94%〔HR1.94，95%CI1.20–3.14,P=0.007)女性增加420%〔HR,95%CI1.90–14.2,P=0.01)NephrolDialTransplant()26:2558–2566隨訪時間（年）男性女性累計風(fēng)險Q1-4組Q5組(392-480μmol/L)Q1-4組Q5組(392-480μmol/L)第十八頁，共44頁。SUA是急性腎功能衰竭發(fā)生的強有力預(yù)測因素2449例不同尿酸程度的參試者的隊列研究顯示：血尿酸是急慢性腎衰發(fā)生的強有力的預(yù)測因素。SUA每升高60μmol/L，發(fā)生急性腎衰的風(fēng)險增加74%〔95%CI33–127%〕NephrolDialTransplant()26:2558–2566隨訪時間（年）累計風(fēng)險Q1-4組Q5組(392-480μmol/L)第十九頁，共44頁。小結(jié)：HUA是腎病獨立危險因素,嚴重危害腎臟功能SUA程度升高可導(dǎo)致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結(jié)石，增加發(fā)生糖尿病腎病及腎功能衰竭的風(fēng)險HUA顯著降低慢性腎病患者生存率降低SUA有益于腎臟疾病的控制第二十頁，共44頁。HUA是痛風(fēng)發(fā)生的根本原因隨著SUA程度的增高，痛風(fēng)的患病率也逐漸升高研究證實：血尿酸≥〔10mg/dL〕時痛風(fēng)的發(fā)生率為30.5%；血尿酸〔7mg/dL〕時痛風(fēng)的發(fā)生率僅為0.6%高尿酸血癥的程度亦與痛風(fēng)的發(fā)作年齡親密相關(guān)：血尿酸〔7mg/dL〕時痛風(fēng)發(fā)作的平均年齡為55歲血尿酸≥〔9mg/dL〕時發(fā)作的平均年齡為39歲1.ArthritisRheum2004,51:321-325；2.JounrnlofFamilyPractice第二十一頁，共44頁。無論尿酸上下，痛風(fēng)均應(yīng)降尿酸治療由于應(yīng)激反響，在急性期尿酸會轉(zhuǎn)移到組織間隙，同時腎臟排泄尿酸增加，因此有部分患者血尿酸程度不高。研究顯示11%-49%的痛風(fēng)患者急性期血尿酸程度正常，但痛風(fēng)發(fā)作說明血尿酸濃度已經(jīng)超飽和，因此降尿酸是關(guān)鍵。1.JournalofFamilyPractice.;60(10):618-620.2.Ann.rheum.Dis.(1974),33,304研究者患者數(shù)血尿酸正常率MalikA,etal.8211%LoganJA,etal.3843%ParkYB,etal.22612%SchlesingerN,etal.33932%UranoW,etal.4149%第二十二頁，共44頁。血尿酸越低，痛風(fēng)復(fù)發(fā)率越低入選267例有過＞1次發(fā)作史的痛風(fēng)患者，調(diào)查其血尿酸程度和痛風(fēng)復(fù)發(fā)率的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，血尿酸＜300μmol/L患者痛風(fēng)復(fù)發(fā)率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L的患者復(fù)發(fā)率將近80%，是＜300μmol/L患者的8倍之多1.ArthritisRheum2004;51:321–5.2.AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout.ArthritisCare&Research.;64(10):1431-1446第二十三頁，共44頁。小結(jié)：HUA是痛風(fēng)發(fā)生的最重要生化根底HUA是痛風(fēng)發(fā)生的根本原因無論血尿酸上下，痛風(fēng)均應(yīng)降尿酸治療血尿酸越低，痛風(fēng)復(fù)發(fā)率越低將SUA控制在300μmol/L以下更有利于減少痛風(fēng)的復(fù)發(fā)，加速痛風(fēng)石的溶解第二十四頁，共44頁。目錄共識要點高尿酸血癥的流行病學(xué)及其危害高尿酸血癥的分型和診斷標準高尿酸血癥的治療第二十五頁，共44頁。HUA的診斷與分型標準尿酸排泄mg/(kg·h)尿酸清除率ml/min分型診斷分型比例＜0.48＜6.2尿酸排泄不良型90%＞0.51≥6.2尿酸生成過多型5-10%＞0.51＜6.2混合型5%正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢測：男：血尿酸＞420μmol/L(7mg/dL)女：血尿酸＞360μmol/L(6mg/dL)HUA的診斷標準HUA的分型診斷(注：尿酸去除率Cua=尿尿酸*每分鐘尿量/SUA)第二十六頁，共44頁。目錄共識要點高尿酸血癥的流行病學(xué)及其危害高尿酸血癥的分型和診斷標準高尿酸血癥的治療第二十七頁，共44頁。HUA患者SUA的控制目的及治療起點控制目的：SUA<360μmol/L對于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，SUA<300μmol/L治療起點：SUA>420μmol/L〔男性〕SUA>360μmol/L〔女性〕第二十八頁，共44頁。HUA的治療一般治療生活指導(dǎo)生活方式改變包括：安康飲食、限制煙酒、堅持運動和控制體重等。改變生活方式同時也有利于對伴發(fā)癥〔例如CHD、肥胖、MS、糖尿病、高脂血癥及高血壓〕的管理。積極開展患者醫(yī)學(xué)教育，進步患者防病治病的意識，進步治療依從性。1.CurrOpinRheumatol,,23:192-202;2.NEnglJMed,2004,350:1093-1103薈萃分析顯示：即使經(jīng)過嚴格的飲食控制也只能降低10%~18%的SUA或使SUA降低70~90μmol/L第二十九頁，共44頁。HUA的治療防止長期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物建議經(jīng)過權(quán)衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對于需服用利尿劑且合并HUA的患者，防止應(yīng)用噻嗪類利尿劑。小劑量阿司匹林〔<325mg/d〕盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。積極治療與SUA升高相關(guān)的代謝性及心血管危險因素積極控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。第三十頁，共44頁。痛風(fēng)的治療途徑痛風(fēng)確診痛風(fēng)急性期治療：24小時內(nèi)，服用非甾體類藥物（NSAIDs）或COX-2抑制劑或秋水仙堿或類固醇藥物；急性期立即或癥狀緩解（≥2周）后開始降尿酸治療。痛風(fēng)急性發(fā)作的預(yù)防：小劑量秋水仙堿或/和NSAIDs，連續(xù)使用6個月；無效或不能耐受或有禁忌癥改用小劑量強的松或強的松龍，連用6個月；同時，持續(xù)降尿酸治療。尿酸排泄不良型：苯溴馬隆，丙磺舒尿酸合成過多型：別嘌呤醇，非布索坦混合型：以上單用或聯(lián)合使用增加劑量或調(diào)整藥物直至SUA達標痛風(fēng)的長期治療：當(dāng)有持續(xù)性痛風(fēng)癥狀和/或體征（體檢發(fā)現(xiàn)＞1個痛風(fēng)石）時，繼續(xù)預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作治療，定期復(fù)查SUA（每三月一次）；檢測降尿酸藥物副作用降尿酸藥物治療的指征：痛風(fēng)急性期過后（對于已經(jīng)服用降尿酸藥物，而出現(xiàn)急性發(fā)作者，不需要停藥）；2期以上CKD；既往尿路結(jié)石病史急性期治療降尿酸治療SUA是否達標？否是SUA的控制目的：SUA最低控制目的為＜360μmol/L；＜300μmol/L更有利于控制痛風(fēng)的病癥和體征第三十一頁，共44頁。HUA的治療途徑有痛風(fēng)癥狀/體征？SUA>420μmol/L(男)SUA>360μmol/L(女)SUA>540μmol/L420（男）360(女)<SUA<540μmol/L生活指導(dǎo)+降尿酸治療生活指導(dǎo)3-6個月痛風(fēng)治療路徑有CV危險因素或CV及代謝性疾?。扛吣蛩嵫Y有無有無每3個月檢測SUA，觀察痛風(fēng)或相關(guān)伴發(fā)病的發(fā)生長期控制目的：SUA<360μmol/L(痛風(fēng)者<300μmol/L)無效第三十二頁，共44頁。降尿酸藥物的選擇目前臨床常見藥物包含：抑制尿酸合成的藥物-黃嘌呤氧化酶抑制劑〔XOI〕包括別嘌呤醇，非布索坦增加尿酸排泄的藥物：包括：苯溴馬隆，丙磺舒代表藥物：苯溴馬?。阂种颇蛩猁}在腎小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度CleveClinicJMed,2002,69:594-608.由于90以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛第三十三頁，共44頁。降尿酸藥物作用機制比較近曲小管別嘌呤醇苯溴馬隆第三十四頁，共44頁。常見降尿酸藥物比照藥物名稱用法用量不良發(fā)應(yīng)藥物相互作用注意事項別嘌呤醇常用劑量200-300mg/天，通常一日3次包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等，應(yīng)予監(jiān)測。大約5%患者不能耐受。偶有發(fā)生嚴重的“別嘌呤醇超敏反應(yīng)綜合征”與增加尿酸的藥物合用會影響藥效，與硫唑嘌呤合用有影響多飲水，堿化尿液；腎功能不全者需減量苯溴馬隆50mg/次，每日一次或遵醫(yī)囑可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹等，較為少見。罕見肝功能損害，國外報道發(fā)生率為1/17000作用可因水楊酸鹽和苯磺唑酮而減弱與降壓、降脂和降糖藥合用沒有相互影響第三十五頁，共44頁。親密監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反響主要發(fā)生在最初使用的幾個月內(nèi)，最常見的是剝脫性皮炎。使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反響的危險因素。超敏反響在美國發(fā)生率是1：1000，比較嚴重的有：stevens-Johnson綜合征中毒性表皮壞死松解癥系統(tǒng)性疾病〔嗜酸性粒細胞增多癥、脈管炎、以及主要器官的疾病〕文獻報道死亡率達20%~25%。ArthritisCareRes(Hoboken),,64:1447-1461第三十六頁，共44頁。親密監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反響研究證明，別嘌呤醇相關(guān)的嚴重超敏反響與白細胞抗原HLA-B*5801親密相關(guān)基因陽性率：中國漢族、泰國人6-8%朝鮮族CKD3期患者12%白人僅為2%因此，年美國風(fēng)濕病學(xué)會〔ACR〕建議：亞裔人群在使用別嘌呤醇前，應(yīng)該進展HLA-B*5801快速PCR檢測，對于結(jié)果陽性的患者制止使用建議有條件時在用藥前先進展基因檢測年我國臺灣地區(qū)已經(jīng)對于準備使用別嘌呤醇的患者施行該基因的檢測1.ArthritisCareRes(Hoboken),,64:1447-14612.ClinPharmacolTher,,93:153-158.第三十七頁，共44頁。立加利仙?降尿酸達標率高ClinRheumatol.2007;26:1459-65研究證實苯溴馬隆〔100-200mg/天〕與別嘌醇〔200-300mg/天〕相比，苯溴馬隆組血尿酸下降更多，起效更快，達標率更高第三十八頁，共44頁。苯溴馬隆溶解痛風(fēng)石療效優(yōu)于別嘌呤醇63例慢性痛風(fēng)結(jié)石患者〔男性60例，女性3例〕，平均年齡57.8歲，平均痛風(fēng)病程為12.1年。苯溴馬隆組的平均用藥劑量為101±11mg/天，別嘌呤醇組的平均用藥劑量為320±88mg/天。苯溴馬隆組的血尿酸效果，痛風(fēng)石溶解消失時間，以及每月的結(jié)石縮小速度等方面的療效，均優(yōu)于別嘌呤醇組(p值均小于0.01〕。Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.4,August15,2002,pp356–360

別嘌醇苯溴馬隆聯(lián)用組n=24n=25N=14血尿酸基線值（mg/dL）8.78±1.349.24±1.668.83±1.11隨訪期間平均血尿酸（mg/dL)5.37±0.79*4.22±1.013.97±0.76目標痛風(fēng)石直徑（mm）16.2±6.116.0±9.427.8±1.21*痛風(fēng)石溶解時間（月）29.1±8.3*13.5±5.819.6±9.09溶解速度（mm/月）0.57±0.181.21±0