溫州醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)免疫學(xué)MHC

第八章

主要組織相容性復(fù)合體(MHC)及其編碼分子文金生微生物與免疫學(xué)教研室第一頁，共64頁。概述MHC構(gòu)造及其多基因特性MHC的多態(tài)性MHC分子和抗原肽的互相作用MHC的生物學(xué)功能HLA與臨床醫(yī)學(xué)第二頁，共64頁。小鼠（甲）小鼠（乙）皮膚皮片壞死、脫落10～14天實(shí)驗(yàn)性排斥反應(yīng)概述第三頁，共64頁。組織相容性〔Histocompatibility〕：指不同個(gè)體間進(jìn)展組織或器官移植時(shí)，受者與供者雙方互相承受的程度。組織相容性抗原〔Histocompatibilityantigen〕指供受者組織細(xì)胞外表的特異性抗原，是決定組織相容性的物質(zhì)根底，也稱移植抗原。主要組織相容性抗原:引起強(qiáng)而迅速排斥反響，在移植排斥反響中起決定性作用的抗原。編碼該抗原的基因稱主要組織相容性復(fù)合體。第四頁，共64頁。（移植抗原）組織相容性抗原〔引起的排斥反響快、強(qiáng)〕〔引起的排斥反響慢、弱〕主要組織相容性抗原次要組織相容性抗原第五頁，共64頁。主要組織相容性復(fù)合體〔MHC〕指某一染色體上的一群嚴(yán)密連鎖的基因群，他們所編碼的抗原決定了機(jī)體的組織相容性，并與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。

不同的物種，不同種屬動(dòng)物都有自身的MHC：

小鼠：H-2(histocompatibility-2)復(fù)合體人類：HLA復(fù)合體猩猩：ChLA復(fù)合體(chimpanzee)狗：DLA復(fù)合體第六頁，共64頁。H-2復(fù)合體小鼠的主要組織相容性復(fù)合體〔MHC〕存在于17號(hào)染色體的一組嚴(yán)密連鎖的基因群編碼小鼠主要組織相容性抗原〔H-2抗原〕H-2抗原小鼠的主要組織相容性抗原〔MHC分子〕第七頁，共64頁。HLA復(fù)合體人類的主要組織相容性復(fù)合體〔MHC〕位于第6號(hào)染色體的一組嚴(yán)密連鎖的基因群編碼人類的主要組織相容性抗原〔HLA〕HLA〔humanleukocyteantigen，人類白細(xì)胞抗原〕人類的主要組織相容性抗原分布在人體所有有核細(xì)胞外表首先發(fā)現(xiàn)于白細(xì)胞外表，且白細(xì)胞是進(jìn)展此類抗原研究的最適宜材料來源第八頁，共64頁。第一節(jié)

MHC構(gòu)造及其多基因特性

一、多基因性二、經(jīng)典的MHC基因三、I類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物四、免疫功能相關(guān)基因第九頁，共64頁。是指個(gè)體MHC由一組位置相鄰的基因座位組成，編碼產(chǎn)物具有一樣或相似的功能。一、多基因性MHCMHC-I類基因MHC-II類基因MHC-Ⅲ基因第十頁，共64頁。二、經(jīng)典的MHCI類和II類基因〔一〕小鼠的MHCH-2復(fù)合體位于第17號(hào)染色體上第十一頁，共64頁。(二)人的MHCHLA基因復(fù)合體位于人第六號(hào)染色體短臂6p21.31，3600kb。MHC：128個(gè)功能性基因224個(gè)基因座位96個(gè)假基因第十二頁，共64頁。ClassIIIClassIClassII第六對(duì)染色體第十三頁，共64頁。1、HLA-I類基因經(jīng)典的B、C、A三個(gè)座位，產(chǎn)物是HLA-I類分子；非經(jīng)典I類基因：HLA-E、F、G等基因位點(diǎn)。第十四頁，共64頁。2、HLA-II類基因經(jīng)典的DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)，每個(gè)亞區(qū)又編碼兩個(gè)或兩個(gè)以上的座位；非經(jīng)典的HLA-DN、DO、DM，LMP，TAP基因。第十五頁，共64頁。三、I類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物------HLA分子1.HLA的分子構(gòu)造2.HLA的分布第十六頁，共64頁。1.HLA的分子構(gòu)造〔1〕HLA-Ⅰ類抗原〔分子〕：組成：兩條多肽鏈〔α、β〕α鏈〔重鏈、44KDa、由HLA-A、B、C編碼〕β2m〔輕鏈、12KDa、第15號(hào)染色體編碼〕，與α鏈的表達(dá)、和天然構(gòu)型的穩(wěn)定有關(guān)。分區(qū)：肽結(jié)合區(qū):α1和α2，多態(tài)區(qū)(可變區(qū))，結(jié)合表位，被TCR識(shí)別免疫球蛋白樣區(qū)：α3，非多態(tài)區(qū)，被CD8識(shí)別跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 第十七頁，共64頁。HLA-Ⅰ類分子構(gòu)造示意圖α1α2α3β2m肽結(jié)合區(qū)〔α1、α2〕-----多態(tài)區(qū)〕Ig樣區(qū)〔非多態(tài)區(qū)CD8識(shí)別部位〕跨膜區(qū)胞漿區(qū)β2微球蛋白第十八頁，共64頁。第十九頁，共64頁。〔2〕HLA-Ⅱ類抗原〔分子〕：組成：兩條多肽鏈〔α、β〕α鏈〔由HLA-Ⅱ類基因DP、DQ、DR編碼〕β鏈〔由HLA-Ⅱ類基因DP、DQ、DR編碼〕分區(qū)：肽結(jié)合區(qū)：α1和β1，多態(tài)區(qū)，結(jié)合表位，被TCR識(shí)別免疫球蛋白樣區(qū)：α2和β2，非多態(tài)區(qū)，CD4識(shí)別β2跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第二十頁，共64頁。β1α1α2β2肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞漿區(qū)抗原結(jié)合槽〔α1、β1〕非多態(tài)區(qū)CD4識(shí)別β2第二十一頁，共64頁。第二十二頁，共64頁。第二十三頁，共64頁。2.HLA抗原的分布：〔1〕HLA-Ⅰ類抗原：所有有核細(xì)胞〔2〕HLA-Ⅱ類抗原：專職APC〔B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞〕、激活的T細(xì)胞等。內(nèi)皮細(xì)胞和精子細(xì)胞少量存在。第二十四頁，共64頁。HLA-I、II類分子構(gòu)造、分布和功能特點(diǎn)：HLAIII基因座位B、C、ADR、DQ、DP分子構(gòu)造α鏈、β2-mα鏈、β鏈抗原肽構(gòu)造域α1、α2α1、β1表達(dá)特點(diǎn)共顯性共顯性分布所有有核細(xì)胞APC、活化T細(xì)胞、精子血清、尿、初乳功能識(shí)別、遞呈內(nèi)源性抗原識(shí)別、遞呈外源性抗原

受體：CD8分子受體：CD4分子

識(shí)別、調(diào)節(jié)CTL殺傷作用識(shí)別、調(diào)節(jié)Th細(xì)胞功能第二十五頁，共64頁。四、免疫功能相關(guān)基因血清補(bǔ)體成分編碼基因〔III類基因〕炎癥相關(guān)基因〔III類基因〕抗原加工提呈相關(guān)基因〔非經(jīng)典Ⅱ類〕非經(jīng)典的I類基因第二十六頁，共64頁。血清補(bǔ)體成分編碼基因

〔HLA-III類基因〕包括:補(bǔ)體成分編碼基因：C2、C4A、C4B、BF

第二十七頁，共64頁。炎癥相關(guān)基因

〔HLA-III類基因〕腫瘤壞死因子〔TNF〕基因家族：TNFα、LTα、LTβ三個(gè)座位位于III類基因區(qū)產(chǎn)物功能：參與炎癥反響、抗病毒感染、抗腫瘤免疫熱休克蛋白〔heatshockprotein，HSP〕基因家族HSP70基因位于III類基因區(qū)產(chǎn)物功能：參與炎癥和應(yīng)激反響并參與內(nèi)源性抗原的加工提呈第二十八頁，共64頁。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族：IκB、B144及鋅指基因ZNF位于III類基因區(qū)功能：轉(zhuǎn)錄調(diào)控

MHC-I類相關(guān)基因〔MIC〕基因家族MICA和MICB位于III類基因區(qū)產(chǎn)物功能：啟動(dòng)NK細(xì)胞殺傷活性炎癥相關(guān)基因

〔HLA-III類基因〕第二十九頁，共64頁。抗原加工提呈相關(guān)基因

〔非經(jīng)典Ⅱ類〕抗原加工相關(guān)肽轉(zhuǎn)運(yùn)體〔TAP〕基因：TAP1、TAP2兩個(gè)座位位于II類基因區(qū)產(chǎn)物參與內(nèi)源性抗原肽向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白酶體β亞單位〔PSMB〕基因：舊稱低分子量多肽(LMP)基因PSMB8、PSMB9兩個(gè)座位位于II類基因區(qū)其產(chǎn)物參與對(duì)內(nèi)源性抗原的酶解第三十頁，共64頁。HLA-DM基因:DMA、DMB兩個(gè)座位位于II類基因區(qū)其產(chǎn)物參與對(duì)外源性抗原的加工處理，參與溶酶體中的抗原肽進(jìn)入MHC-II類分子抗原結(jié)合槽的過程。HLA-DO基因:DOA、DOB兩個(gè)座位位于II類基因區(qū)

負(fù)調(diào)DM的功能TAP相關(guān)蛋白基因產(chǎn)物：TAP相關(guān)蛋白(tapasin)參與MHC-I類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)裝配抗原加工提呈相關(guān)基因

〔非經(jīng)典Ⅱ類〕第三十一頁，共64頁。非經(jīng)典的I類基因非經(jīng)典I類基因：HLA-E、F、G等基因位點(diǎn)HLA-E分子〔9個(gè)等位基因〕：重鏈、β2-m組成分布：各種細(xì)胞外表、羊膜、滋養(yǎng)層細(xì)胞功能：與NK細(xì)胞處于抑制狀態(tài)有關(guān)〔病毒逃防止疫監(jiān)視、母胎耐受〕HLA-G分子〔23個(gè)等位基因〕：重鏈、β2-m組成分布：絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞〔母胎面〕功能：與母胎耐受有關(guān)第三十二頁，共64頁。第三十三頁，共64頁。第三節(jié)、MHC的多態(tài)性HLA復(fù)合體的遺傳特征單元型遺傳高度多態(tài)性共顯性遺傳連鎖不平衡第三十四頁，共64頁。HLA復(fù)合體是一組嚴(yán)密邊鎖的基因群，作為一個(gè)完好的遺傳單位，由親代向子代遺傳。表型:某一個(gè)體HLA抗原特異性型別稱為表型?；蛐?HLA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合。單元型：同一條染色體上HLA等位基因的組合。第三十五頁，共64頁。HLA的表型、基因型和單元型第三十六頁，共64頁?！罙2B40父A1B8A2B35母A2B40A10B16A1B8A1B8A2B40A10B16A2B35A2B35A10B16HLA單元型遺傳示意圖第三十七頁，共64頁。由此得出：①親代與子代之間：有1/2HLA一樣。②子代之間：25%機(jī)率HLA完全一樣； 50%機(jī)率1/2HLA一樣； 25%機(jī)率HLA完全不同第三十八頁，共64頁。●多態(tài)性：對(duì)群體而言，一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因〔復(fù)等位基因〕。如：A座位為478個(gè)B座位為805個(gè)C座位為256個(gè)B16B1C10A8C5A22461個(gè)●對(duì)某一個(gè)體而言，某一基因座位只擁有2個(gè)等位基因第三十九頁，共64頁。1、產(chǎn)生：MHC基因突變和自然選擇的結(jié)果適者生存：具較強(qiáng)抗病才能和較低死亡率的個(gè)體的等位基因會(huì)有更多的時(shí)機(jī)將等位基因傳遞給后代。

2、意義：〔1〕生物多樣性?！?〕個(gè)體差異性：對(duì)各種病原體反響性不同〔3〕賦予群體〔人類〕生存的才能。HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及意義第四十頁，共64頁。共顯性：兩條染色體上同一座位上的等位基因所編產(chǎn)物均可表達(dá)在同一細(xì)胞的外表。HLA為共顯性遺傳。3、共顯性遺傳A1A2第四十一頁，共64頁?！馠LA復(fù)合體等位基因總數(shù)已達(dá)2461個(gè)，每個(gè)基因編碼一種特異性抗原，且均為顯性遺傳，個(gè)體的表現(xiàn)型遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于世界總?cè)丝跀?shù)，故很難在無親緣關(guān)系的人中找到一個(gè)單元型完全一樣的人進(jìn)展器官移植。第四十二頁，共64頁。指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上的等位基因，同時(shí)出如今一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。HLA-DRB1*0901:北方漢族人出現(xiàn)頻率：15.6%HLA-DQB1*0701:北方漢族人出現(xiàn)頻率：21.9%隨機(jī)分配規(guī)律，幾率：15.6%x21.9%=3.4％實(shí)際檢測出現(xiàn)的頻率:11.3％第四十三頁，共64頁。第三節(jié)

MHC分子和抗原肽的互相作用第四十四頁，共64頁。MHC分子主要的功能：結(jié)合并提呈抗原。MHC分子作為抗原肽受體MHC分子結(jié)合的抗原肽的長度：MHC-I類分子：8～10個(gè)氨基酸殘基MHC-II類分子：13～17個(gè)氨基酸殘基抗原肽的特點(diǎn)：帶有兩個(gè)或以上和MHC分子抗原結(jié)合凹槽相結(jié)合的特定部位－錨定位，該位置上的aa稱為錨定殘基。第四十五頁，共64頁。一、HLA分子與抗原肽互相作用的分子根底第四十六頁，共64頁。錨定位〔anchorsite〕抗原肽上能和HLA分子抗原肽結(jié)合槽互相作用的特定位點(diǎn)錨定殘基(anchorresidues)位于錨定位上的氨基酸殘基第四十七頁，共64頁。錨定位錨定殘基P2、P9亮氨酸〔L〕、甲硫氨酸〔M〕HLA-A2分子第四十八頁，共64頁。共同基序〔Consensusmotifs〕一種HLA分子所能結(jié)合的不同抗原肽，往往帶有一樣或相似的錨定位和錨定殘基，后者即為不同抗原肽的共同基序第四十九頁，共64頁。二、HLA分子與抗原肽互相作用特點(diǎn)相對(duì)特異性(relativespecificity)選擇性包容性有限的HLA分子結(jié)合遞呈多樣性的抗原肽第五十頁，共64頁?！捕矵LA分子與抗原肽互相作用的特點(diǎn)相對(duì)特異性：相對(duì)選擇性：MHC分子憑借共同基序選擇抗原肽，只有符合條件的抗原肽才能與MHC發(fā)生結(jié)合。包容性：一種MHC分子可識(shí)別并結(jié)合帶有特定共同基序的一群肽段。有限的HLA分子結(jié)合遞呈多樣性的抗原肽第五十一頁，共64頁。包容性L:亮氨酸M:甲硫氨酸V:纈氨酸R:精氨酸F:苯丙氨酸I:異亮氨酸N:天冬酰胺E:谷氨酸第五十二頁，共64頁。第四節(jié)、MHC的生物學(xué)功能1、抗原的加工和提呈；2、免疫細(xì)胞互相作用的限制性；3、參與免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)；4、參與T細(xì)胞分化過程；5、引起移植排斥反響。第五十三頁，共64頁。1、抗原的加工和提呈內(nèi)源性抗原APC抗原肽+MHC-ICD8T細(xì)胞識(shí)別

外源性抗原APC抗原肽+MHC-IICD4T細(xì)胞識(shí)別第五十四頁，共64頁。2、免疫細(xì)胞互相作用的限制性Mφ－Th，B－－Th，Th－－