藥理學 腎上腺素受體激動藥

第十章

腎上腺素受體沖動藥第一頁，共33頁?！?構效關系及分類一、構效關系兒茶酚胺類和非兒茶酚胺類1、氨基上氫原子被取代與R的選擇性有關：取代基從甲基至叔丁基，對αR的選擇性↓,對βR的選擇性↑異丙腎上腺素〔異丙基取代〕--------β受體沖動劑2、兒茶酚環(huán)上的取代基外周作用強，中樞作用弱，持續(xù)時間短暫兒茶酚類環(huán)上取消一個羥基，外周作用減弱，作用時間延長取消兩個羥基，外周作用減弱，中樞作用增強〔eg,麻黃堿〕34兒茶酚β-苯乙胺第二頁，共33頁。3、烷胺側鏈上的取代基α-碳上的氫被CH3取代，阻礙單胺氧化酶〔MAO〕的破壞，延長作用時間，有些可促進遞質的釋放。如麻黃堿和間羥胺4、光學異構體碳上左旋體，外周作用較強如左旋去甲腎上腺素碳上右旋體，中樞興奮作用較強：如右旋苯丙胺第三頁，共33頁。二、分類腎上腺素受體沖動藥：沖動腎上腺素受體從而產生類似Adr作用的藥物，作用與交感N興奮引起的效應相似，構造屬胺類—擬交感胺

α,β受體沖動藥〔α,β-adrenoceptoragonists〕α受體沖動藥β受體沖動藥第四頁，共33頁?！?α腎上腺素受體沖動藥一、α1α2R沖動藥〔一〕去甲腎上腺素〔noradrenaline,NA)[體內過程]大多被攝取1，未攝取的NA肝內代謝或組織攝取、消除代謝產物：間甲去甲腎上腺素和VMA(4-羥基-3-甲氧扁桃酸〕

第五頁，共33頁。沖動α1α2R，對β1也有較弱的沖動作用1、血管：沖動α1R，收縮血管除冠狀血管擴張外，幾乎所有小A和小V均收縮2、血壓〔心肌收縮力↑〕收縮壓↑舒張壓↑脈壓略增大3、心臟沖動β1R，心臟興奮，整體表現(xiàn)心率減慢整體：血壓升高而反射性引起迷走N興奮使心率減慢、心收縮力↓[藥理作用]第六頁，共33頁。[臨床應用]1、早期神經原性休克所致的低血壓休克：血壓下降，微循環(huán)血流灌注缺乏和有效血容量急劇下降而導致重要器官代謝紊亂的臨床綜合征。對某些藥物引起的嚴重的過敏反響，如注射青霉素、異型輸血等〔一般給藥后5分鐘內發(fā)生休克占50%，稱過敏性休克?！惩鈧?、劇痛和麻醉意外引起休克又稱神經原性休克。--神經調節(jié)的作用

NA用于休克治療已不占重要地位第七頁，共33頁。2、上消化道出血：胃出血1~3mg〔NA收縮胃粘膜血管，部分止血〕[不良反響]1、部分組織壞死靜脈點滴不能外漏—皮下壞死〔熱敷或αR阻斷劑如酚妥拉明浸潤注射〕2、急性腎功能衰竭

腎血管收縮，少尿、無尿、腎本質損害，保持尿量>25ml/小時第八頁，共33頁。①口服收縮胃黏膜，在堿性腸液易分解。②皮下注射收縮血管，發(fā)生組織壞死。

③靜脈推注，引起B(yǎng)P急劇升高，心律紊亂。

去甲腎上腺素第九頁，共33頁?！捕抽g羥胺〔阿拉明，metaraminol〕特點：非兒茶酚胺，性質穩(wěn)定，維持久，不易被MAO破壞。[藥理作用]1、直接沖動αR，對β1R作用弱2、被攝取入囊泡，經置換促進囊泡中NA的釋放3、短時間連續(xù)應用，囊泡NA減少，快速耐受4、升壓作用比NA持久，但作用較弱[臨床應用]抗休克，代替NA，可肌注，副作用比NA少第十頁，共33頁。二、α1腎上腺素受體沖動藥去氧腎上腺素〔新福林，phenylephrine〕1、選擇性作用于α1，對β根本無作用2、血管收縮，升壓比NA弱而較持久，心率↓3、腎血流量明顯減少(比NA明顯〕----較少用于抗休克4、臨床應用：a.擴瞳〔瞳孔開大肌α1R〕----快速短效擴瞳藥，用于眼底檢查縮血管，BP升高，反射性興奮迷走神經

第十一頁，共33頁。三、α2腎上腺素受體沖動藥

可樂定clonidine1、興奮延髓背側孤束核突觸后膜的α2R，交感神經中樞向外發(fā)放的沖動↓，血壓降低；2、大劑量沖動外周血管平滑肌α2R，血管收縮，降壓作用減弱。第十二頁，共33頁?！?α腎上腺素受體沖動藥〔一〕腎上腺素Adrenaline腎上腺髓質嗜鉻細胞分泌的主要激素。性質不穩(wěn)定，遇光、遇熱或在中性尤其堿性溶液內均易氧化變色而失效。[體內過程]口服無效：Adr在堿性腸液、胃腸粘膜和肝中被迅速破壞皮下注射：吸收慢，作用持續(xù)1hr〔收縮部分血管〕肌內注射：吸收快，作用時間僅10~30min神經末梢攝取或由COMT、MAO破壞第十三頁，共33頁。

[藥理作用]1、心臟：強效心臟興奮藥，β1R：收縮力↑、心率↑、傳導↑、興奮性↑β2R：冠狀血管舒張、血液供給↑不利：進步心肌代謝，心肌耗氧量↑2、血管：α受體興奮：縮血管皮膚、粘膜及腹腔內臟血管〔尤其腎血管〕收縮β2R興奮：舒張血管〔骨骼肌，肝臟和冠狀血管〕第十四頁，共33頁。

[藥理作用]

3、血壓正常劑量/治療量或較低濃度，收縮壓↑，舒張壓不變or下降大劑量/高濃度，脈壓↑，收縮壓↑，舒張壓↑典型的雙相反響，先明顯升壓，后微弱降壓??！預先使用α受體阻斷劑，翻轉Adr的升壓作用。

第十五頁，共33頁。4、平滑?。褐夤?---緩解支氣管哮喘

◆支氣管平滑肌的β2R興奮，平滑肌松弛;

◆αR興奮，收縮支氣管粘膜血管，降低毛細血管通透性，消除支氣管粘膜水腫?！粢种品蚀蠹毎尫胚^敏性物質組胺。βR—膀胱逼尿肌舒張，αR—三角肌和括約肌收縮，排尿困難和尿潴留

第十六頁，共33頁。5、代謝：促進糖原分解〔α，β2〕----血糖↑；降低外周組織對葡萄糖的攝取〔部分原因與抑制insulin釋放有關〕脂肪分解↑，游離脂肪酸〔β1、β3〕↑。6、中樞：治療量：無中樞作用大劑量：中樞興奮第十七頁，共33頁。[臨床應用]

1、心臟驟?！材缢?、麻醉等〕：心室注射NA,Adr,ISo〔配合除顫器、起博器和抗心律失常藥〕2、過敏性疾病過敏性休克：藥物〔青霉素等〕和異性蛋白所致的休克，皮下or肌內注射—Adr(首選藥物〕控制支氣管哮喘的急性發(fā)作β2R興奮，血管神經性水腫及血清病緩解病癥3、部分止血：含0.1%Adr的棉球填塞出血處〔鼻、牙齦〕第十八頁，共33頁。過敏性休克:

①小血管擴張，毛細血管通透性，血漿容量和外周阻力，血壓②

支氣管平滑肌痙攣，粘膜水腫呼吸困難③

心臟抑制①R沖動，收縮血管，使血壓上升②〔+〕心臟，擴張冠脈，改善心功能③擴張支氣管〔R〕，收縮支氣管粘膜血管，減輕支氣管粘膜水腫，解除呼吸困難過敏性休克的的特點腎上腺素為治過敏性休療克的首選藥物第十九頁，共33頁。4、與局麻藥配伍使用減少局麻藥用量、延緩局麻藥的吸收，延長局麻時間5、治療青光眼:促進房水流出，受體反響脫敏[不良反響]心悸、頭痛、沖動不安劑量過大，心律失常、腦溢血禁用于器質性心臟病、高血壓、動脈硬化、糖尿病第二十頁，共33頁?！捕扯喟桶贰睤opamine〕[藥動學]口服與Adr相似，COMT、MAO破壞,不易透過BBB[藥理作用]選擇性沖動多巴胺受體D1R，也沖動αR，β1R1、心血管：冠狀血管、腎血管、腸系膜血管處存在D1R10g/kg/min，沖動D1R，激活AC，cAMP↑，血管舒張20g/kg/min，沖動β1R，收縮力↑，心輸出量↑再加大劑量，沖動αR，血管收縮第二十一頁，共33頁。[藥理作用]2、血壓：收縮壓↑，舒張壓根本不變，脈壓↑3、腎臟低劑量，舒張血管，腎血流量↑濾過率↑排鈉利尿：Na排出量↑〔多巴胺直接對腎小管D1R作用〕。大劑量，沖動腎血管的αR，使腎血管收縮第二十二頁，共33頁。

[臨床運用]1)抗休克〔如感染中毒性休克、心源性休克等〕用藥前注意保證血容量，改善微循環(huán)〔舒血管藥〕2)與利尿藥合并應用于急性腎衰竭第二十三頁，共33頁。(三)麻黃堿ephedrine1887年，日本長井長義從麻黃草中分出了麻黃堿單體。1929年，中國陳克恢與其協(xié)和同事CarlF.施密特共同從中藥麻黃中別離出左旋麻黃堿。給麻醉犬或毀腦脊髓貓靜脈注射麻黃堿1-5mg可使頸動脈壓長時間升高，心肌收縮力增強，使血管收縮，支氣管舒張，能使離體子宮很快收縮，對中樞神經有興奮作用，滴入眼內引起瞳孔散大。這些作用都和腎上腺素一樣，所不同的是口服有效，且作用時間長，毒性較低。1924年，他發(fā)表了關于麻黃堿藥理作用的第一篇論文，對麻黃堿藥理作用的研究很快進入臨床觀察，并證明它可以治療過敏性疾病、干草熱和支氣管哮喘，還可用于脊椎麻醉，以防血壓下降。第二十四頁，共33頁。

[體內過程]po.易吸收,sc.im.通過血腦屏障,中樞系統(tǒng)興奮(不安,失眠)[藥理作用]α,β受體沖動——直接作用促進NA能神經末梢釋放遞質——間接作用第二十五頁，共33頁。1、心血管作用比Adr弱，升壓作用緩慢而持久，3~6h收縮力↑，心率↑心輸出量↑皮膚、粘膜及腹腔內臟血管收縮，骨骼肌血管舒張2、松弛支氣管平滑肌，比Adr弱，起效慢，維持時間長。3、中樞興奮：引起不安和失眠4、易產生快速耐受性第二十六頁，共33頁。[臨床應用]

1、防治蛛網膜下腔和硬脊膜外麻醉所致的低血壓2、預防或緩解支氣管哮喘發(fā)作，輕癥治療好3、鼻粘膜充血所致的鼻塞，0.5~1%滴鼻4、緩解蕁麻疹和血管神經性水腫的皮膚粘膜病癥蕁麻疹俗稱“風疹〞，是由于皮膚、粘膜小血管擴張及浸透性增加而出現(xiàn)的一種局限性水腫反響。血管性水腫(angioedema)又稱血管神經性水腫、宏大性蕁麻疹，是發(fā)生于皮下組織較疏松部位或粘膜的局限性水腫。[不良反響]中樞興奮所致的不安、失眠、頭痛心悸。第二十七頁，共33頁?！?腎上腺素受體沖動藥〔一〕異丙腎上腺素〔isoprenaline〕---β1,β2R沖動藥[體內過程]口服無效；氣霧劑或注射劑均易快吸收主要COMT代謝,作用維持時間較短，但比Adr略長[藥理作用]1、心臟β1R：心率↑傳導↑收縮力↑心輸出量↑2、血管和血壓β2R沖動，骼肌和冠狀血管舒張，舒張壓↓β1R沖動收縮壓↑3、支氣管：β2，松弛支氣管平滑肌，作用比Adr強也能抑制組胺等過敏介質釋放但對粘膜血管無收縮作用4、代謝：促進糖原、脂肪的分解,耗氧量↑產熱↑第二十八頁，共33頁。[臨床應用]

1、支氣管哮喘：氣霧劑or舌下給藥，維持1h2、房室傳導阻滯Ⅱ、Ⅲ度(舌下給藥或靜脈點滴)3、心臟驟停(常與NA或間羥胺合用)4、中心靜脈壓高、心排出量低的感染性休克

第二十九頁，共33頁。〔二〕多巴酚丁胺dobutamine——β1沖動藥消旋體，左旋沖動α1〔作用是沖動β1R的1/10〕右旋阻斷α1

1)

強心作用：正性肌力作用較正性頻率作用明顯,心輸出量↑2)增加缺血區(qū)冠狀動脈的血流量臨床：急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭〔增強心輸出量而不加快心率〕第三十頁，共33頁。(三〕沙丁胺醇---β2受體沖動藥興奮心臟作用僅為Iso的1/10,擴張支氣管與Iso相近臨床應用：用于治療喘息型支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫所致的支氣管痙攣。副作用：惡心，心動過速硫酸沙丁胺醇由英國Allen&Hunb