血液凈化中抗凝問題

血液凈化中的抗凝問題中山醫(yī)院急診科張亞平最新2010歐洲血液透析指南解讀

--血液透析與抗凝為防止凝血，血液透析過程須使用抗凝/抗血栓形成藥物。選擇透析器時(shí)應(yīng)考慮透析器的促凝血特性。（證據(jù)水平：B級(jí)）指南--無出血傾向患者HD抗凝無出血傾向患者透析抗凝可采用普通肝素或低分子量肝素。（證據(jù)水平：A級(jí)）與普通肝素比較，低分子肝素更安全（證據(jù)水平：A級(jí)）、便于使用（證據(jù)水平：C級(jí)）且治療效果相當(dāng)（證據(jù)水平：A級(jí)）低分子肝素其他優(yōu)點(diǎn)包括：改善脂質(zhì)代謝（證據(jù)水平：B級(jí)）、減少高鉀血癥（證據(jù)水平：B級(jí)）和減少透析失血（證據(jù)水平：C級(jí)）指南--出血傾向患者HD抗凝出血傾向患者應(yīng)避免全身肝素化抗凝，可使用無肝素治療并定時(shí)生理鹽水沖洗管路/濾器或采用局部枸櫞酸抗凝。因增加透析后出血危險(xiǎn)，不推薦局部肝素化抗凝。（證據(jù)水平：A級(jí)）指南--肝素誘導(dǎo)血小板減少癥HIT患者可采用水蛭素、枸櫞酸或肝素類似物抗凝。（證據(jù)水平：A級(jí)）指南--肝素副作用如在維持性血液透析治療過程中出現(xiàn)普通肝素相關(guān)副作用，應(yīng)盡量避免繼續(xù)使用普通肝素抗凝（證據(jù)水平：B級(jí)）肝素過敏反應(yīng)及并發(fā)癥

肝素過敏反應(yīng)：心動(dòng)過緩、呼吸困難、顏面潮紅、皮疹肝素并發(fā)癥：血脂升高、血小板減少、瘙癢、低血鉀、出血正常止血機(jī)能兩個(gè)方面四個(gè)因素凝血機(jī)制抗凝機(jī)制血管壁（vesselwall）血小板（platelet）凝血系統(tǒng)（coagulationsystem）抗凝及纖溶系統(tǒng)（anticoagulationandfibrinolytic）凝血與抗凝機(jī)制的病生基礎(chǔ)體外循環(huán)與凝血體外循環(huán)裝置（穿刺針、靜脈內(nèi)插管、導(dǎo)管、透析膜等）表面有不同的致凝血性血漿蛋白附著血小板黏附、聚集產(chǎn)生血栓素A2，激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)凝血體外循環(huán)促進(jìn)凝血的因素低血容量高血細(xì)胞比容高超濾率透析通路再循環(huán)透析中血液或血液制品的輸注透析中脂肪制劑的輸注動(dòng)靜脈壺-空氣暴露,氣泡形成,血液振蕩透析器預(yù)沖①透析器中留有氣泡②肝素輸注管路未預(yù)沖或預(yù)沖不充分操作過程引起凝血的因素肝素應(yīng)用①首劑量不足②肝素泵設(shè)置不正確③肝素泵啟動(dòng)延遲④肝素管路上的夾子未打開⑤給首劑量后全身肝素化時(shí)間不足血管通路①穿刺針或?qū)Ч芪粗恢貌患鸦蚰鹧萘坎蛔恽诖┐提樆蛑寡獛恢貌患岩鸸苈吩傺h(huán)③由于血流量不足或機(jī)器報(bào)警而頻繁中斷血流理想的抗凝劑的特點(diǎn)1用量小，維持體外循環(huán)有效時(shí)間長(zhǎng)2不影響血濾器膜的生物相容性3抗血栓作用強(qiáng)4出血危險(xiǎn)小5藥物作用時(shí)間短，且局限于濾器內(nèi)6監(jiān)測(cè)簡(jiǎn)便易行，適合床邊使用7長(zhǎng)期使用無全身副作用8可有相應(yīng)的拮抗藥各種抗凝法的比較方法優(yōu)點(diǎn)問題功效監(jiān)測(cè)全身

普通肝素低分子肝素抗凝良好降低血小板減少癥出血、血小板減少出血良好良好PTT∕ACTAnti-Xaactivity局部肝素化+魚精蛋白中和枸櫞酸前列腺環(huán)素+（低劑量肝素）減少出血出血危險(xiǎn)最少降低出血危險(xiǎn)過敏反應(yīng)、不可靠代謝失調(diào)、需特殊透析液嚴(yán)重高血壓良好特好不足PTT∕ACTPTT∕ACTThrombelastpgraph無肝素鹽水沖洗無出血危險(xiǎn)濾過膜凝血不足

～肝素從牛肺或豬腸粘膜中提取的一組分子量不一的多聚陰離子酸性粘多糖混合物與內(nèi)皮細(xì)胞、噬細(xì)胞和血漿蛋白相結(jié)合半衰期37±8min，透析患者60-90min肝素抗凝法全身肝素化法小劑量肝素法邊緣肝素化法低分子肝素化法體外肝素化法無肝素透析一、全身肝素化法首量0.5-1.0mg/Kg，從靜脈端注入體內(nèi)追加量5-10mg/h監(jiān)測(cè)APTT透析結(jié)束前30-60min停止使用過量時(shí)魚精蛋白中和缺點(diǎn)---出血、藥動(dòng)學(xué)多變、PLT減少 二、小劑量肝素化法透析開始負(fù)荷量0.1-0.2mg/Kg隨后0.2mg/（hKg）連續(xù)注入，直至血液透析結(jié)束出血危險(xiǎn)性低于全身肝素化 三、邊緣肝素化法首量0.5-0.7mg/Kg，從靜脈端注入體內(nèi)自動(dòng)注射泵5-7mg/h保持凝血時(shí)間30min以上，或APTT100s左右四、低分子肝素化法

ERA-EDTA（歐洲腎臟協(xié)會(huì)-歐洲血透和移植協(xié)會(huì)）指南明確指出:

“LMWH安全性良好、療效可靠、使用方便，LMWH比普通肝素更適宜血透”

肝素和LMWH的抗凝機(jī)制肝素是通過凝血過程的多個(gè)環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用LMWH的抗Ⅹa活性僅占其藥理作用的20％-30％70％-80％的藥理作用為非AT-Ⅲ的介導(dǎo)作用，如調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞、釋放內(nèi)源性組織因子途徑抑制物(TFPI)和組織型纖維溶解酶原激活劑(t-PA)等LMWH藥代動(dòng)力學(xué)和藥理作用

平均4000—8000道爾頓為標(biāo)準(zhǔn)制備每一種LMWH之間都存在分子量及結(jié)構(gòu)的差異每一種LMWH都具有其個(gè)體特征以及劑量、時(shí)間依賴性的抗血栓、抗凝作用和出血的副作用

LMWH藥代動(dòng)力學(xué)和藥理作用與血漿蛋白，清除慢，屬于非劑量依賴性清除半衰期長(zhǎng)，一次給藥基本可滿足透析要求抗栓作用明顯強(qiáng)于抗凝作用，一般抗Xa與抗Ⅱa的比例為2-4:1；故出血的危險(xiǎn)性減小

LMWH具有明顯的抗血栓作用

與AT-Ⅲ結(jié)合后只抑制Ⅹa因子與Ⅹa因子前凝血酶原復(fù)合物的磷脂結(jié)合后，對(duì)Ⅹa因子的抑制增強(qiáng)LMWH能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放TFPI、t-PA

LWMH對(duì)魚精蛋白的中和指數(shù)

LMWH在藥物過量時(shí)引起的凝血時(shí)間延長(zhǎng)也可以被魚精蛋白中和，但只能中和抗Ⅹa因子活性的25％-50％，而且每一種LMWH都有其特定的魚精蛋白中和指數(shù)

LMWH抗Ⅹa：抗Ⅱa分子量（道爾頓）半衰期（分）規(guī)格魚精蛋白中和指數(shù)克賽希弗全法安明速碧林4：12：12：13.2：14200（3500-5500）4500（3300-6000）5000（2000-9000）4500（2000-8000）180-240360119-139132-1624000IU/0.4ml3200IU/0.3ml4250IU/0.4ml6400IU/0.6ml2500IU/0.2ml5000IU/0.2ml7000IU/0.3ml3075IU/0.3ml4100IU/0.4ml6150IU/0.6ml40mg18mg24mg36mg25mg50mg75mg18mg24mg36mg給藥方法

一次給予即在血液透析開始前由動(dòng)脈端或靜脈端一次性注射LMWH需要量分次給予是在透析開始前由動(dòng)脈端或靜脈端給予一個(gè)首次量，再靜脈連續(xù)輸注所需的維持量有出血傾向的患者最好分次給藥，以保持抗Ⅹa活性和APTT的穩(wěn)定給藥劑量出血風(fēng)險(xiǎn)低首量3000-4000u維持量750u/h或單次首量5000u，不追加普通肝素的缺點(diǎn)低分子肝素優(yōu)點(diǎn)易引起出血并發(fā)癥相對(duì)生物半衰期短可引起骨質(zhì)疏松：抑制骨形成，促進(jìn)骨吸收影響脂質(zhì)代謝干擾血小板功能不易引起出血并發(fā)癥相對(duì)生物半衰期長(zhǎng)引起骨質(zhì)疏松的副作用較小具有良性降脂作用細(xì)胞保護(hù)作用對(duì)血小板影響小五、體外肝素化法圍手術(shù)期、輕度出血、心包炎透析器前輸入肝素，劑量5-50u/kg/h透析器后輸入魚精蛋白拮抗(0.75~1.5)體外循環(huán)凝血時(shí)間延長(zhǎng)30min，APTT、WBPTT延長(zhǎng)50~80%體內(nèi)凝血時(shí)間：不延長(zhǎng)六、無肝素透析含肝素5000u/L的生理鹽水預(yù)沖透析器及管路10-15min血流量保持在250-300ml/min每隔15-30min用100-200ml生理鹽水沖洗透析器，同時(shí)關(guān)閉血液通路，提高跨膜壓HD中避免血液管道中輸血①心包炎②近期外科手術(shù)，有出血風(fēng)險(xiǎn)③凝血系統(tǒng)疾病④血小板減少⑤顱內(nèi)出血⑥活動(dòng)性出血無肝素透析適應(yīng)癥

局部枸櫞酸鹽抗凝法

（Regionalcitrateanticoogulation）

鈣離子是凝血因子4，為內(nèi)外緣性凝血所必須。枸櫞酸可以螯合離子鈣，離子鈣降至0.35mmol/l以下，可發(fā)揮抗凝作用。進(jìn)入體內(nèi)的枸櫞酸鈣經(jīng)代謝，部分鈣可釋放入血。枸櫞酸鹽在肝、腎、肌細(xì)胞內(nèi)代謝，產(chǎn)生枸櫞酸與碳酸氫根。另有部分可經(jīng)血液凈化濾器排出。多用于重癥血液凈化患者，既避免了肝素的副作用，也不增加濾器凝血的機(jī)率。

RCA輸注方法從動(dòng)脈端輸入枸櫞酸鈉(速率約3%～7%的血流量)，或按濃度配入置換液制成含枸櫞酸的前稀釋置換液。從靜脈回心端以氯化鈣或葡萄糖酸鈣補(bǔ)入，或配制含鈣透析液，或按一定鈣/鎂濃度隨后稀釋液置換液輸入。

肝素抗凝與RCA抗凝方法中濾器使用壽命的比較

DTI，抗凝的新思路

直接凝血酶抑制劑

Direct-actingthrombininhibitor，DTI直接凝血酶抑制劑，比如：重組水蛭素（Recombinanthirudin）、阿加曲班（Argatroban）等。重組水蛭素

（recombinant-hirudin）分子量6980d，半衰期60-100min，無尿患者延長(zhǎng)至50小時(shí)。能夠不可逆的抑制游離或結(jié)合的凝血酶，與肝素/PF4無交叉反應(yīng)。ComparisonofaPTTandEcarinClottingTimeforMonitoringofr-HirudinTherapyInpatientsreceivingCVVHDFwithoneoftwodifferentdosesofr-hirudin(1mg/hrversus2mg/hr),therewasnodifferenceinaPTT(p<0.77)butasignificantdifferenceinECT(p<0.001).Thecorrelationbetweenr-hirudindoseandECTwasr=0.654(p<0.0001).r-HirudinwassafeandeffectiveECTseemstobesuperiortoaPTTformonitoringr-hirudintherapybecauseitcorrelatesbetterwiththeconcentrationsofr-hirudin.

IntensiveCareMed

January2002vol.17no.134-40比伐盧定（bivahirudin）水蛭素衍生物片斷，分子量2180d，半衰期25min。2000年獲FDA批準(zhǔn)在美國上市。無論凝血酶處于血液循環(huán)中還是已與血栓結(jié)合，本品均可與其催化位點(diǎn)和陰離子結(jié)合位點(diǎn)（底物識(shí)別位點(diǎn)）發(fā)生特異性結(jié)合，從而直接抑制凝血酶的活性。但凝血酶又可使本品失活，故反應(yīng)是短暫可逆的。免疫原性較小。阿加曲班（argatroban）阿加曲班是由L一精氨酸衍化而成的小分子化合物，結(jié)構(gòu)式包含精氨酸、哌啶、喹啉的三腳架結(jié)構(gòu)。與凝血酶的活性部位呈立體性結(jié)合，快速、選擇性、可逆性的阻斷凝血酶的催化位點(diǎn)及非極性區(qū)，從而抑制凝血酶導(dǎo)致纖維蛋白生成、血小板聚集以及血管收縮。阿加曲班（argatroban）阿加曲班80年代最早在日本使用，2004年獲得美國FDA批準(zhǔn)，成為HITTS治療的首選。諾保思泰（進(jìn)口）、達(dá)貝（國產(chǎn)）均屬此類藥品。由肝代謝，半衰期大約在l8～40min之間。不論有無負(fù)荷劑量，阿加曲班對(duì)APTT和ACT呈現(xiàn)劑量、濃度依賴性影響。實(shí)現(xiàn)短暫效應(yīng)，達(dá)峰時(shí)間1～3h。停用后APTT和ACT的值迅速回到基礎(chǔ)值。

SusanM在2008年Anticoagulationinacutebloodpurificationforacuterenalfailureincriticalcare（65adult）

Thisexperiencesuggeststhatargatrobanadministeredatapproximately1μg/kg/minprovidesadequatelevelsofanticoagulationinmanyintensivecareunitpatientswithsuspectedorpreviousheparin-inducedthrombocytopenia.Reduceddosesareneededwhenheartfailureormultipleorgansystemfailureispresent.

IntensiveCareMedSeptember2008vol.23no.5313-320硫酸皮膚素（dermatansulfate）通過肝素輔助因子II發(fā)揮抑制凝血酶的作用。它的優(yōu)點(diǎn)：(1)體外具有確切的抗凝活性；(2)藥物的半衰期短，但腎衰時(shí)半衰期延長(zhǎng)2.5倍，透析后對(duì)體內(nèi)凝血系統(tǒng)無影響；(3)影響血小板的數(shù)量及質(zhì)量，不招致嚴(yán)重出血；(4)對(duì)體內(nèi)脂代謝及其他物質(zhì)代謝無影響。了解更多的抗凝方法肝素類似物（達(dá)那肝素）Danaparoid，由豬腸粘膜提取，半衰期，24小時(shí)，抗Xa/抗IIa比值較高（28:11），對(duì)血小板影響較小，早期應(yīng)于HIT綜合征。肝素、低分子肝素、肝素類似物，都可能導(dǎo)致HIT，但因?yàn)镠IT與分子長(zhǎng)度有關(guān)，故低分子肝素引發(fā)HIT顯著少于普通肝素，而danaparoid幾乎沒有。缺陷：10%患者與肝素/血小板因子4復(fù)合物抗體產(chǎn)生交叉反應(yīng)；半衰期長(zhǎng)，腎功能不全時(shí)更加延長(zhǎng)將近1倍（36-48小時(shí)）；無拮抗劑；報(bào)道中尚有不少出血比例。X因子抑制劑戊聚糖鈉（Fondaparinuxsodium），天然戊糖的甲基衍生物，分子量1728d，半衰期17小時(shí)。通過抑制抗凝血酶依賴的X因子而發(fā)揮作用，不影響APTT和PT。因?yàn)樘擎湗O短，故HIT發(fā)生率極低。雖然沒有拮抗劑，但使用重組VIIa因子可以逆轉(zhuǎn)它的作用。前列腺素抗凝法包括前列環(huán)素、前列腺素E1。前列環(huán)素（PGI）通過阻止血小板粘附功能和聚集功能，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗凝作用，已成功用于常規(guī)透析。PGI具有強(qiáng)烈抑制血小板的作用，可減少體外循環(huán)中TGPF4TXA的產(chǎn)生，從而可避免血小板過度消耗和減少微血栓形成。此法缺點(diǎn)：前列腺素半衰期極短(2min),但其抗血小板活性在停用2h后仍存在，且無拮抗劑糾正，應(yīng)注意出血問題。劑量調(diào)整需依靠血小板聚集試驗(yàn)，并不方便。還應(yīng)注意前列腺素抗凝法有較高的劑量依賴性低血壓發(fā)生率。PGI2有擴(kuò)血管作用，有可能導(dǎo)致血壓明顯下降。以上缺陷限制了其在血液凈化中的應(yīng)用。采用小劑量PGI2和其它抗凝劑聯(lián)用的方法可以減輕其副反應(yīng)。Zobel等報(bào)道用小劑量肝素2.5～5U/kg/h聯(lián)合PGI24～8ng/kg/min治療8例患兒，無一例并發(fā)出血和低血壓,且濾器有效時(shí)間延長(zhǎng)，而單用PGI2