2022超聲內鏡在胰腺囊性腫瘤診斷中的作用

2022超聲內鏡在胰腺囊性腫瘤診斷中的作用(全文)摘要隨著影像學檢查技術不斷發(fā)展和應用，胰腺囊性腫瘤(pancreaticcysticneoplasms，PCNs)的檢出率不斷增加，其診治越來越受到重視。由于PCNs是一組異質性腫瘤，不同病變病理類型生物學行為差異大，因而PCNs的精確診斷對于臨床決策制定及預后判斷有重要意義。然而目前PCNs的精確診斷仍面臨挑戰(zhàn)。超聲內鏡結合了超聲與內鏡優(yōu)勢，在PCNs診治中發(fā)揮了巨大優(yōu)勢，超聲內鏡檢查及其引導下系列診斷技術提高了PCNs的準確診斷率。本文結合筆者工作實踐和文獻報道，介紹超聲內鏡及其引導下系列檢查技術在PCNs診斷中的價值。胰腺囊性腫瘤(pancreaticcysticneoplasms，PCNs)以腺管或腺泡上皮增生、分泌物潴留形成囊腫為主要特征。過去認為PCNs是一種少見的胰腺腫瘤，然而隨著醫(yī)學影像學的不斷發(fā)展和人群體檢意識的提高，PCNs檢出率不斷增加[1,2]，有研究報道1995—2010年檢出例數(shù)每年按8%增長[3]。PCNs的檢出率報道不一，其中CT和MRI的檢出率分別為0.7%~8.7%和2.4%~49.1%，尸檢中發(fā)現(xiàn)的概率高達50%[4,5,6目前PCNs的患病率可能被低估，因為有3.6%~36.7%的PCNs患者無癥狀，且有高達50%的患者在術后診斷PCNs[5]。隨著PCNs檢出率提高，PCNs診治引起越來越多關注。PCNs主要包括漿液性囊性腫瘤(serouscysticneoplasm，SCN)、黏液性囊性腫瘤(mucinouscysticneoplasm，MCN)、導管內乳頭狀黏液性腫瘤(intraductalpapillarymucinousneoplasm,IPMN)、實性假乳頭狀腫瘤(solidpseudopapillaryneoplasm，SPN)等，不同病變類型生物學行為差異大、表現(xiàn)多樣且惡變風險不一，后續(xù)處理方式也不盡相同，因而精確診斷是明確下一步診治方式的關鍵。PCNs的常用診斷方法包括超聲、CT、MRI/MRCP和EUS。EUS是內鏡技術與管腔超聲相結合的技術，由于超聲探頭的位置與目標病變靠得很近，可采用高頻轉換器，使超聲圖像的清晰度和分辨率明顯高于其他影像學圖像，因此能夠發(fā)現(xiàn)病變內部更細微結構輔助診斷。隨著內鏡技術、設備和附件的不斷發(fā)展，EUS目前能夠實現(xiàn)造影增強EUS(contrast-enhancedEUS，CE-EUS)和EUS引導下細針抽吸術(EUS-guidedfine-needleaspirationEUS-FNA)為基礎的系列診斷技術，后者包括囊液分析、囊內鏡檢查、囊內共聚焦激光顯微內鏡、囊內活檢(EUS-guidedthrough-the-needlebiopsysampling，EUS-TTNB)等技術。相比其他影像學檢查，EUS及其引導下相關診斷技術能夠為PCNs的診斷提供更多信息，有助于鑒別診斷，明顯提高PCNs的診斷準確性。國內外指南均推薦EUS作為PCNs診斷的重要補充方法［7,&9,10,11,］12因而，EUS在PCNs診斷中具有重要作用，結合我們的工作實踐和文獻報道，以下將分別介紹EUS及其引導下系列檢查技術在PCNs診斷中的作用。EUS及CE-EUS在PCNs診斷中的作用EUS:為了精確地鑒別診斷不同類型PCNs，EUS下對PCNs的描述通常應包括以下特征［13］：病變的位置、數(shù)目、大小、形態(tài)、囊壁厚度、囊內分隔厚度、子囊大小和數(shù)目、囊內實性成分大小、壁結節(jié)大小，彩色多普勒血流顯像觀察內部有無血流、有無鈣化等。EUS下SCN的典型表現(xiàn)是形態(tài)不規(guī)則的具有微囊區(qū)的囊性病變，病變內可見放射狀分隔。需要注意微囊的概念是指直徑小于2mm的子囊。MCN的典型表現(xiàn)是圓形或橘子形的囊性病變，囊內亦可見分隔，但子囊的直徑一般大于2mm。IPMN在EUS下的典型表現(xiàn)是與胰管相通的囊性病變。與CT及MRI相比，EUS更容易發(fā)現(xiàn)小囊結構、壁結節(jié)、增厚的分隔等細微結構，前期我們對比了EUS、CT和MRI,發(fā)現(xiàn)EUS壁結節(jié)檢出率高（35.3%比5.8%和6.3%）、囊內分隔檢出率高（60.3%比34.6%和46.9%），且差異均有統(tǒng)計學意義（P〈0.05）［13,14］。為了更加標準化地利用EUS鑒別不同類型PCNs，我們提岀了一種新的PCNs的EUS分型［15］。該分型聯(lián)合EUS表現(xiàn)和囊液CEA水平對PCNs進行鑒別診斷。首先依據(jù)EUS表現(xiàn)將PCNs分為3型：I型外觀蜂窩樣， 囊內分隔＞10個，并且子囊大小一致；II型外觀網(wǎng)格樣，囊內分隔4~9個，子囊大小不一；III型外觀圓形，囊內分隔0~3個。然后，基于上述分型，鑒別診斷SCN和MCN。具體方法如下：I型中，若有壁結節(jié)則為MCN，若無壁結節(jié)則為SCN;II型中，若無蜂窩樣結構則為MCN，若有蜂窩樣結構則為SCN;I型中，若有壁結節(jié)則為MCN，若無壁結節(jié)但CEA＞192田/L，則為MCN，若無壁結節(jié)但CEA〈192田/L，則為SCN。利用該分型診斷MCN的敏感度和特異度分別為85.7%和80.0%，診斷準確率82.93%。此外，我們提出了EUS下SCN和MCN的診斷標準］16］:囊性病變位于頭頸部、外形為分葉狀、分隔數(shù)目＞2條以及囊壁?。冶诤穸萔2mm）對于診斷SCN具有特異性，這4個EUS影像特征任意2項聯(lián)合作為標準診斷SCN的Az值最高（0.824），同時也能獲取較高的靈敏度及特異度（分別為84.2%、80.6%）;囊性病變位于體尾部、外形為圓形、分隔數(shù)目0~2條以及囊壁厚（囊壁厚度＞2mm）對于診斷MCN具有特異性，這4個EUS影像特征任意3項聯(lián)合作為標準診斷MCNs的Az值最高（0.808），同時也能獲取較高的靈敏度及特異度（分別為77.4%、84.2%）。CE-EUS:CE-EUS是指通過靜脈注射造影劑顯示病灶內血流灌注情況，根據(jù)不同強化表現(xiàn)判定病灶性質。若EUS發(fā)現(xiàn)囊性病變中有實性成分，但無法區(qū)分是壁結節(jié)、壞死組織還是沉積物，CE-EUS可通過囊內實性成分是否強化輔助鑒別。壁結節(jié)往往因內部具有血管分布而出現(xiàn)強化，壞死組織或者沉積物則不會強化。一項納入10項研究（共532例PCNs患者）的Meta分析顯示CE-EUS綜合診斷壁結節(jié)的敏感度為88.2%（95%CI:82.7%~92.5%）,特異度為79.1%（95%CI:74.5%~83.3%），診斷準確率為89.6%（95%CI:83.4%~95.8%）;排除2項使用多普勒觀察模式的研究，共納入8項使用對比增強模式的研究（共320例PCNs患者），診斷壁結節(jié)的敏感度提高到97.0% （95%CI:92.5%~99.2%），特異度提高到90.4% （95%CI:85.2%~94.2%），診斷準確率至95.6% （95%CI:92.6%~98.7%）[17]。前期我們研究也發(fā)現(xiàn)良性和惡性PCNs的強化模式有顯著不同，可輔助鑒別病變性質，同時在鑒別PCNs的類型方面，CE-EUS診斷準確性明顯高于增強CT和MRI（92.3%比76.9%，93.0%比78.9%）[18]。由于壁結節(jié)是PCNs惡變的高危因素之一，因此鑒別壁結節(jié)對于判定PCNs的良惡性具有重要意義，當EUS發(fā)現(xiàn)可疑壁結節(jié)，建議完善CE-EUS輔助鑒別診斷。EUS-FNA相關技術在PCNs診斷中的作用EUS引導下穿刺抽取囊液分析：EUS-FNA獲取囊液標本后，進行囊液分析是一種常用的方法，包括囊液黏稠度、囊液生化、腫瘤標志物和囊液分子生物標志物檢測等。囊液黏稠度主要通過囊液可拉絲長度判定，臨床實踐中操作簡單，將抽吸囊液放在拇指和食指之間，然后分開手指觀察可拉絲長度。一般在MCN中拉絲征陽性，但目前鑒別具體拉絲長度截斷值尚無定論°Leung等［19］報道囊液拉絲長度＞3.5mm高度提示癌前病變或黏液性囊腺癌。Bick等［20］報道拉絲XLcm且持續(xù)1s判定為拉絲征陽性，通過病理組織學驗證，拉絲征陽性診斷MCN的敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為58%(95%CI:44%~70%)，95%(95%CI:83%~99%)，94%(95%CI:81%?99%)和60%(95%CI:46%~72%)，且拉絲征陽性聯(lián)合CEAX2田/L判定MCN的準確率從74%和83%提高到89%(P＜0.05)。一項國際多中心研究共納入14位經(jīng)驗豐富的內鏡醫(yī)師評判拉絲征陽性與否，通過收集112次觀察結果發(fā)現(xiàn)各觀察者間區(qū)分黏液性和非黏液性囊性病變具有一致性，但拉絲征陽性的截斷值方面一致性較差，大部分認為拉絲長度》1cm為拉絲征陽性，拉絲長度》2cm對于拉絲征陽性判定無異議，故建議對于拉絲長度V2cm的病變結合其他檢查輔助鑒別病變性質】21］。囊液檢驗指標分析中，目前常用的是淀粉酶、CEA和葡萄糖。當囊液淀粉酶含量＜250U/L時，可排除胰腺假性囊腫［22］，在IPMN中淀粉酶也會升高，但尚無確切截斷值。CEA過去被認為是區(qū)分黏液性和非黏液性PCNs的最佳標志物，最廣泛接受的界值是192田/L。CEA>192田/L診斷MCN的敏感度和特異度分別為37.5%~77%和63%~91%［2，22,23,24,25］。囊液葡萄糖水平鑒別MCN的作用逐漸被重視，葡萄糖<5mg/L診斷MCN的敏感度和特異度分別為89%~95%和57%~87%［22,23］。一項納入8項研究(609例胰腺囊性病變患者)的Meta分析顯示囊液葡萄糖分析診斷MCN的敏感度(91%比56%,PVO.1)和準確率(94%比85%,PVO.1)明顯高于CEA,兩者特異度差異無統(tǒng)計學意義，且聯(lián)合葡萄糖和CEA分析較單獨分析葡萄糖濃度并未提高鑒別診斷的準確率(97%比94%,P>0.05)［23］。2022年一項多中心對比研究發(fā)現(xiàn)鑒別胰腺MCN中，CEA濃度>192田/L的敏感度和特異度分別為62.7%和88.2%,而葡萄糖濃度V250mg/L的敏感度和特異度分別為88.1%和91.2%,ROC曲線下面積分別為0.81和0.96(P=0.03)，顯示葡萄糖分析優(yōu)于CEA［2］。其他囊液標志物(CA19-9,CA72-4,CA125和CA15-3等)也有報道進行了評估，但較CEA的診斷效能低［26,27］。根據(jù)目前研究結果,結合其低成本、快速和易于實施,葡萄糖濃度分析可作為鑒別胰腺MCN的最佳生化標志物。囊液中分子生物標志物包括DNA、RNA、蛋白質和代謝組學標志物［22,28］,盡管有些標志物報道可用來鑒別診斷PCNs，但多局限于少數(shù)研究機構，且價格相比前面檢驗指標高；有些PCNs類型缺乏特異性標記［29］。同時部分研究也存在爭議，故尚未在臨床廣泛應用。其中報道較多的KRAS和GNAS突變在胰腺MCN診斷的敏感度分別為45%(95%CI:25%~56%)和36%(95%CI:8%~65%)，特異度分別為94%(95%CI:85%~1%)和1%［24］,但值得注意的是在長期隨訪觀察研究中發(fā)現(xiàn)KRAS基因突變會不斷變化，存在不穩(wěn)定性，年齡可能是主要影響因素［24］。這些標志物可作為新型標志物,其臨床應用價值尚需要后續(xù)研究進一步論證,并探索每一種標志物的適應證和診斷標準。EUS引導下囊內鏡檢查：囊內鏡檢查即在EUS引導下通過穿刺針將SpyGlass光纖送入PCNs囊內，直接對囊壁和囊內結構進行觀察，是一種輔助診斷PCNs的方法［30］。我們對43例獲得病理診斷的PCNs患者SpyGlass鏡下表現(xiàn)進行分析顯示：囊壁的樹枝樣血管分布和分隔結構是SCN的特征性表現(xiàn)(敏感度69%,特異度91%),囊內乳頭樣結構是MCN的特征性表現(xiàn)(敏感度22%,特異度92%),假性囊腫內多見蛋白樣物質和壞死沉積物［31］。由于SpyGlass光纖費用昂貴，對于囊液透明度要求高且在微囊病變中使用受限，故尚未普及應用,其臨床價值也需要進一步探索。EUS引導下細針型激光共聚焦顯微內鏡檢查(EUS-guidedneedle-basedconfocallaserendomicroscopy,EUS-nCLE):EUS-nCLE是靜脈注射熒光素，通過穿刺針置入nCLE探頭，實時觀察囊內組織細胞細微結構的一種技術。EUS-nCLE中觀察到淺表血管網(wǎng)時提示SCN，乳頭狀突起及暗色環(huán)狀結構高度提示IPMN，當上皮細胞連接處有馬賽克樣改變時提示MCN，當看到壞死物質雜亂排列時提示假性囊腫可能［29,30,31,32一項納入20項研究（1023例胰腺囊性病變患者）的Meta分析顯示與EUS-TTNB相比，EUS-nCLE總體診斷率更高（85%比74%,P〈0.01），診斷敏感度和特異度相當（80%比86%，80%比83%，P>0.05），并發(fā)癥發(fā)生風險無差異（5%比3%，P>0.05） :33］。EUS-nCLE是一種安全有效的檢查方式，但受限于觀察視野范圍、操作者經(jīng)驗、設備支撐，同時也缺乏高質量證據(jù)支撐其在PCNs管理中的價值。EUS引導下細胞組織獲取檢查：PCNs病理學診斷方面，既往不管是囊液細胞學，還是組織病理學，都存在特異度高，但敏感度較低的問題。液基細胞學分析診斷惡性PCNs的敏感度不足50%，但具有高度的特異度［22,29］,但對于SPN和神經(jīng)內分泌腫瘤的診斷準確率分別為70%~81%和70%~89%［22］，因而對于此類病變液基細胞學診斷更有意義。為了提高病理學診斷的敏感度，有以下方法作為補充檢查方式。（1） 細胞塊技術：利用細胞塊技術處理獲得的囊液標本，一項研究與傳統(tǒng)的EUS-FNA診斷方法對比，前者診斷黏液性囊性病變的敏感度為81%,約為直接細胞學涂片（45%）及囊液CEA水平監(jiān)測（45%）的2倍，可作為EUS-FNA細胞學分析技術改進的一個方向［34］。然而目前研究數(shù)據(jù)尚缺乏，限制了該技術的廣泛應用。（2） 囊壁細胞刷檢查：是通過穿刺針置入細胞刷，對囊壁進行刷檢獲取細胞的診斷方法。一項納入30例患者的前瞻性研究采用該技術進行PCNs診斷，為91%患者提供細胞學診斷，該技術與EUS-FNA細胞學診斷相比， 獲得細胞(73%比36%,P=0.08)和黏液細胞(50%比18%,P=0.016)的比例都高，10%患者發(fā)生并發(fā)癥，其中有1例使用抗凝藥患者發(fā)生腹膜后出血并于1個月后死于并發(fā)癥［35］。一項納入37例患者的前瞻性盲法研究報道細胞刷技術比FNA更容易獲得細胞內黏蛋白從而診斷MCN，有8%(3/37)發(fā)生并發(fā)癥，其中1例囊內出血,2例急性胰腺炎,經(jīng)保守治療后好轉［36］。然而,一項納入65例胰腺囊性病變患者的多中心隨機對照研究顯示與FNA相比，囊壁細胞刷檢查并未提高胰腺囊性病變的診斷準確率［37］。結合后期研究結果，及前期報道的嚴重并發(fā)癥發(fā)生，在臨床實踐中目前不常規(guī)推薦使用細胞刷進行PCNs的診斷。囊內穿刺活檢：是指用穿刺針穿刺囊內實性成分及囊壁，獲取組織細胞進行診斷的方法，相比單純液基細胞學可以獲取更多組織成分。一項前瞻性納入69例胰腺囊性病變患者的研究，使用22G標準FNA針進行囊壁穿刺，81%獲得細胞學診斷，30%(10/33)囊液細胞和囊液分析考慮非MCN的患者，經(jīng)囊壁穿刺診斷為MCN,67%(6/9)因為囊液少無法進行囊液分析者經(jīng)囊壁活檢穿刺診斷為MCN，有4例惡性病變均經(jīng)該技術獲得明確診斷，因而相比單純FNA囊液分析，囊壁穿刺活檢對黏液性和惡性囊性腫瘤診斷率提高29%(20/69，P<0.01)，僅1例(1.45%)發(fā)生胰腺炎［38］。一項納入60例胰腺囊性病變的前瞻性多中心研究顯示，使用22GProCore穿刺針進行穿刺，有65%病變獲得細胞學診斷，在伴有實性和惡性的病變中，診斷準確率分別為94.4%和1%，有46.1%的病變獲得足夠的組織進行組織學病理評估，術后1例囊內出血自發(fā)停止， 1例發(fā)熱抗感染治療后好轉，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生［39］。囊內穿刺活檢相比囊液細胞學可以獲得更多的細胞和組織，但目前研究少，對其有效性和風險尚不明確，但該技術可能對于無法進行囊液分析診斷的小囊病變或囊實性病變的診斷有一定作用。(4)EUS-TTNB:是將一種微小的活檢鉗通過穿刺針送入PCNs囊內，直接對囊壁或囊內的分隔、實性成分等進行活檢，從而獲取足夠的標本行組織學檢查，達到對PCNs的精確診斷。EUS-TTNB的診斷準確率78?8%~86.7%，敏感度82.2%~90.1%，特異度94%~96.8%，并發(fā)癥風險1.08%~8.6%，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生報道[40,41,42,43,4]4—項研究納入45例胰腺囊性病變患者分析，EUS-TTNB操作成功率1%，診斷率82%,每次活檢4塊或以上的診斷率明顯高于4塊以下(93%比67%，P=0.045)，并發(fā)癥發(fā)生率7%(3/45)，包括2例輕癥急性胰腺炎和1例自限性囊內出血，未發(fā)生危及生命的不良事件[1L多項Meta分析顯示EUS-TTNB診斷效能優(yōu)于EUS-FNA細胞學分析[41,42,43,44,4]5一項納入11項研究(518例胰腺囊性病變患者)的Meta分析顯示EUS-TTNB綜合技術成功率97.12%(95%CI:93.73%~98.71%;I2=34.49)，診斷率79.60%(95%CI:72.62%~85.16%;