2022改善射血分?jǐn)?shù)降低的晚期心力衰竭患者臨床預(yù)后藥物治療進(jìn)展

2022改善射血分?jǐn)?shù)降低的晚期心力衰竭患者臨床預(yù)后藥物治療進(jìn)展（全文）心力衰竭（HF）是導(dǎo)致死亡、住院和生活質(zhì)量下降的主要原因，也是醫(yī)療保健系統(tǒng)的主要負(fù)擔(dān)。HF患病率的增加和生存率的提高，以及人老齡化,導(dǎo)致進(jìn)展到HF晚期的患者數(shù)量增加［1］。這對(duì)臨床醫(yī)生的治療提岀了挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@些患者通常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀和明顯的生活質(zhì)量受損，反應(yīng)遲鈍或不能耐受循證治療，并且短期住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)很高［2］。不適合長(zhǎng)期機(jī)械循環(huán)支持（MCS）或心臟移植的患者的結(jié)局仍然很差［3］；然而，只有有限比例的晚期HF患者需要選擇進(jìn)行晚期治療［4］。本文將回顧晚期HF患者的醫(yī)療管理，重點(diǎn)關(guān)注射血分?jǐn)?shù)降低HF（HFrEF）的患者。指南指導(dǎo)的藥物治療（GDMT）對(duì)晚期HF患者仍然有效，特別是能夠改善晚期HF患者臨床預(yù)后的治療方法和藥物。然而，由于低血壓、低心輸岀量和嚴(yán)重的腎功能不全限制了晚期HF患者接受能夠改善臨床預(yù)后的GDMT。但我們應(yīng)該意識(shí)到，正確使用GDMT與更好的預(yù)后相關(guān)，其實(shí)施至關(guān)重要。1HFrEF的循證治療神經(jīng)激素拮抗劑，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、。受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），以及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑是HFrEF治療的基石，這些藥物可以較好改善HF的臨床病程和晚期HF患者的臨床預(yù)后［5-9］。堅(jiān)持GDMT與改善臨床預(yù)后相關(guān)［10-15］。來(lái)自基于人群的研究數(shù)據(jù)報(bào)告，在過(guò)去的二十年中，與HF相關(guān)的住院和死亡率有所下降。然而，由于直到2019年仍缺乏陽(yáng)性試驗(yàn)，近年來(lái)沒(méi)有進(jìn)一步改善的報(bào)道［16］。實(shí)施GDMT仍然是治療晚期HF和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低的患者的基本用藥。事實(shí)上，許多試驗(yàn)入選了重度HF、紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）功能等級(jí)III-IV級(jí)和LVEF嚴(yán)重受損的患者，CONSENSUS研究、CIBIS-I試驗(yàn)、COPERNICUS和RALES研究一致表明，這些藥物在晚期HF人群中具有臨床益處［17-20］。然而，由于低血壓、低心輸出量和嚴(yán)重的腎功能不全，晚期HF患者通常不能耐受神經(jīng)激素調(diào)節(jié)劑。晚期HF患者由于循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)限制不能使用ACEI，他們將進(jìn)展為嚴(yán)重的HF并且1年死亡率將超過(guò)50%［21］。最近，新藥已證明對(duì)HFrEF患者有益，即SGLT2抑制劑、維立西呱（vericiguat）和omecamtivmecarbil。這些藥物的耐受性可能更高，因?yàn)樗鼈儾粫?huì)顯著降低收縮壓，并且對(duì)腎功能不全的進(jìn)展具有中性或有利的（SGLT2抑制劑）長(zhǎng)期影響［22］。2血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）PARADIGM-HF試驗(yàn)比較了ARNI與ACEI對(duì)HF總體死亡率和發(fā)病率的影響，入選的HF患者＜1%有NYHA功能分級(jí)為IV級(jí)。預(yù)先指定的亞組分析顯示，隨機(jī)分組時(shí)的NYHA分級(jí)與治療對(duì)主要終點(diǎn)的影響之間存在顯著的相互作用，NYHAI級(jí)或II級(jí)患者與NYHAIII級(jí)或IV級(jí)患者的亞組具有顯著的獲益［23-24］?？紤]到心血管死亡，未觀察到這種相互作用。因此，ARNI對(duì)更嚴(yán)重的患者的益處仍然不確定。LIFE研究的基本原理是評(píng)估ARNI治療在疾病最晚期階段的可行性、有效性和安全性。這項(xiàng)為期24周的前瞻性、多中心試驗(yàn)比較了在LVEF〈35%且N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平升高的NYHA分級(jí)為IV級(jí)患者中使用ARNI與單獨(dú)使用纈沙坦。主要終點(diǎn)是NT-proBNP水平曲線下面積相對(duì)于基線的比例變化，而次要和三級(jí)終點(diǎn)包括對(duì)臨床結(jié)果、安全性和耐受性的評(píng)估［25］。由于2019年冠狀病毒病(C0VID-19)大流行，該研究提前停止，但有335例患者入組，最近公布了結(jié)果［26-33］。ARNI和纈沙坦治療均未將中位NT-proBNP水平降低至低于基線24周。與纈沙坦相比，ARNI沒(méi)有改善生存天數(shù)、出院天數(shù)和無(wú)HF事件的臨床復(fù)合數(shù)據(jù)，也沒(méi)有降低心血管原因或HF住院的死亡風(fēng)險(xiǎn)，也沒(méi)有降低全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果可能會(huì)受到樣本量和研究持續(xù)時(shí)間的影響，這比以前的研究要短。此外，該研究無(wú)法檢測(cè)心血管死亡和/或HF住院的變化。重要的是，即使72例符合條件的患者(18%)在短期磨合期內(nèi)不能耐受ARNI，并且49例患者(29%)在試驗(yàn)的24周內(nèi)停用ARNI，也沒(méi)有安全問(wèn)題。最近的一項(xiàng)真實(shí)世界研究調(diào)查了ARNI在更晚期HFrEF患者的真實(shí)隊(duì)列中的給藥，這些患者的臨床狀態(tài)比PARADIGM-HF試驗(yàn)中的患者更差。在6個(gè)月的隨訪期間，在接受ARNI治療的患者中，住院率、NT-proBNP水平和對(duì)非臥床左西孟旦的需求均有所下降，并且觀察到了反向心臟重構(gòu)；未報(bào)告重大不良反應(yīng)［27］。Martens等［28］表明在臨床實(shí)踐中接受ARNI治療的患者與接受PARADIGM-HF治療的患者相比，疾病負(fù)擔(dān)更重。在這一晚期人群中，ARNI較好改善了NYHA分級(jí)，盡管與PARADIGM-HF中報(bào)道的相比，收縮壓下降的風(fēng)險(xiǎn)更高。在最近發(fā)布的歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)指南中，推薦ARNI(如果可以耐受)作為HFrEF患者的ACEI替代品，以降低HF住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，晚期HF患者可能對(duì)ARNI不耐受，這可能是降級(jí)的原因。SGLT2抑制劑SGLT2抑制劑作用于新的治療途徑，與神經(jīng)激素藥物的活性途徑不同［29-32］。除了利尿和血流動(dòng)力學(xué)作用外，SGLT2抑制劑還可能對(duì)心肌代謝、離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、纖維化、脂肪因子和血管功能產(chǎn)生影響［33］。在DAPA-HF試驗(yàn)中，與安慰劑相比，達(dá)格列凈(Dapagliflozin)降低了HFrEF患者的主要復(fù)合終點(diǎn)(心、血管死亡或HF惡化)的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)論糖尿病病史如何(HR=0.74)［34］。達(dá)格列凈還改善了身體機(jī)能和生活質(zhì)量，通過(guò)堪薩斯城心肌病問(wèn)卷(KCCQ)測(cè)量】35］。重要的是，達(dá)格列凈是安全且耐受性良好的，即使在基線收縮壓V110mmHg的患者中也是如此，并且該藥物的絕對(duì)益處在收縮壓最低的患者中很大，為晚期HFrEF患者的治療開(kāi)辟了未來(lái)前景［36］。最近的EMPEROR-Reduced試驗(yàn)在HF患者中使用恩格列凈(empagliflozin),研究結(jié)果證實(shí)并擴(kuò)大了SGLT2抑制劑在穩(wěn)定、更晚期的HF人群中的益處，與安慰劑相比，恩格列凈降低了心血管死亡或HF住院(HR=0.75) ［37］oSGLT2抑制劑的估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)也顯示出較慢的下降。鑒于SGLT2抑制劑的早期益處、安全性和耐受性，早期使用SGLT2抑制劑得到了HF專家的支持［38］oSGLT2抑制劑未見(jiàn)通常與使用神經(jīng)激素拮抗劑(低血壓、心動(dòng)過(guò)緩和高鉀血癥)相關(guān)的不良反應(yīng)，這一方面可能代表SGLT2抑制劑在晚期HF脆弱患者中的特殊優(yōu)勢(shì)。維立西呱(vericiguat)和。mecamtivmecarbil最近住院或接受靜脈利尿劑治療的晚期癥狀性HFrEF患者參加了VICTORIA試驗(yàn)。入選了NT-proBNP水平高于之前HF試驗(yàn)的病情較重的患者，使用維立西呱治療HFrEF［39］。維多利亞州的MAGGIC（慢性心力衰竭綜合分析組）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分高于PARADIGM-HF的MAGGIC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。同樣，在VICTORIA試驗(yàn)中，NYHA分級(jí)為II或IV級(jí)患者的比例為41%,而在PARADIGM-HF和EMPEROR-Reduced中為25%,在DAPA-HF中為32%。在這一高危人群中,與安慰劑相比,新型服可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑維立西呱降低了心血管死亡或HF住院的復(fù)合終點(diǎn)（HR=0.90） ［40］。然而，根據(jù)預(yù)先指定的NT-proBNP四分位數(shù)，亞組分析顯示治療與主要結(jié)果之間存在相互作用，維立西呱的益處僅在NT-proBNP水平高達(dá)80pg/mL的患者中顯示［41］。應(yīng)該更好地定義可能受益于維立西呱的患者，特別是考慮到可能的個(gè)體化方法［42］。GALACTIC-HF試驗(yàn)將omecamtivmecarbil與安慰劑進(jìn)行比較，研究結(jié)果顯示，可以改善HF收縮力降低不良心臟結(jié)果。重要的是，這是第一個(gè)顯示對(duì)慢性HF患者臨床結(jié)果有益的強(qiáng)心劑［43］o小結(jié)神經(jīng)激素拮抗劑，包括ACEI、ARB、ARNI、0受體阻滯劑種RA，以SGLT2抑制劑是HFrEF治療的基石，這些藥物可以較好改善HF的臨床病程和晚期HF患者的臨床預(yù)后。臨床研究證實(shí)，一些新藥對(duì)HFrEF患者有益，即SGLT2抑制劑、維立西呱和omecamtivmecarbil。這些藥物的耐受性可能更高，因?yàn)樗鼈儾粫?huì)顯著降低收縮壓，并且對(duì)腎功能不