抗生素類藥物

抗生素類藥物抗生素是某些細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的與這些次級(jí)代謝物具有相同結(jié)構(gòu)或?qū)Υ渭?jí)代謝產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的產(chǎn)物，是一種在低濃度下對各種病原性微生物或腫瘤細(xì)胞有選擇性殺滅、抑制作用的藥物。抗生素殺菌作用的主要機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，阻斷細(xì)胞壁的形成，使細(xì)菌不能生長繁殖。(β-內(nèi)酰胺抗生素)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成使細(xì)胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷類，四環(huán)素類和氯霉素)抑制細(xì)菌DNA合成(多粘菌素)抑制細(xì)菌RNA合成損傷細(xì)菌細(xì)胞膜影響膜的滲透性，對細(xì)胞具有致命的作用。頭孢地嗪，亞胺培南抗生素來源天然：大蒜中大蒜素黃連中的黃連素海洋魚中的魚素人工合成：微生物發(fā)酵半合成——阿莫西林等全合成——氯霉素、喹諾酮類動(dòng)植物提取抗生素發(fā)展40-50年代：微生物發(fā)酵得到天然抗生素階段60年代：半合成抗生素階段70-80年代：半合成頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類90年代：三代口服及四代頭孢類抗生素的生物合成發(fā)酵菌種篩選培養(yǎng)基：生長必須物質(zhì)——C源（淀粉/葡萄糖）；N源（玉米餅等）；無機(jī)鹽類（S、P、Mg、Zn、K）前體物質(zhì)：定向合成某種結(jié)構(gòu)抗生素需無氧菌、攪拌、PH、t℃抗生素在農(nóng)牧業(yè)方面的應(yīng)用青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于農(nóng)業(yè)，如豬的病毒性肺炎。飼料中加入少量金霉素、土霉素可使幼豬、雞等生長加快在動(dòng)物的肝、肉、脂肪等中殘留抗生素分類按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu) β-內(nèi)酰胺抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素四環(huán)素類抗生素氨基糖甙類抗生素氯霉素類β-內(nèi)酰胺抗生素

(β-LactamAntibiotics)

β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類與結(jié)構(gòu)特征分類青霉素類頭孢菌素類非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素類碳青霉烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑天然青霉素類半合成青霉素類按結(jié)構(gòu)及作用特點(diǎn)分類基本結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺青霉素類頭孢菌素類

碳青霉烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特征都有一個(gè)四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)。β-內(nèi)酰胺環(huán)是平面結(jié)構(gòu)。與N相鄰的碳原子（2位）連有一個(gè)羧基。β-內(nèi)酰胺環(huán)的α位連接一個(gè)酰胺側(cè)鏈?？咕钚耘c旋光性密切相關(guān)。相關(guān)鏈接β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機(jī)制是通過抑制黏肽轉(zhuǎn)肽酶，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而殺菌（見下圖）。由于β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)與黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的末端結(jié)構(gòu)和構(gòu)象相似，使酶識(shí)別錯(cuò)誤，不能合成黏肽，使細(xì)胞壁缺損，水分不斷向高滲菌體滲透，導(dǎo)致細(xì)菌膨脹、裂解而死亡，呈現(xiàn)殺菌作用。 β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制青霉素和粘肽的末端結(jié)構(gòu)類似取代粘肽的D-Ala-D-Ala，競爭性地和酶活性中心以共價(jià)鍵結(jié)合不可逆的抑制肽聚糖轉(zhuǎn)肽酶使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn)行從而阻礙細(xì)胞壁的形成導(dǎo)致細(xì)菌死亡本類藥物的毒性（選擇性）哺乳動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁G+的細(xì)胞壁粘肽含量比G-高青霉素G對G+的活性比較高也造成其抗菌譜比較窄的原因青霉素類天然青霉素

天然青霉素是從霉菌屬的青霉菌培養(yǎng)液中提取得到，共有7種，包括青霉素G、F、X、K等。其中以青霉素G的作用最強(qiáng)且產(chǎn)量最高，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。目前青霉素G雖然可以全合成，但成本高，所以還是以糧食發(fā)酵生產(chǎn)為主。相關(guān)鏈接青霉素的發(fā)現(xiàn)

青霉素的發(fā)現(xiàn)純屬偶然：1928年9月的一天，從事葡萄球菌研究的弗萊明（AlexanderFleming）度假回來后發(fā)現(xiàn)在一個(gè)培養(yǎng)皿邊上有一個(gè)青霉菌的菌落，周圍的葡萄球菌沒有生長，作為實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯然失敗，因?yàn)樗浗o這個(gè)已經(jīng)接種葡萄球菌的培養(yǎng)皿蓋上蓋子。但他沒有把這個(gè)受到污染的培養(yǎng)皿丟掉，反而思考這種現(xiàn)象并推論污染培養(yǎng)皿的霉菌會(huì)產(chǎn)生一種能殺死葡萄球菌的物質(zhì)。他稱這種物質(zhì)為盤尼西林（penicillin），即青霉素，后來證明這種物質(zhì)能夠殺死許多種病原菌。1940年應(yīng)用于臨床，成為人類使用的第一個(gè)抗生素。1945年弗萊明因此杰出貢獻(xiàn)獲得諾貝爾獎(jiǎng)。青霉素類抗生素的結(jié)構(gòu)特征基本結(jié)構(gòu)：都有一個(gè)四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)，母核為β-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻唑環(huán)。β-內(nèi)酰胺環(huán)是平面結(jié)構(gòu)，但與稠合環(huán)不共平面，兩環(huán)沿稠合邊折疊。有一個(gè)羧基，β-內(nèi)酰胺環(huán)的α位連接一個(gè)酰胺側(cè)鏈。有3個(gè)手性碳原子，所有8個(gè)異構(gòu)體中，只有絕對構(gòu)型為2S、5R、6R者有活性。典型藥物化學(xué)名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸。又名芐青霉素、天然青霉素G、青霉素G（縮寫PG）青霉素Benzylpenicillin酰胺側(cè)鏈青霉素類結(jié)構(gòu)組成β-內(nèi)酰胺環(huán)四氫噻唑環(huán)6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）四氫噻唑環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)6-酰胺側(cè)鏈性狀：是一個(gè)有機(jī)酸，不溶于水，可溶于有機(jī)溶劑。青霉素鈉（或鉀）鹽為白色結(jié)晶性粉末，味微苦，有引濕性。穩(wěn)定性：性質(zhì)不穩(wěn)定，β-內(nèi)酰胺環(huán)是該化合物結(jié)構(gòu)中最不穩(wěn)定的部分，易發(fā)生水解開環(huán)而失去抗菌活性。青霉素的分解反應(yīng)OH-，H2O青霉素酶，醇青霉酸pH=2pH=4青霉二酸青霉烯酸95%乙醇HgCl2,H2OD-青霉胺青霉醛H+酸性條件青霉酸不耐堿。不耐酸。青霉素在酸性條件下發(fā)生水解反應(yīng)的同時(shí)，進(jìn)行分子重排：在pH=2時(shí)，分解為青霉二酸；在pH=4時(shí)，分解為青霉烯酸不耐酶。這是細(xì)菌易對青霉素耐藥的原因。鑒別：具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。作用：

本品臨床上主要用于革蘭氏陽性菌（如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或嚴(yán)重局部感染，是治療梅毒、淋病的特效藥。內(nèi)源性過敏源——生產(chǎn)、儲(chǔ)存、使用中

β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合產(chǎn)生的高聚物青霉素在臨床使用時(shí)，對某些病人易引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡。青霉素產(chǎn)生過敏原因：外源性過敏源——

原料生物合成中引入的蛋白、多肽類高分子使用前應(yīng)進(jìn)行皮試皮試注意事項(xiàng)：1.第一次用藥需作皮試；2.更換批號(hào)需重作皮試；3.停藥3天以上重作皮試；4.皮試陽性者禁用青霉素半合成青霉素典型藥物★阿莫西林(Amoxicillin)側(cè)鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個(gè)手性碳原子，臨床用其右旋體，其構(gòu)型為R-構(gòu)型共含4個(gè)手性C阿莫西林特點(diǎn)：1.結(jié)構(gòu)為對羥基氨芐西林，作用與氨芐西林相似；2.穿透細(xì)胞壁能力強(qiáng)；血藥濃度高；3.主要用于呼吸道、尿道、膽道感染的治療，也可用于慢性活動(dòng)性胃炎和潰瘍病的治療；4.主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)和轉(zhuǎn)氨酶升高。偶有白細(xì)胞減少現(xiàn)象。

頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），與青霉素類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個(gè)β——內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素相比它有如下特點(diǎn)：1.抗菌譜廣，作用強(qiáng)2.對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定3.過敏反應(yīng)發(fā)生率低常用頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩、頭孢唑林(先鋒霉素Ⅴ）、頭孢氨芐（先鋒Ⅳ）、頭孢羥氨芐、頭孢拉定（先鋒Ⅵ）等第二代：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛頭孢呋辛酯

等第三代：頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢哌酮等第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟、

頭孢克定等體內(nèi)過程1.吸收：口服、注射給藥,可口服的頭孢菌素如：頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢噻吩、頭孢克洛、頭孢呋辛酯、頭孢克肟、頭孢布烯2.分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強(qiáng)，分布廣，易透過胎盤，可透過血腦屏障3.多數(shù)頭孢菌素t1/2較短（0.5～2h），三代頭孢曲松最長，可達(dá)8h4.排泄：主要經(jīng)腎臟排泄

注意：頭孢哌酮、頭孢克肟主要經(jīng)膽汁排泄抗菌作用

1.第一代和第二代對G+菌作用較強(qiáng)，對G-菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱或無效；

2.第三代和第四代對G-菌作用較強(qiáng)，對G+菌作用弱作用原理：與青霉素類抗生素相同與細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs結(jié)合抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的形成從而阻礙細(xì)胞壁合成四環(huán)素類抗生素(TetracyclineAntibiotics)苯并蒽環(huán)結(jié)構(gòu),C-4為α結(jié)構(gòu),是由放線菌產(chǎn)生的

一、天然四環(huán)素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)ABCD4R1R2R3R4四環(huán)素HOHCH3H53年得到土霉素OHOHCH3H50年得到金霉素HOHCH3Cl48年得到二、作用：廣譜抗生素，G+、G-、部分立克次體、病毒、原蟲等近年來四環(huán)素類抗生素新藥開發(fā)不理想三、作用機(jī)制:干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成與細(xì)菌中的Mn+形成金屬離子絡(luò)合物四、理化性質(zhì)：黃色結(jié)晶性粉末1、酸堿兩性：Ar10-OH、=C3-OH為酸性

C4

–N=為堿性?？扇芩釅A臨床用其堿，成HCl鹽2、穩(wěn)定性：PH=2脫水產(chǎn)物（C6-OH；C5α-H）1)在酸性條件下發(fā)生消除反應(yīng),失活PH=2-6

差向異枸化（C4-N；由α→β）難易：土（氫鍵）＞四＞金（位阻）2)pH2-6,C-4二甲胺基易發(fā)生差向異構(gòu)化,失活PH＞7成內(nèi)酯（C環(huán)，C6-OH；C11=O）3)OH-下C環(huán)開裂,失活五、臨床用缺點(diǎn)：耐藥性嚴(yán)重吸收不好，血藥濃度低影響骨骼生長孕婦及兒童為何不可用四環(huán)素：牙齒變黃、骨骼生長抑制4)和金屬離子的反應(yīng)含OH、C=O、=C-OH等基團(tuán)，可與Mn+生成不溶性螯合物,如成Ca、Mg、Fe鹽等,生成不同色1、C6-OH：是不穩(wěn)定（差向、脫水等）和吸收差的主要原因且不是必須基團(tuán)去掉C6-OH，強(qiáng)力霉素（去羥基土霉素）穩(wěn)定性、活性、吸收性均增加2、C6-CH3：也不是必須基團(tuán),如米諾霉素等；米諾霉素為C7-

H被二甲氨基取代,C6去掉CH3和OH的四環(huán)素結(jié)構(gòu).活性最強(qiáng)、用于臨床六、半合成四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)改造

半合成四環(huán)素類抗生素(Doxycycline)(Minocycline)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(MacrolideAntibiotics)50年代:紅霉素一、大環(huán)內(nèi)酯類開發(fā)歷程70年代:螺旋霉素,交沙霉素,琥乙紅霉素

80年代:羅紅霉素,阿奇霉素,克拉霉素二、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為14-16元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，酯環(huán)上的-OH與一些糖類以甙鍵相連。抗菌譜：多數(shù)G+、少數(shù)G-、支原體、衣原體;與其他抗生素交叉耐藥小A：活性強(qiáng)B:活性小,毒性大C:活性小于A紅霉素A為活性代表；B及C為雜質(zhì)1、1952年發(fā)現(xiàn)，第一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，由紅色鏈絲菌產(chǎn)生，有三種結(jié)構(gòu)相似的組分混合：三、紅霉素2、性質(zhì)：堿性：含叔按結(jié)構(gòu)，顯弱堿性水解：內(nèi)酯及甙鍵，對酸及堿不穩(wěn)定，PH=7穩(wěn)定脫水環(huán)合：H+下C9=O和C6-OH發(fā)生脫水反應(yīng)3、作用：耐藥的金葡菌、溶血性鏈球菌敏感4、缺點(diǎn)：★水溶性差，只能口服

★與乳糖醛酸成鹽為乳糖酸紅霉素（注射用）

★因易在胃中破壞—將紅霉素脫氧氨基糖-OH成酯：如琥乙紅霉素（利君沙），可口服半合成紅霉素對C9=O、C6-OH的改造;C-9=O與C-6-OH發(fā)生脫水環(huán)合,失效羅紅霉素：C-9=O還原成肟C9=N衍生物增加了穩(wěn)定性；14環(huán)阿齊霉素：C9=O還原成肟，C9=N-OH貝克曼重排,擴(kuò)環(huán)成15環(huán),活性更強(qiáng),半率期長克拉霉素：