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WORD格式原發(fā)性抗磷脂綜合診治指南(草案)【概述】抗磷脂綜合征( Anti-phospholipidsyndrome,APS )是一種非炎癥性自身免疫病,臨床上以動脈、靜脈血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)和血小板減少等癥狀為表現(xiàn),血清中存在抗磷脂抗體(aPL),上述癥狀可以單獨或多個共同存在。APS可分為原發(fā)性抗磷脂綜合征( PAPS)和繼發(fā)性抗磷脂綜合征( SAPS)。PAPS的病因目前尚不明確,可能與遺傳、感染等因素有關(guān)。多見于年輕人,男女發(fā)病比率為1:9,女性中位年齡為 30 歲。SAPS多見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫病。此外,還有一種少見的惡性抗磷脂綜合征(CatastrophicAPS),表現(xiàn)為短期內(nèi)進行性廣泛血栓形成,造成多器官功能衰竭甚至死亡?!九R床表現(xiàn)】1、動、靜脈血栓形成APS血栓形成的臨床表現(xiàn)取決于受累血管的種類、 部位和大小,可以表現(xiàn)為單一或多個血管累及(見表 1)。APS的靜脈血栓形成比動脈血栓形成多見。靜脈血栓以下肢深靜脈血栓最常見, 此外還可見于腎臟、肝臟和視網(wǎng)膜。動脈血栓多見于腦部及上肢,還可累及腎臟、腸系膜及冠狀動脈等部位。 肢體靜脈血栓形成可致局部水腫,肢體動脈血栓會引起缺血性壞疽,年輕人發(fā)生中風(fēng)或心肌梗死應(yīng)排除PAPS可能。2、產(chǎn)科胎盤血管的血栓導(dǎo)致胎盤功能不全, 可引起習(xí)慣性流產(chǎn)、 胎兒宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)發(fā)育遲滯或死亡。典型的APS流產(chǎn)常發(fā)生于妊娠10周以后,但亦可發(fā)生得更早,這與抗心磷脂抗體(aCL)的滴度無關(guān)。APS孕婦可發(fā)生嚴重的并發(fā)癥,早期可發(fā)生先兆子癇及HELLP綜合癥(hemolysis,elevatedliverenzymes,lowplateletssyndrome) 。3、血小板減少血小板減少是 APS 的另一重要表現(xiàn)。4、其他80%的病人有網(wǎng)狀青斑,心臟瓣膜病變是后出現(xiàn)的臨床表現(xiàn),嚴重的需要做瓣膜置換術(shù)。此外可有神經(jīng)精神癥狀,包括偏頭痛、舞蹈病、癲癇、格林-巴利綜合征、一過性球麻痹等,缺血性骨壞死極少見。表1APS的血栓臨床表現(xiàn)累及血管臨床表現(xiàn)靜脈肢體深靜脈血栓腦腦靜脈竇血栓肝臟小靜脈肝腫大;轉(zhuǎn)氨酶升高大靜脈Budd-Chaiari綜合征腎臟腎靜脈血栓腎上腺中央?靜脈血栓;出血、梗死,Addison’s病肺肺血管栓塞;肺動脈高壓專業(yè)資料整理WORD格式大靜脈 上/下腔靜脈血栓皮膚 網(wǎng)狀青紫;眼 視網(wǎng)膜靜脈血栓動脈肢體 缺血性壞死腦大血管 中風(fēng);短暫性腦缺血發(fā)作; Sneddon’s綜合征急性小血管 缺血性腦??;多發(fā)性腦梗死性癡呆心臟大血管 心肌梗死;靜脈搭橋后再狹窄小血管急性 循環(huán)衰竭;心臟停搏慢性 心肌肥厚;心律失常;心動過緩腎臟大血管 腎動脈血栓;腎梗死小血管 腎血栓性微血管病肝臟 肝梗死主動脈主動脈弓 主動脈弓綜合征腹主動脈 附壁血栓皮膚 指端壞疽眼 視網(wǎng)膜動脈和小動脈血栓【實驗室檢查】1、aPL的血清學(xué)檢查(1)狼瘡抗凝物 (LA)LA是一種IgG/IgM 型免疫球蛋白,作用于凝血酶原復(fù)合物( Xa、Ⅴa、Ca2+、及磷脂)以及 Tenase 復(fù)合體(因子Ⅸ a、Ⅷa、Ca及磷脂),在體外能延長磷脂依賴的凝血試驗的時間?。因此檢測 LA 是一種功能試驗,有凝血酶原時間( PT)、激活的部分凝血活酶時間( APTT)、白陶土凝集時間( KCT)和蛇毒試驗( dRVVT)。其中以KCT和dRVVT較敏感。(2)aCL目前標(biāo)準化的檢測是用酶聯(lián)免疫吸附( ELISA)法,持續(xù)中高滴度的IgG/IgM 型aCL與血栓密切相關(guān), IgG 型aCL與中晚期流產(chǎn)相關(guān)。 aCL分為兩類,一類是非 2-GP1依賴性抗體,多見于感染性疾??;另外一類是 2-GP1 依賴性抗體,多見于自身免疫病。(3)抗2-GPⅠ抗體抗 2-GP1抗體具有 LA 活性,用 ELISA 法檢測,與血栓的相關(guān)性比 aCL 強,假陽性低,診斷 PAPS的敏感性與 aCL相仿。一般認為,抗 2-GPⅠ抗體比1988年Asherson 提出的抗心磷脂抗體特異性高, 故有中、高滴度抗 2-GPⅠ抗體陽性的病人應(yīng)高度警惕 PAPS。(4)其他如血、尿常規(guī)、血沉、腎功能和肌酐清除率等生化檢查,此外抗核抗體、抗可溶性核抗原(ENA)抗體和其他自身抗體檢查排除別的結(jié)締專業(yè)資料整理WORD格式組織病。2、其它檢查(1)超聲檢查血管多普勒超聲有助于外周動靜脈血栓的診斷; M型超聲、切面超聲則有助于心瓣膜結(jié)構(gòu)和贅生物的檢測; B 超還可監(jiān)測妊娠中晚期胎盤功能和胎兒狀況。(2)影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查對血栓評估最有意義,動靜脈血管造影可顯示阻塞部位,MRI有助于明確血栓大小和梗死灶范圍。(3)組織活檢皮膚、胎盤和其它組織活檢表現(xiàn)為血管內(nèi)栓塞形成,一般無淋巴細胞或白細胞浸潤,同樣腎活檢也表現(xiàn)為腎小球和小動脈的微血栓形成?!驹\斷要點】PAPS的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和實驗室檢查,還必須排除其它自身免疫病和感染、腫瘤等疾病引起的血栓。至今國際上無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準。1.診斷標(biāo)準目前診斷PAPS最新分類標(biāo)準見表2。a表2 抗磷脂綜合征的初步分類標(biāo)準臨床表現(xiàn)1、血管栓塞發(fā)生在任何組織或器官的一次或一次以上的動脈、靜脈或小血管栓塞,及除淺表靜脈栓塞之外的由造影、多普勒超聲或組織病理學(xué)證實的栓塞,及經(jīng)組織病理學(xué)證實有血管栓塞,但無明顯的血管壁炎癥。2、病態(tài)妊娠一次或多次無法解釋的,經(jīng)超聲或直接胎兒檢查證實的形態(tài)正常胎兒于懷孕十周或超過十周時胎死宮內(nèi),一次或多次形態(tài)正常胎兒于懷孕34周或不足34周時因嚴重的先兆子癇或嚴重的胎盤功能不全而早產(chǎn),或三次或三次以上連續(xù)的在懷孕十周之內(nèi)發(fā)生無法解釋的自發(fā)流產(chǎn),除外母親在解剖和內(nèi)分泌的異常及父母親染色體方面的原因。實驗室標(biāo)準a)至少間隔六周的兩次或兩次以上發(fā)現(xiàn)血中存在中等或高滴度的 IgG 型和/或IgM型抗心磷脂抗體( ELISA法檢測出 β2GP1依賴型抗心磷脂抗體) ,或b)至少間隔六周的兩次或兩次以上發(fā)現(xiàn)血漿中存在狼瘡抗凝物 (檢驗根據(jù) “國際血栓與止血協(xié)會 ”指南進行)。a確診APS至少需同時存在一條臨床標(biāo)準和一條實驗室標(biāo)準。2.鑒別診斷:單從臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇覚z查很難確診 PAPS。一個有中高滴度 aCL或LA陽性的患者, 并有以下情況應(yīng)考慮 PAPS可能:①無法解釋的動脈或靜脈血栓;②發(fā)生在不常見部位的血栓(如腎或腎上腺) ;③年輕人發(fā)生的血栓;④反復(fù)發(fā)生的血栓;⑤反復(fù)發(fā)作的血小板減少;⑥發(fā)生在妊娠中晚期的流產(chǎn)。 靜脈血栓需與蛋白 C、蛋白S 和抗凝血酶Ⅲ缺陷癥、專業(yè)資料整理WORD格式血栓性血小板減少性紫癜、纖溶異常、腎病綜合征、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、白塞病及與口服避孕藥相關(guān)的血栓等疾病相鑒別。動脈血栓需與高脂血癥、糖尿病血管病變、血栓閉塞性脈管炎、血管炎、高血壓等疾病相鑒別。需要注意的是 aPL 的出現(xiàn)并不一定發(fā)生血栓, 約12%的正常人中可以出現(xiàn)IgG 或IgM 類aCL抗體陽性。梅毒和 AIDS、Lyme病、傳染性單核細胞增多癥、結(jié)核等疾病分別有 93%、39%、20%、20%的抗磷脂抗體陽性率。一些藥物如酚噻嗪,普魯卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯達嗪、苯妥英鈉、奎寧 , 普耐洛爾和口服避孕藥也可以誘導(dǎo)出 aPL;另外,有一些惡性腫瘤如黑色素瘤、腎母細胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出現(xiàn)aCL或抗2-GPⅠ抗體陽性?!局委煼桨讣霸瓌t】1、一般原則對PAPS的治療主要是對癥處理、防止血栓和流產(chǎn)再發(fā)生。一般不需用激素或免疫抑制劑治療,除非對SAPS,如SLE或伴有嚴重血小板減少(<50×109/L),h或溶血性貧血等特殊情況??鼓委熤饕獞?yīng)用于aPL陽性伴有血栓患者,或抗體陽性又有反復(fù)流產(chǎn)史的孕婦。對無癥狀的抗體陽性患者不宜進行抗凝治療。(詳見表3)表3APS伴中、高滴度aPL患者的治療方案臨床情況治療無癥狀不治療,或ASA75mg/d可疑血栓ASA75mg/d反復(fù)靜脈血栓華法令,INR2.0~3.0,無限期動脈血栓INR3.0,無限期初次妊娠不治療,或ASA75mg/d單次流產(chǎn),<10周不治療,或ASA75mg/d反復(fù)流產(chǎn),或10周以后流產(chǎn),無妊娠全過程及產(chǎn)后6~12周小劑量血栓肝素(5000IU,2次/d)反復(fù)流產(chǎn),或10周以后流產(chǎn),血妊娠全過程肝素治療,產(chǎn)后用華法栓形成令網(wǎng)狀青斑不治療,或ASA75mg/d血小板>50×109/L不治療血小板<50×109/L強的松1~2mg/kg引自MichealD,lockshin 的“antiphospholipidsyndrome ”(Kelley 風(fēng)濕病學(xué)第 6版),略作修改。注:ASA:阿斯匹林; INR :國際標(biāo)準化比率2.常用的抗凝藥物(1)肝素及低分子量肝素肝素是未分層?的混合物, 分子量在3,000~57,000 之間,低分子量肝素(LMWH)是指用化學(xué)和酶學(xué)方法將肝素裂解并提純的一組分子量在4,000~6,000 的葡胺糖。LMWH與肝素相比有以下特點: ①半衰期長,肝素為 1小時(0.4~2.5 小時),而 LMWH是它的2 倍;②抗血栓的作用強,而抗凝作用弱;③對血小板作用??;④不易引起骨質(zhì)疏松。肝素每支 12,500IU(100mg) ,近年來肝素用量趨小劑量化,成人每專業(yè)資料整理WORD格式日用量 <15,000IU ,臨床上靜脈或皮下注射使用。 LMWH可以皮下注射,劑量為2,500~3,000IU,一般每日一次;劑量較大時亦可每 12 小時一次。監(jiān)測肝素治療的實驗室指標(biāo),通常用 APTT,使肝素劑量控制在正常對照的1.5~2.0 倍為宜。肝素過量引起出血,可以用魚精蛋白中和, 1mg魚精蛋白可中和100IU肝素,魚精蛋白宜緩慢滴注。2)華法令華法令的抗凝機制是抑制維生素K依賴的凝血因子的合成,因此由華法令過量引起的出血,可以用維生素K拮抗治療。本藥有致畸作用,孕婦禁忌。本藥半衰期是33小時,一般要服12~24小時才能起作用,要從小劑量逐漸增加,初期給2.5~5mg/d,維持量因人而異,一般小于 7.5~10mg/d,平均4~6mg/d。華法令用 PT監(jiān)測,用國際標(biāo)準化比率( internationalnormalizedratio ,INR)評估。INR=患者PT/標(biāo)準PT,如INR>3.0出血風(fēng)險加大,INR>5出血風(fēng)險極大。(3)抗血小板藥抗血小板藥物能抑制血小板粘附、 聚集和釋放功能, 防止和抑制血栓形成??梢赃x用①阿司匹林(ASA)抑制TXA2的產(chǎn)生,用法50~300mg/d,或磺吡酮0.2,3次/d;②雙嘧達莫抑制Ca2+活性,增高血小板內(nèi)cAMP的濃度,可與ASA合用,用法25~50mg,3次/d;③噻氯匹定通過ADP受體抑制血小板和纖維蛋白原連接,用法0.25,1~2次/d;④芬氟咪唑抑制TXA2合成酶,用法50mg,2次/d。(4)羥基氯喹可以減少aPL 的生成,有抗血小板聚集作用, 近期有研究提示它可以保護 aPL病人不發(fā)生血栓。 副作用有頭昏、 肝功能損害, 心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)抑制、眼底藥物沉著等,但副作用比氯喹輕,發(fā)生率低。用法 0.2~0.4/d 。3.急性期治療急性期血栓可行取栓術(shù),靜脈血栓在 72 小時內(nèi)手術(shù),動脈血栓在 8~12 小時內(nèi)行取栓術(shù)或血管旁路術(shù)。有手術(shù)禁忌者,可以溶栓,國內(nèi)常用的藥物有尿激酶、鏈激酶,溶栓后用肝素或華法令抗凝治療。但是臨床經(jīng)驗提示溶栓藥物是無助的,因為很快能發(fā)生再栓塞。4.慢性期治療在慢性期以口服抗凝治療為主,長期抗凝治療會降低血栓的復(fù)發(fā)率,但亦會增加出血機會,應(yīng)特別注意??鼓委煈?yīng)監(jiān)測 INR ,對動脈血栓應(yīng)控制在2.5~3.0 ,靜脈血栓則宜在 2.0~3.0 。一般認為對經(jīng)良好抗凝治療仍有血栓發(fā)生的患者,可試用羥基氯喹。5.妊娠期治療APS孕婦應(yīng)按以下情況處理:⑴既往無流產(chǎn)史,或妊娠前 10 周發(fā)生的流產(chǎn);通常以小劑量 ASA治療;⑵既往有妊娠 10 周后流產(chǎn)病史,在確認妊娠后,皮下注射肝素5,000IU,每天2 次,直至分娩前停用;⑶既往有血栓史, 在妊娠前就開始用肝素或低分子肝素抗凝治療, 在妊娠期不用華法令; ⑷產(chǎn)后治療,由于產(chǎn)后前3 個月發(fā)生血栓的風(fēng)險極大,故產(chǎn)后應(yīng)該繼續(xù)抗凝治療 6~12 周;如果可能,在產(chǎn)后2~3 周內(nèi)可以把肝素改用為華法令。6、血小板減少的治療對血小板>50×109的輕度血小板減少而不合并血栓的病人,可以觀專業(yè)資料整理WORD格式察;對有血栓而血小板 <100×109病人要謹慎抗凝治療;血小板 <5×109禁止抗凝,可以用強的松 1~2mg/kg/d,大劑量靜脈丙球注射, 400mg/kg,待血小板上升后抗凝治療。7、惡性抗磷脂抗體綜合征本綜合征常是驟然起病,一般主張抗凝并同時使用較大劑量激素,必要時聯(lián)合使用血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白。人過四十,已然不惑。我們聽過別人的歌,也唱過自己的曲,但誰也逃不過歲月的審視,逃不過現(xiàn)實的殘酷。如若,把心中的雜念拋開,茍且的日子里,其實也能無比詩意。借一些時光,尋一處寧靜,聽聽花開,看看花落,翻一本愛讀的書,悟一段哲人的贈言,原來,日升月落,一切還是那么美。洗不凈的浮沉,留給雨天;悟不透的凡事,交給時間。很多時候,人生的遺憾,不是因為沒有實現(xiàn),而是沉于悲傷,錯過了打開心結(jié)的時機。有人說工作忙、應(yīng)酬多,哪有那么多的閑情逸致啊?記得魯迅有句話: “時間就像海綿里的水,只要擠總是有的。 ”不明花語,卻逢花季。一路行走,在漸行漸遠的時光中,命運會給你一次次洗牌,但玩牌的始終是你自己。專業(yè)資料整理WORD格式坦白的說,我們遇到困擾,經(jīng)常會放大自己的苦,虐待自己,然后落個遍體鱗傷,可憐兮兮地向世界宣告:自己沒救了!可是,那又怎樣?因為,大多數(shù)人關(guān)心的都是自己。一個人在成年后,最暢快的事,莫過于經(jīng)過一番努力后,重新認識自己,改變自己。學(xué)
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