肺動(dòng)脈高壓研究進(jìn)展

PAH–Wheredowestandin2015?第5屆肺高壓國(guó)際研討會(huì):

PH進(jìn)展的影響因素在適當(dāng)?shù)倪z傳背景下，基因表型與病理生理學(xué)損傷的相互作用，可能放大PH的嚴(yán)重程度，通常伴隨著更深層次的重塑和更糟糕的臨床預(yù)后TuderRM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D4-12.時(shí)間肺血管功能異常的嚴(yán)重程度遺傳非易感性病毒炎癥缺氧藥物/毒素等遺傳易感性表型改變第5屆肺高壓國(guó)際研討會(huì):

PH的改良分類法1.肺動(dòng)脈高壓1.1特發(fā)性PAH1.2遺傳性PAH1.2.1BMPR21.2.2ALK1,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK31.2.3未知1.3藥物和毒素誘導(dǎo)的1.4相關(guān)因素的1.4.1結(jié)締組織疾病1.4.2HIV感染1.4.3門脈高壓1.4.4先天性心臟病1.4.5血吸蟲病1’肺靜脈阻塞性疾病和／或肺毛細(xì)血管瘤1’’新生兒持續(xù)性PH(PPHN)2.LHD導(dǎo)致的PH2.1左室收縮功能異常2.2左室舒張功能異常2.3瓣膜病2.4先天性/獲得性左心流入道/流出道梗阻3.肺病和／或缺氧導(dǎo)致的PH3.1COPD3.2間質(zhì)性肺病3.3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病3.4睡眠呼吸障礙3.5肺泡低通氣障礙3.6慢性高原病3.7發(fā)育不良性肺病4.CTEPH5.多因素機(jī)制不明的PH5.1血液?。郝匀苎载氀?骨髓增生性疾病,脾切除5.2系統(tǒng)性疾病:結(jié)節(jié)病,肺組織細(xì)胞病,淋巴管肌瘤病5.3代謝性疾病:糖原儲(chǔ)積癥,戈謝病,甲狀腺疾病5.4其他:腫瘤壓迫,纖維素性縱膈炎,慢性腎衰,節(jié)段性PHSimonneauG,etal.JAmCollCardiol2013;62:D34-41.COPD:慢性阻塞性肺病;CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高壓;

LHD:左心疾病;LV:左心室第5屆肺高壓國(guó)際研討會(huì):

PAH-CHD的最新臨床分類PAH-CHD的臨床分類艾森曼格綜合征包括存在心臟內(nèi)外的大缺損引起的體-肺分流，并隨著時(shí)間逐漸進(jìn)展為嚴(yán)重的PVR升高，及反向分流（肺-體分流）或雙向分流；紫紺，繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥，通常累及多個(gè)臟器左向右分流可以糾正的*不可以糾正的包括中到大的缺損；PVR輕度至中度升高；體－肺分流仍然存在，但紫紺不是特征性表現(xiàn)PAH同時(shí)伴隨CHD存在輕微心臟缺損的情況下，PVR明顯升高，即心臟缺損本身不能夠?qū)е翽VR升高；臨床表現(xiàn)與IPAH極相似。禁忌缺損修補(bǔ)。術(shù)后PAH修補(bǔ)CHD后，PAH可能在術(shù)后立即持續(xù)存在，或在術(shù)后幾個(gè)月或數(shù)年復(fù)發(fā)／出現(xiàn)，即使沒有嚴(yán)重的術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)通常兇險(xiǎn)。SimonneauG,

etal.JAmCollCardiol2013;62:D34-41.*可以通過手術(shù)或血管介入術(shù)矯正。CHD:先天性心臟病;IPAH:特發(fā)性PAH;PVR:肺血管阻力第5屆肺高壓國(guó)際研討會(huì):

PAH的血流動(dòng)力學(xué)定義PAWP

≤15mmHg平均PAP

≥25mmHgPVR>3WoodunitsPAP:肺動(dòng)脈高壓;PAWP:肺動(dòng)脈楔壓;PVR:肺血管阻力PH的定義PAH的定義平均PAP

≥25mmHgHoeperMM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D42-50.是是第5屆肺高壓國(guó)際研討會(huì):

PAH的診斷HoeperMM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D42-50.癥狀，體征，提示肺高壓的病史考慮最常見的肺高壓病因（如左心疾病，肺?。┏曅膭?dòng)圖符合肺高壓表現(xiàn)?不太可能是PH病史，體征，風(fēng)險(xiǎn)因素，ECG，

X光，肺功能檢查（包括DLCO），考慮行血?dú)夥治觯琀R-CT考慮其他原因或復(fù)查確診心臟或肺部疾病?沒有嚴(yán)重PH/RV功能障礙的征象有嚴(yán)重PH/RV功能障礙

的征象V/Q掃描不符合（unmatched）灌注缺損?治療潛在疾病轉(zhuǎn)診給肺高壓專家／中心可能是CTEPH

CT血管造影，RHC加PA(PEA專家／中心)RHC

mPAP≥25mmHg,PAWP

≤15mmHg,PVR>3Woodunits可能是PAH

特殊診斷學(xué)檢查考慮其他原因是否否是否是否CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高壓;DLCO:一氧化碳彌散量;ECG:心電圖;HR-CT:高分辨率CT;mPAP:平均肺動(dòng)脈壓;PA:肺動(dòng)脈造影;PAWP:肺動(dòng)脈楔壓;PEA:肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù);PVR:肺血管阻力;

RHC:右心導(dǎo)管;RV:右心室;V/Q:通氣/灌注比第5屆肺高壓國(guó)際研討會(huì)：

PAH篩選建議關(guān)于篩查PAH高危人群的推薦意見對(duì)于沒有癥狀的、伴有SSc類疾病的患者，推薦每年篩查PAH篩查應(yīng)包括兩個(gè)步驟，第一個(gè)階段是臨床評(píng)估，如果發(fā)現(xiàn)異常，則進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，并考慮行RHC對(duì)于伴SSc的患者，篩查項(xiàng)目應(yīng)該是科學(xué)方案或者登記研究的一個(gè)組成部分（如果可能）對(duì)于伴SSc和其他CTD且有肺高壓的臨床癥狀和體征的患者，應(yīng)進(jìn)行RHC評(píng)價(jià)AdaptedfromHoeperMM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D42-50.*CoghlanJG,etal.AnnRheumDis2013;73:1340-9.CTD:結(jié)締組織疾病;DLCO:一氧化氮彌散度;RHC:右心導(dǎo)管;SSc:系統(tǒng)性硬化癥第5屆肺高壓國(guó)際研討會(huì)：

提高治療目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)變量推薦值FCI或II超聲/CMR右室大小和功能正常/接近正常血液動(dòng)力學(xué)右室功能正常

(RAP<8mmHg和CI>2.5to3.0l/min/m2)6MWD>380至440m;年輕患者尚不積極CPET最高耗氧量>15ml/min/kg

EqCO2<45l/min/l/minBNP水平正常單個(gè)參數(shù)并不是可靠的預(yù)后指標(biāo)，需綜合考慮多個(gè)指標(biāo)，方可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期結(jié)果6MWD:六分鐘步行距離;BNP:腦鈉肽;CI:心臟指數(shù);CMR:心臟核磁共振;CPET:心肺運(yùn)動(dòng)功能檢查;EqCO2:CO2通氣當(dāng)量;FC功能分級(jí);RAP:右房壓力;RV:右室;VO2:耗氧量第5屆肺高壓國(guó)際研討會(huì):

臨床實(shí)踐中使用的變量建議考慮多個(gè)指標(biāo)來自大型登記研究的數(shù)據(jù)可能有助于開發(fā)一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)，以便利用可調(diào)指標(biāo)確定治療目標(biāo)變量基線時(shí)的預(yù)后意義隨訪時(shí)的預(yù)后意義運(yùn)動(dòng)耐量:功能分級(jí)(FC)6分鐘步行距離(6MWD)峰氧耗(峰值VO2)++++++++++++血流動(dòng)力學(xué):右房壓(RAP)平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)肺血管阻力(PVR)心輸出量

(CO)/心臟指數(shù)(CI)混合靜脈血氧飽和度(SvO2)++++++++++++++++++++超聲心動(dòng)圖變量:三尖瓣環(huán)收縮期運(yùn)動(dòng)幅度(TAPSE)右心室應(yīng)變右心房面積心包積液+++++AdaptedfromMcLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.表中顯示了研究每個(gè)指標(biāo)預(yù)后意義的研究項(xiàng)目數(shù)（基線或隨訪）

(+=一項(xiàng)研究,++=兩項(xiàng)研究,+++=三項(xiàng)研究,++++=四項(xiàng)或更多項(xiàng)研究).第5屆肺高壓國(guó)際研討會(huì):

臨床實(shí)踐中使用的變量變量基線時(shí)的預(yù)后意義隨訪時(shí)的預(yù)后意義生物標(biāo)記物:腦鈉肽/N末端B型腦鈉肽前體(BNP/NT-proBNP)肌鈣蛋白

尿酸C反應(yīng)蛋白(CRP)動(dòng)脈二氧化碳分壓(PaCO2)++++++++++++++MRI參數(shù):每搏指數(shù)右室舒張末期容積指數(shù)左室舒張末期容積右室射血分?jǐn)?shù)右室面積變化分?jǐn)?shù)++++++AdaptedfromMcLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.建議考慮多個(gè)指標(biāo)來自大型登記研究的數(shù)據(jù)可能有助于開發(fā)一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)，以便利用可調(diào)指標(biāo)確定治療目標(biāo)表中顯示了研究每個(gè)指標(biāo)預(yù)后意義的研究項(xiàng)目數(shù)（基線或隨訪）

(+=一項(xiàng)研究,++=兩項(xiàng)研究,+++=三項(xiàng)研究,++++=四項(xiàng)或更多項(xiàng)研究).第5屆肺高壓國(guó)際研討會(huì):終點(diǎn)分類（根據(jù)證據(jù)水平）證據(jù)1級(jí):真正的臨床療效指標(biāo)2級(jí):經(jīng)過驗(yàn)證的替代指標(biāo)(某種特定的疾病病情下，或某類干預(yù)的情況下)3級(jí):未經(jīng)過驗(yàn)證的替代指標(biāo)，雖然已經(jīng)有合理的理由認(rèn)為可以用來預(yù)測(cè)臨床獲益(在某種特定的疾病病情下，或某類干預(yù)的情況下)4級(jí):與生物活性相關(guān)聯(lián)的指標(biāo)，但是沒有確認(rèn)水平升高GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.全因死亡和患病率及死亡率終點(diǎn)6MWD的改變不作為已經(jīng)得到驗(yàn)證的替代指標(biāo)，可以分類為3級(jí)或4級(jí)6MWD:6分鐘步行距離第5屆肺高壓國(guó)際研討會(huì):循證醫(yī)學(xué)的治療原則

一般措施和支持療法GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.在醫(yī)療人員的監(jiān)督下進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(I-A)社會(huì)心理支持(I-C)避免過度激烈的軀體活動(dòng)

(I-C)避免妊娠

(I-C)流感和肺炎球菌免疫接種

(I-C)一般措施和支持療法口服抗凝劑:IPAH,遺傳性PAH和服用食欲抑制劑導(dǎo)致的PAH(IIa-C)APAH(IIb-C)利尿劑

(I-C)吸氧

(I-C)地高辛(IIb-C)專科轉(zhuǎn)診

(I-C)急性血管反應(yīng)性試驗(yàn)

(對(duì)于IPAH為I-C級(jí))(對(duì)于APAH為IIb-C級(jí))開始使用獲得批準(zhǔn)的

PAH用藥血管反應(yīng)性陰性FCI-IIICCB(I-C)持續(xù)陽性(FCI-II)持續(xù)使用CCB否血管反應(yīng)性陽性是APAH:疾病相關(guān)的PAH;CCB:鈣通道阻滯劑;FC:功能分級(jí);IPAH:特發(fā)性PAH獲得批準(zhǔn)的PAH治療方法波生坦

(Tracleer)2001–美國(guó)2002–歐洲依前列醇i.v.(Flolan)1995–美國(guó)2001–歐洲曲前列尼爾i.v.或s.c.(Remodulin)2002–美國(guó)2005–歐洲2013Macitentan?(Opsumit)曲前列尼爾口服制劑?(Orenitram)美國(guó)Riociguat?(Adempas)伊洛前列素吸入劑(Ventavis)2004–美國(guó)2003–歐洲伊洛前列素i.v.(Ilomedin)僅在新西蘭獲得批準(zhǔn)201020152005199520002009曲前列尼爾吸入劑?(Tyvaso)他達(dá)拉非(Adcirca)西地那非(Revatio)2005貝前列素(Careload?)2007安立生坦(Letairis–美國(guó);Volibris–歐洲/加拿大)2007–美國(guó)2008–歐洲依前列醇i.v.(Veletri–美國(guó)和歐洲;Caripul–加拿大和意大利;依前列醇ACT–日本)2012–美國(guó),瑞士*&加拿大2013–日本藥物治療進(jìn)展AdaptedfromHumbertM,etal.NEnglJMed2004;351:1425-36.Prostacyclinreceptoragonists前列腺素受體激動(dòng)劑Pre-pro-ETpro-ETET-1VasoconstrictionProliferation血管收縮增殖ETAETBEndothelinreceptor

antagonists(ERA)ET受體拮抗劑L-精氨酸→L-瓜氨酸VasodilationAnti-proliferation血管擴(kuò)張抗增殖cGMPPhosphodiesterase5inhibitors(PDE-5i)磷酸二酯酶抑制劑(PDE-5i)VasodilationAnti-proliferation血管擴(kuò)張抗增殖cAMPPGI2NOEndothelin(ET)pathway內(nèi)皮縮血管肽（ET）Prostacyclin(PGI2)pathway前列環(huán)素（PGI2）Nitricoxide(NO)-cGMPpathwayNO-cGMP花生四烯酸前列環(huán)素PGI2sGCGMP++sGC

刺激物sGC:可溶性鳥苷酸環(huán)化酶;cAMP:環(huán)腺苷酸;cGMP:環(huán)鳥苷酸IP受體馬西替坦利奧西胍Selexipag藥物治療進(jìn)展治療觀念改變：已有產(chǎn)品注重長(zhǎng)期效果改良產(chǎn)品：長(zhǎng)效化，安全化，方便化長(zhǎng)效化：曲前列尼爾，馬西替坦安全化：馬西替坦方便化：曲前列尼爾口服劑型新靶點(diǎn)藥物NO途徑：鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑Riociguat前列環(huán)素途徑：IP受體刺激劑Selexipag其它途徑藥物Rho激酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑Riociguat

PATENT-1；CHEST-1NewEnglMed2013；369（4）：330–340NewEnglMed2013；369（4）：319–329

Macitentan(馬西替坦)阻斷ER作用比波生坦強(qiáng)10倍，時(shí)間長(zhǎng)2倍優(yōu)化物理化學(xué)性質(zhì),促進(jìn)滲入組織對(duì)比波生坦，臨床活體療效更好對(duì)膽鹽排出泵無阻斷作用BolliM,etal.JMedChem2012;55:7849-61.IglarzM,etal.JPharmacolExpTher2008;327:736-45.

3.GatfieldJ,etal.PloSOne2012;7(10):e47662.

4.IglarzM,etal.AmJRespirCritCareMed2011;183:A6445.

5.IglarzM,etal.EurRespirJ2012;40:Suppl.56:717s.

6.TreiberA,etal.JPharmacolExpTher2014;350:130-43.7.BrudererS,etal.AAPSJ2012;14:68-78.8.DingemanseJ,etal.

ExpertOpinDrugSaf2014;13:391-405.

Macitentan

SERAPHIN研究:以患病/死亡事件為一級(jí)聯(lián)合終點(diǎn)發(fā)病或死亡事件的首次時(shí)間6分鐘步行距離至少減少15%，每日測(cè)試2次PAH惡化癥狀，必須包括：FC增加，或右心衰竭征象或癥狀需要采用新的PAH療法：口服或吸入前列腺素藥物口服PDE-5抑制劑研究藥物終止后ERA治療靜脈注入利尿劑和和全因死亡BAS肺移植開始注入i.v.或s.c.前列腺素或OROtherworsening

ofPAHPAH其他惡化情況PulidoT,etal.NEnglJMed2013;369:809-18.6MWD:分鐘步行距離;ERA:內(nèi)皮素受體拮抗劑;FC:功能分級(jí);PDE-5:磷酸二酯酶-5或或或242 208 187 171 155 91 41馬西替坦10mg250 188 160 135 122 64 23安慰劑治療時(shí)間（月）馬西替坦10mg安慰劑病?；颊?02040801006012182430366Patientswithoutanevent(%)服用馬西替坦，患病率/死亡率（聯(lián)合終點(diǎn)）降低45%（危險(xiǎn)率0.55;p<0.001）Macitentan

SERAPHIN研究:以患病/死亡事件為一級(jí)聯(lián)合終點(diǎn)Macitentan

SERAPHIN研究二級(jí)聯(lián)合終點(diǎn)：PAH/HPAH住院治療致死002040801006012182430366Macitentan10mgPlaceboPatientswithouttheevent(%)治療時(shí)間（月）242

203

183

166

152

86

39馬西替坦10mg250 188 155 132 119 62 22安慰劑PulidoT,etal.NEnglJMed2013;369:809-18.服用馬西替坦，PAH/HPAH住院治療死亡率的風(fēng)險(xiǎn)降低50%（聯(lián)合終點(diǎn)）

（危險(xiǎn)率0.50;p<0.001）病?；颊逽elexipag：GRIPHON治療17周，PVR降低30.3%，6MWD增加24.2mEurRespirJ2012;40:874–880第5屆肺高壓國(guó)際研討會(huì)：

循證醫(yī)學(xué)的治療原則

獲得批準(zhǔn)的初始PAH治療藥物推薦級(jí)別

(證據(jù)級(jí)別*)FCIIFCIIIFCIVI(AorB)安立生坦

波生坦Macitentan??Riociguat?

西地那非他達(dá)拉非安立生坦，波生坦依前列醇i.v.,伊洛前列素吸入劑,Macitentan??Riociguat?,西地那非,他達(dá)拉非,曲前列尼爾s.c.,吸入劑?依前列醇i.v.IIa