細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

細(xì)胞膜及其表面

膜受體與細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1受體所接受的外界信號統(tǒng)稱為配體或細(xì)胞的信號分子，根據(jù)其溶解性通常可分為兩類：（1）hydrophobicsignalmolecular(親脂性信號分子):

甾類激素和甲狀腺素。（2）hydrophilicsignalmolecular(親水性信號分子):

神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、局部化學(xué)遞質(zhì)和大多數(shù)激素。只能與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，再經(jīng)信號轉(zhuǎn)換機(jī)制，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。（一）化學(xué)信號分子及其受體一、細(xì)胞的化學(xué)信號分子、受體及G蛋白2Cell-surfacereceptorandintracellularrecepor3

G蛋白是指在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，與受體偶聯(lián)、能與鳥苷酸結(jié)合的一類蛋白質(zhì)。位于細(xì)胞膜的胞質(zhì)面，為可溶性的膜外周蛋白，由αβγ三個亞單位組成，由于結(jié)合鳥苷酸GDP或GTP，具有調(diào)節(jié)功能和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，故稱為結(jié)合鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。（二）G蛋白(Gprotein)GGDPGGTP4Gs：刺激性G蛋白；RsGi：抑制性G蛋白；Ri

Gp：與激活磷酯酶C的受體偶聯(lián)Go：與控制Ca2+通道的受體偶聯(lián)G蛋白分類

(Classification)

哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)約20種不同的G蛋白，根據(jù)其在功能上對效應(yīng)蛋白的作用不同，可分為：5

1.第二信使(secondmessenger)

大多數(shù)激素類信號分子不能直接進(jìn)入細(xì)胞，只能通過同膜受體結(jié)合后進(jìn)行信息轉(zhuǎn)換，通常把細(xì)胞外的信號稱為第一信使，而把細(xì)胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號物質(zhì)稱為第二信使。（三）其它相關(guān)概念6目前公認(rèn)的第二信使有cAMP

、cGMP

、DG（二?；视停P3（三磷酸肌醇）等。Ca2+曾被當(dāng)作第二信使，現(xiàn)在一般認(rèn)為Ca2+是磷脂酰肌醇信號通路的“第三信使”。第二信使至少有兩個特征:▲是第一信使同其膜受體結(jié)合后最早在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)或胞漿中出現(xiàn)，僅在細(xì)胞內(nèi)部起作用的信息分子；▲能啟動或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)稍晚出現(xiàn)的反應(yīng)。

7

細(xì)胞內(nèi)一系列信號傳遞的級聯(lián)反應(yīng)中，必須有正、負(fù)兩種相輔相成的反饋機(jī)制進(jìn)行精確控制，即對每一步反應(yīng)既要求有激活機(jī)制又必然要求有相應(yīng)的失活機(jī)制，而且二者對系統(tǒng)的功能同等重要。

開關(guān)蛋白（switchprotein）可分兩類：一類其活性由蛋白激酶使之磷酸化而開啟，由蛋白磷酸酯酶使之去磷酸化而關(guān)閉；另一類主要開關(guān)蛋白由GTP結(jié)合蛋白組成，結(jié)合GTP而活化，結(jié)合GDP而失活。

2.信號傳導(dǎo)的分子開關(guān)（molecularswitches）8Twokindsofswitchproteinsinthesignaltransduction9二、TwoclassreceptorsandtheymediatesignalpathwaysOneisintracellularrecepor:steroidhormonesreceptorTheotheriscell-surfacereceptors:Therearethreemainfamilies.10(一)離子通道偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號傳遞◆又稱配體門離子通道（ligand-gatedchannel）或遞質(zhì)門離子通道（transmitter-gatedchannel）。由多亞基組成，本身既有信號結(jié)合位點(diǎn)，又是離子通道，其跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟。主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞。◆離子通道型受體分為陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體，和陰離子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受體。11

(二)G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號傳遞

是指配體-受體復(fù)合物與靶蛋白的作用要通過與G-蛋白的偶聯(lián)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號跨膜傳遞到胞內(nèi)影響細(xì)胞的行為。signalpathwayby

G-proteinlinkedreceptor121、

cAMP信號通路◆真核細(xì)胞應(yīng)答激素反應(yīng)的主要機(jī)制之一?！艏?xì)胞外信號與相應(yīng)受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP的水平變化而引起細(xì)胞反應(yīng)的信號通路。這一信號通路的首要效應(yīng)酶是腺苷酸環(huán)化酶（A-cyclase），通過腺苷酸環(huán)化酶調(diào)節(jié)胞內(nèi)cAMP的水平。從而將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)換成細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)?！?/p>

cAMP可被環(huán)腺苷酸磷酸二脂酶降解清除。13cAMP信號通路的組成成分：（1）信號受體(Receptor):7次跨膜的膜整合蛋白。激活型受體（Rs）或抑制型受體（Ri）。（2）G-蛋白:活化型調(diào)節(jié)蛋白（Gs）或抑制型。調(diào)節(jié)蛋白（Gi）。（3）催化成分，即腺苷酸環(huán)化酶（C）。

14（1）信號受體(Receptor)15Rs和Ri

二者具有相似的七次跨膜結(jié)構(gòu)，但與之相應(yīng)的胞外信號不同。屬于Rs：腎上腺素（β型）受體、胰高血糖素受體、促黃體生長激素受體、促卵泡激素受體、促甲狀腺素受體、促腎上腺皮質(zhì)激素受體等。屬于Ri：腎上腺素（α2型）受體、乙酰膽堿（M）受體、生長激素釋放的抑制因子受體。16（2）G-蛋白三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（trimericGTP-bindingregulatoryprotein）

位于質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)，由α、β、γ三個亞基組成，α和γ亞基通過共價結(jié)合的脂肪酸鏈尾結(jié)合在膜上。

G蛋白在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著分子開關(guān)的作用。α亞基具有GTP酶活性。17激活型抑制型受體激活型受體(Rs)抑制型受體(Ri)G-蛋白激活型的G-蛋白（Gs）抑制型G-蛋白(Gi)靶蛋白腺苷酸環(huán)化酶（C）18

Gs偶聯(lián)受體激活腺苷酸環(huán)化酶的模型

Gs調(diào)節(jié)模型19Gi調(diào)節(jié)模型①通過α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，直接抑制酶的活性；②通過βγ亞基復(fù)合物與游離Gs的α亞基結(jié)合，阻斷Gs的α亞基對腺苷酸環(huán)化酶的活化。20（3）催化成分①腺苷酸環(huán)化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn

2+的存在下，催化ATP生成cAMP。cAMPisgeneratedfromATPbyanenzyme:adenylyl

cyclase.ACisregulatedbyGproteins21②環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP

phosphodiesterase,PDE）：降解cAMP生成5’-AMP，起終止信號的作用。DegredationofcAMP22③cAMP信號通路效應(yīng)

cAMP信號通路的主要效應(yīng)是激活靶酶和開啟基因表達(dá)，這是通過蛋白激酶A完成的。蛋白激酶A

(ProteinKinaseA，PKA)：由兩個催化亞基和兩個調(diào)節(jié)亞基組成。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶A的活性。23蛋白激酶A的作用機(jī)理被激活的蛋白激酶A可以以兩種方式起作用:PKA使其靶酶磷酸化：絲氨酸、蘇氨酸殘基。

直接激活特定的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子（

bindingproteinofcAMP-responeselement,orCREB）。24Glycogenbreakdowninskeletalmuscle25cAMPcanactivateproteinkinaseA,whichcanphosphorylateCREB（

bindingproteinofcAMP-responeselement,轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子

）

andinitiategenetranscription.CREiscAMPresponseelementinDNA.26cAMP信號通路

激活型與抑制型受體進(jìn)行的信號傳導(dǎo)ssii總結(jié):27糖原磷酸化酶激酶磷酸酶葡萄糖胰高血糖素腎上腺素轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子磷酸二酯酶cAMP信號通路效應(yīng)動畫282、磷脂酰肌醇信號通路胞外信號分子與細(xì)胞表面G-蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLC），使質(zhì)膜上4，5二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）兩個第二信使，使胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號。刺激磷脂酰肌醇信號通路的外界信號分子有：神經(jīng)介質(zhì)類如α腎上腺素、5-羥色胺等；某些多肽類激素如V1-后葉加壓素、血管緊張素Ⅱ等；生長因子如血小板生長因子PDGF、T細(xì)胞有絲分裂原等。29磷脂酰肌醇信號通路G-蛋白激活磷酯酶C(PLC)PIP2IP3DG受體

組成成分：

◆信號受體：◆G-蛋白◆效應(yīng)物：

磷脂酶C（PLC）30磷脂酰肌醇信號通路效應(yīng)→IP3→胞內(nèi)Ca2+濃度升高→Ca2+結(jié)合蛋白(CaM)→細(xì)胞反應(yīng)?！鶧G→激活PKC→蛋白磷酸化。

還可活化Na+-H+交換系統(tǒng)，使細(xì)胞內(nèi)H+減少，提高細(xì)胞質(zhì)中的pH，還可增加鈉－鉀泵的轉(zhuǎn)運(yùn)等。內(nèi)源Ca2+庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+

）31鈣離子參與細(xì)胞內(nèi)多種重要生理功能及調(diào)節(jié),如細(xì)胞的收縮、運(yùn)動、分泌和分裂等。其信號作用是通過其濃度的升高和降低來實(shí)現(xiàn)的（細(xì)胞內(nèi)：10-8－10-7M，比胞外低104－105

倍）。同其它胞內(nèi)信使一樣，鈣離子需與其耙蛋白或耙酶結(jié)合才能傳遞信息，產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)。細(xì)胞中有多種能與其結(jié)合的蛋白質(zhì)，鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）是其中最重要的一種。32鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）廣泛分布于真核細(xì)胞中。當(dāng)細(xì)胞中鈣離子超過10-2mM，無活性的CaM即可與鈣離子結(jié)合，構(gòu)象改變而被激活，由此可激活耙蛋白或耙酶。受CaM調(diào)節(jié)的酶:腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶、鈣調(diào)蛋白激酶、Ca2+-ATP酶……33

蛋白激酶C位于細(xì)胞質(zhì)，Ca2+濃度升高時，PKC轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DG活化(PIP2水解釋放出的DG是水不溶的(非極性的)，一直停留在質(zhì)膜上)。

PKC屬蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，PKC具有廣泛的作用底物，參與眾多生理過程，既涉及許多細(xì)胞“短期生理效應(yīng)”如細(xì)胞分泌、肌肉收縮等，又涉及細(xì)胞增殖、分化等“長期生理效應(yīng)”。34IP3信號的終止是通過去磷酸化形成IP2、或磷酸化為IP4

。Ca2+被質(zhì)膜上的鈣泵和Na+-Ca2+交換器抽出細(xì)胞，或被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵抽回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。DG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DG激酶磷酸化成為磷脂酸；二是被DG酯酶水解成單酯酰甘油。35總結(jié)：磷脂肌醇信號途徑36PKC激活基因轉(zhuǎn)錄的兩條途徑

磷脂酰肌醇信號通路.mov37(三)酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號傳遞◆受體蛋白既是受體又是酶，一旦與配體結(jié)合即激活受體胞內(nèi)段的酶活性

，又稱催化受體(catalyticreceptor)?！暨@類受體結(jié)構(gòu)的共同點(diǎn)是：①通常為單次跨膜蛋白；②接受配體后發(fā)生二聚化而激活，起動其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)?！糁辽侔?類。38受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs）是細(xì)胞表面一大類重要受體家族，包括6個亞族,胞外配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素。EGF:表皮生長因子IGF-1:胰島素樣生長因子NGF:神經(jīng)生長因子PDGF:血小板衍生生長因子M-CSF:巨噬細(xì)胞集落刺激因子FGF:成纖維細(xì)胞生長因子VEGF:血管內(nèi)皮生長因子富含Cys結(jié)構(gòu)域免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域39Rasprotein在許多真核生物細(xì)胞中，Ras蛋白在RTK介導(dǎo)的信號通路中是一個關(guān)鍵組分，位于細(xì)胞質(zhì)側(cè)。是小的GTP結(jié)合蛋白，有GTPase的活性，結(jié)合GTP時為活化狀態(tài)，結(jié)合GDP時為失活狀態(tài)，有分子開關(guān)的作用。

GTP酶活化蛋白（GAP）Ras活化態(tài)→→←→←←Ras失活態(tài)鳥苷酸釋放因子（GRF）40RTK-Rasproteinsignalpathway◆信號(配體)→受體(RTK)→受體二聚化(Dimer)→受體的自磷酸化→活化的RTK→→Ras蛋白→Raf(MAPKKK)→MAPKK→MAPK→轉(zhuǎn)錄因子磷酸化→激活靶基因→細(xì)胞應(yīng)答和效應(yīng)。41總結(jié)：RTK-Rasproteinsignalpathway42鳥苷酸釋放因子（GRF）4344

cGMP信使體系第一信使（配體），受體（鳥甘酸環(huán)化酶GC），第二信使（cGMP

）GC有兩種形式：膜結(jié)合型和胞漿可溶型。（四）鳥苷酸環(huán)化酶與cGMPcGMP是一種廣泛存在于動物細(xì)胞中的胞內(nèi)信使，是由鳥苷酸環(huán)化酶（guanylate

cyclase，GC）催化，水解GTP后形成的。45GTPcGMPligandOutsideofcellNO,COGTPcGMPcytosolGCGC膜結(jié)合型GC胞漿可溶型GC膜結(jié)合型GC常存在于心血管組織細(xì)胞、小腸、精子及視網(wǎng)膜桿狀細(xì)胞中可溶型GC常分布于腦、肺、肝等組織中。46

cGMP信使體系要點(diǎn)第一信號（神經(jīng)肽類物質(zhì)）與鳥苷酸環(huán)化酶(GC)胞外受體區(qū)識別并結(jié)合，形成受體-配體復(fù)合物。鳥苷酸環(huán)化酶(GC)的胞內(nèi)催化區(qū)域被激活。激活的GC使GTP→→cGMP。以cGMP為第二信號激活cGMP依賴蛋白激酶G（PKG)，磷酸化相應(yīng)的蛋白質(zhì)，始動一系列胞內(nèi)反應(yīng)最終產(chǎn)生生物效應(yīng)。47（五）通過細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳遞

親脂性信號分子與細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中受體結(jié)合來傳遞信號。細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì):基因調(diào)控蛋白。細(xì)胞內(nèi)受體的基本結(jié)構(gòu)：含三個結(jié)構(gòu)域◆C端結(jié)構(gòu)域

◆中間結(jié)構(gòu)域

◆N端結(jié)構(gòu)域48Thestructureofintracellularrecepor皮質(zhì)醇受體雌激素受體孕酮受體甲狀腺素受體視黃酸受體49Thesignalpathwaybysteroidhormones

甾類激素誘導(dǎo)基因活化分兩個階段：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄的初級反應(yīng)階段，發(fā)生迅速；初級反應(yīng)的基因產(chǎn)物再活化其它基因，產(chǎn)生延遲的次級反應(yīng)，對初級反應(yīng)起放大作用。50NO介導(dǎo)的信號通路血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞。NO合酶是Ca2＋/鈣調(diào)蛋白敏感性酶