第26章治療充血性心力衰竭藥物

治療充血性心力衰竭的藥物

充血性心力衰竭概述概念病因臨床表現(xiàn)

心臟收縮和舒張功能障礙,動脈系統(tǒng)供血不足,靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血動脈系統(tǒng)供血不足：CO

倦怠、乏力肺充血呼吸困難靜脈肝淤血上腹飽脹、黃疸、

系統(tǒng)心原性肝硬化淤血消化道淤血食欲差、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退充血性心力衰竭導(dǎo)致的頸靜脈擴張無凹性水腫凹陷性水腫嚴重心力衰竭和三尖瓣反流造成的腹水CHF的病理生理學(xué)機制及藥物作用環(huán)節(jié)

CHF時心肌功能和結(jié)構(gòu)的變化功能變化收縮性下降，心率加快舒張受限和不協(xié)調(diào)，順應(yīng)性降低結(jié)構(gòu)變化心肌細胞凋亡細胞外基質(zhì)成分增多，組織纖維化

心肌肥厚與重構(gòu)（心臟構(gòu)形重建）CHF時神經(jīng)-內(nèi)分泌的變化交感系統(tǒng)的激活RAAS系統(tǒng)的激活收縮血管物質(zhì)增高：如內(nèi)皮素；舒張血管物質(zhì)減少：如NOCHF時心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化心肌β1受體密度降低，β2受體上調(diào)Gs蛋白減少，β1受體與之脫偶聯(lián)或減敏GRKs活性增加，使受體磷酸化，促進受體與Gs蛋白的脫偶聯(lián)，使受體減敏神經(jīng)-內(nèi)分泌-細胞因子的長期、慢性激活促進心臟重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，后者又進一步激活前者。心功能障礙(收縮功能①舒張功能下降⑧)輸出量神經(jīng)激素（RAA④，CA）血管收縮阻抗順應(yīng)性后負荷②血管肥厚、重構(gòu)⑥水鈉貯留⑤血容量靜脈淤血回心血量前負荷③心肌β1受體⑦心縮力順應(yīng)性心肌肥大、重構(gòu)⑥

充血性心力衰竭的病理生理機制及藥物作用的環(huán)節(jié)①正性肌力藥；②減后負荷藥；③減前負荷藥；④抗RAS藥；⑤利尿藥；⑥改善心血管病理變化的藥；⑦β受體阻斷藥；⑧改善舒張功能的藥藥物治療CHF的機制加強心肌收縮力，增加心輸出量改善動脈系統(tǒng)缺血，減輕靜脈系統(tǒng)瘀血

正性肌力藥：強心苷、強心苷類降低心臟前后負荷，減輕心臟負擔

利尿藥，擴血管藥，-受體阻斷藥阻抑心肌肥厚重構(gòu)、抑制病理改變

抗RAAS藥，改善心血管病理變化的藥

治療CHF藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制藥血管緊張素系統(tǒng)抑制藥（ACEI）：卡托普利血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥：氯沙坦醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯正性肌力藥強心苷類：地高辛非強心苷類：多巴酚丁胺，米力農(nóng)減輕心臟負荷藥物利尿藥：呋塞米血管擴張藥：硝酸甘油、硝普鈉、哌唑嗪鈣拮抗藥β-受體阻斷藥正性肌力藥

強心苷：地高辛擬交感神經(jīng)藥：多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)和米力農(nóng)強心苷Cardiacglycosides

長效類洋地黃毒苷（digitoxin）中效類

地高辛（digoxin）短效類

去乙酰毛花苷（deslanoside,西地蘭）毒毛花苷K（strophanthinK）

化學(xué)結(jié)構(gòu)

強心苷=糖＋苷元（配基）甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)強心苷的體內(nèi)過程

-OH脂溶性F(Po)半衰期毒毛花苷K5低2～512～19h去乙酰毛花苷3較低20～4033h地高辛2中60～8533～36h洋地黃毒苷1高90～1005～7d

【藥理作用】

1、對心臟的作用（1）正性肌力作用（加強心肌收縮力），特點：

1)加快心肌收縮速度,縮短收縮期:→相對延長舒張期,回流量↑;2)降低已擴大心臟的耗氧量：(心肌收縮力，心室壁張力，心率)對CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑;心排血量↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓;心率↓→耗氧量↓

→→總耗氧量↓；

3)增加心輸出量:

對正常人和CHF患者都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。因為強心甙對正常人有收縮血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。然而在CHF患者中，強心甙已降低了異常交感神經(jīng)活性，因而這一收縮血管作用難以發(fā)揮，使搏出量得以增加。強心苷正性作用機制強心苷【正性肌力作用機制】

抑制心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶—亞單位構(gòu)象改變:細胞內(nèi)Na+↑—Na+-Ca2+雙向交換機制—Na+內(nèi)流↓,Ca2+外流↓orNa+外流↑,Ca2+內(nèi)流↑—細胞內(nèi)Ca2+↑--收縮力↑；促使肌漿網(wǎng)釋放Ca2+—“以Ca2+釋Ca2+過程”（此作用與Na+-K+-ATP酶無關(guān)）—細胞內(nèi)Ca2+↑（2）負性頻率治療量的強心苷對正常心率影響較小，但對心功能不全伴心率加快者，則明顯減慢心率。

心衰患者，竇弓壓力感受器細胞膜Na+-K+-ATP酶增加，感受器敏感性降低，正常減壓反射減弱，體內(nèi)交感活性增加，心率加快。

強心苷能抑制Na+-K+-ATP酶，恢復(fù)竇弓壓力感受器的敏感性，乃使過高的交感神經(jīng)活性降低，心率降低。強心苷減慢心率的另外一個機制是增加心肌對迷走神經(jīng)的敏感性。（3）對心肌電生理特性的影響有強心苷的直接作用；興奮迷走神經(jīng)的間接作用對不同的心肌組織，不同劑量，影響不一樣正常劑量對竇房結(jié)、心房、房室結(jié)：興奮迷走神經(jīng)A.促進鉀外流，舒張電位加大-降低竇房結(jié)的自律性，心房傳導(dǎo)速度加快B.促進鉀外流，動作電位3相縮短-心房ERP縮短——強心苷使房撲轉(zhuǎn)為房顫。C.抑制房室結(jié)Ca2+內(nèi)流，0相去極化減慢-房室結(jié)傳導(dǎo)速度減慢，ERP延長?！獜娦能罩委煼款澓鸵鸱渴覀鲗?dǎo)阻滯的原因正常劑量對蒲肯野纖維：抑制Na+-K+-ATP酶，減少鉀外流，舒張電位減小，離閾電位的間距縮小-蒲肯野纖維自律性增高；抑制Na+-K+-ATP酶，使細胞內(nèi)失K+，最大舒張電位減弱，除極發(fā)生在較小膜電位-ERP縮短?！獜娦能找鹂焖傩允倚孕穆适С５脑螂娚硖匦愿]房結(jié)心房房室結(jié)蒲肯野纖維自律性傳導(dǎo)性有效不應(yīng)期強心苷對心肌電生理特性的影響強心苷對心電圖的影響PRTPQSPQRSTP治療量時，表現(xiàn)為T波地平甚至倒置，S_T段下移常呈魚鉤狀細胞內(nèi)K+↓(中毒量)：—K+外流↓—最大舒張電位↓(負值變?。?/p>

與閾電位距離變小—心肌細胞自律性↑—快速性室性心律失常。細胞內(nèi)嚴重失K+—靜息膜電位↓—0相除極速度↓

—

傳導(dǎo)速度↓—房室傳導(dǎo)障礙。中毒量4.對腎臟的作用利尿作用增加腎血流量，抑制腎小管鈉-鉀ATP酶，抑制鈉重吸收3.直接收縮血管作用2.對神經(jīng)系統(tǒng)的作用：交感-副交感神經(jīng)系統(tǒng)：治療量:負性頻率作用興奮迷走神經(jīng)中樞及外周—心率↓；中毒量：興奮交感神經(jīng)中樞及外周↑—各種心律失常

中毒量：興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)—嘔吐;

嚴重中毒：興奮中樞神經(jīng)↑【臨床應(yīng)用】

一、慢性心功能不全（CHF）：1.伴有心房纖顫,療效最好；2.心臟前后負荷加重:(高血壓,瓣膜關(guān)閉不全)療效良好；3.心肌病變:（心肌炎，嚴重心肌損傷，肺源性心臟病，繼發(fā)于甲亢，嚴重貧血，維生素B1缺乏所致）療效較差；4.伴有機械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，大量心包積液）效差，甚至無效。

二、心律失常：（快速型室上性）

1、心房纖顫：400-650次/分,強心苷:興奮迷走神經(jīng)—負性頻率作用—房室傳導(dǎo)↓

—房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo)↑—心室率↓

2、心房撲動：320-360次/分,

強心苷：心房有效不應(yīng)期(ERP)↓—使撲動變?yōu)轭潉?/p>

—隱匿性傳導(dǎo)↑—心室率↓；

3、室上性陣發(fā)性心動過速：（現(xiàn)已少用)

強心苷：增強迷走神經(jīng)功能，降低心房的興奮性【毒性反應(yīng)】（治療安全范圍小，一般治療量已接近中毒量的60%）

1．胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹瀉，（較常見，較早出現(xiàn)），

--興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受中樞所致。劇烈嘔吐可致失鉀，加重強心苷中毒。

--注意鑒別：是否由強心苷用量不足，心功不全未得控制，胃腸道淤血所致。

2．中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：眩暈，頭痛，疲倦，失眠，譫妄等；視覺異常：黃綠視癥，為中毒先兆，停藥指征之一。

（1）快速性心律失常：室性早搏：房室結(jié)性心動過速，室性心動過速，甚至室顫。停藥指征之一。發(fā)生機制：細胞內(nèi)失鉀自律性增高、細胞內(nèi)鈣超載導(dǎo)致后除極引起觸發(fā)活動。（2）房室傳導(dǎo)阻滯：房室結(jié)傳導(dǎo)性下降、ERP延長所致（3）竇性心動過緩：抑制竇房結(jié)，降低自律性所致。

心率<60次/分，停藥指征之一。3．心毒性反應(yīng)：（最嚴重的毒性反應(yīng)）【中毒解救措施】

1．補鉀細胞外鉀—與強心苷競爭心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶;

2．苯妥英鈉：抑制室性早搏及心動過速，而不抑制房室傳導(dǎo)；

(1)與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶,恢復(fù)該酶活性;(2)鈉通道阻斷作用；

3．利多卡因：嚴重室性心動過速，室顫;

4．緩慢性心律失常：(竇性心動過緩，房室傳導(dǎo)阻滯),M-受體阻斷劑--阿托品;

5．地高辛抗體Fab片段【中毒預(yù)防措施】

1.明確中毒癥狀，停藥指征

2.血藥濃度監(jiān)測:地高辛>3ng/ml,洋地黃毒>45ng/ml--停藥；

3．注意藥物相互作用：

.奎尼?。涸黾拥馗咝辽锢枚?減少其腎臟清除,及置換出組織中地高辛—合用時減少地高辛用量30-50%。

.排鉀利尿藥：低血鉀—

加重毒性，注意補鉀；

.鈣拮抗劑：維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌—

減量50%；

.擬腎上腺素藥：提高心肌自律性—對強心苷敏感性↑—毒性↑;.肝藥酶誘導(dǎo)劑：消膽胺類樹脂--吸附劑--血藥濃度↓。擬交感神經(jīng)藥

多巴胺多巴酚丁胺通過興奮心臟的β1和β2受體以及血管平滑肌上的β2和DA受體作用誘發(fā)心律失常和心絞痛的潛在危險，不適用于CHF的常規(guī)治療磷酸二酯酶抑制劑

氨力農(nóng)、米力農(nóng)兼具正性肌力和血管擴張作用抑制磷酸二酯酶→細胞內(nèi)cAMP的濃度↑→激活cAMP依賴的蛋白激酶→開放電壓依賴的Ca2+通道→使Ca2+內(nèi)流↑急性心功能不全短時有效，長期應(yīng)用不良反應(yīng)多ACE抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體

拮抗藥

ACE抑制藥抑制ACE，減少血液循環(huán)中和局部組織中AngⅡ的產(chǎn)生增加緩激肽的水平舒張血管，降低心臟的前后負荷。抑制心臟重構(gòu)治療充血性心力衰竭（基礎(chǔ)藥物）藥理作用擴張血管，降壓作用AngⅡNOPGI2對血流動力學(xué)的影響降低心臟前后負荷，改善心功能擴張冠脈、腎動脈，增加心腦腎血流量，保護腎臟抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)AngⅡ保護血管內(nèi)皮細胞抗動脈粥樣硬化作用

NO,PGI2，氧自由基清除增加胰島素敏感性緩激肽介導(dǎo)【治療CHF特點】1、減心臟負荷，抑制代償性心肌肥厚效果好；2、緩解癥狀慢；3、不良反應(yīng)較多。改善心衰患者生活質(zhì)量和延長生存期，降低心肌梗死并發(fā)心衰的死亡率

臨床應(yīng)用原則P223血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥直接阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合不影響緩激肽降解ACEI的替代治療措施

醛固酮拮抗藥

醛固酮在心衰時的影響參與心臟重構(gòu)過程、引起水、鈉潴留-加速心衰惡化。減少心肌細胞攝取兒茶酚胺，降低壓力感受器的敏感性，減弱副交感神經(jīng)活性-誘發(fā)冠狀動脈痙攣及心律失常-進一步促進心衰惡化醛固酮拮抗藥用于各種原因引起的心室收縮不良導(dǎo)致的CHF血管擴張藥

硝酸酯類主要擴張小靜脈，減輕心臟前負荷肼屈嗪和鈣拮抗藥主要擴張小動脈，減輕心臟后負荷哌唑嗪和硝普鈉擴張動、靜脈，減輕心臟前、后負荷改善左室舒張期順應(yīng)性注意耐受性問題減輕心臟負荷的藥物強效利尿藥呋塞米(furosemide,呋喃苯胺酸)中效利尿藥氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)弱效利尿藥螺內(nèi)酯(spironolactone,安體舒通)

氨苯蝶