抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體治療炎癥性腸病的專家共識(最全版)

抗腫瘤壞死因子-a單克隆抗體治療炎癥性腸病的專家共識(最全版)炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease,IBD)是一組病因尚不十分明確的慢性非特異性腸道炎性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis，UC)和克羅恩病(Crohn'sdisease，CD)。治療炎癥性腸病的抗腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)單克隆抗體包括人鼠嵌合體IgG1單克隆抗體英夫利西單克隆抗體(infliximab,IFX),全人源化單克隆抗體阿達(dá)木單克隆抗體(adalimumab,ADA);聚乙二醇人源化單克隆抗體的抗原結(jié)合片段(fragmentofantigenbinding,Fab)賽妥珠單克隆抗體(certolizumabpegol,CZP)。目前，僅英夫利西單克隆抗體于2007年經(jīng)我國國家食品藥品監(jiān)督管理局(StateFoodandDrugAdministration,SFDA)正式批準(zhǔn)應(yīng)用于克羅恩病治療，阿達(dá)木單克隆抗體尚處于國家食品藥品監(jiān)督管理局申請審批階段。鑒于近十年的經(jīng)驗積累和國內(nèi)外的研究結(jié)果，2011年制訂的《英夫利西治療克羅恩病的推薦方案(2011年)》［1］已不能滿足當(dāng)前的臨床需求。因此，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組于2016年11月組織專家就原推薦方案進(jìn)行證據(jù)補(bǔ)充、修訂、討論、投票后，提出抗腫瘤壞死因子單克隆抗體治療炎癥性腸病的專家共識2017年補(bǔ)充修訂版。一、適應(yīng)證(一)非狹窄非穿透型克羅恩病中至重度的活動性克羅恩病，對糖皮質(zhì)激素(以下簡稱激素)治療無效或激素依賴者和(或)免疫抑制劑(如硫唑嘌呤等)治療無效者，或不能耐受上述藥物治療(存在禁忌證或嚴(yán)重不良反應(yīng))者。對確診時具有預(yù)測疾病預(yù)后不良高危因素的克羅恩病患者，可早期應(yīng)用抗腫瘤壞死因子藥物。預(yù)后不良的高危因素包括：(1)伴肛周病變；(2)病變范圍廣泛，小腸受累長度＞100cm；(3)伴食管、胃、十二指腸病變;(4)發(fā)病年齡＜40歲；(5)首次發(fā)病即需要激素治療［2］。下列臨床情況可作為優(yōu)先推薦使用抗TNF藥物的指征：(1)考慮因疾病活動并發(fā)的消化道出血；(2)廣泛結(jié)腸受累，存在結(jié)腸深大潰瘍［3］；(3)腸外表現(xiàn)突出(如關(guān)節(jié)、皮膚損害)者［4,5］；(4)有妊娠意愿的育齡期患者；(5)接受過激素治療而復(fù)發(fā)頻繁(每年之2次復(fù)發(fā))；(6)病程＜2年［2］；⑺存在炎性非纖維性腸道狹窄性病變。(二)瘺管型克羅恩病克羅恩病合并腸皮瘺、肛瘺或直腸陰道瘺經(jīng)傳統(tǒng)治療(包括充分的外科引流、抗菌藥物、免疫抑制劑等)無效者。復(fù)雜肛瘺經(jīng)充分外科引流和抗感染治療后，建議早期應(yīng)用抗腫瘤壞死因子藥物［5］。(三)兒童及青少年克羅恩病上述適應(yīng)證同樣適用于6~17歲的兒童和青少年克羅恩病患者。此外，兒童和青少年克羅恩病患者具有如下危險因素，建議早期使用。(1)經(jīng)足量激素和(或)全腸內(nèi)營養(yǎng)誘導(dǎo)，病情仍持續(xù)活動；(2)明顯生長遲緩，身高Z評分＞－2.5；(3)合并嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。對于6歲以下發(fā)病的極早發(fā)性克羅恩病患兒，建議需排除遺傳缺陷和免疫缺陷病導(dǎo)致的克羅恩病樣表現(xiàn)，傳統(tǒng)藥物和腸內(nèi)營養(yǎng)治療失敗后，方可在有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)謹(jǐn)慎使用抗腫瘤壞死因子藥物治療。使用前需簽署知情同意書并進(jìn)行倫理備案。(四)腸切除術(shù)后克羅恩病抗腫瘤壞死因子藥物的早期干預(yù)有助于預(yù)防克羅恩病術(shù)后內(nèi)鏡和臨床復(fù)發(fā)［6］。克羅恩病腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險因素包括［6］：(1)吸煙；(2)腸道切除手術(shù)史；(3)穿透型克羅恩??；(4)伴肛周病變；(5)腸切除組織病理可見肉芽腫；(6)腸切除術(shù)后仍存在活動性腸道病變。(五)潰瘍性結(jié)腸炎抗腫瘤壞死因子藥物適用于以下幾種潰瘍性結(jié)腸炎患者的治療。(1)靜脈激素抵抗的重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎；(2)激素依賴活動性潰瘍性結(jié)腸炎免疫抑制劑無效或不耐受(存在禁忌證或嚴(yán)重不良反應(yīng))者；(3)活動性潰瘍性結(jié)腸炎伴突出腸外表現(xiàn)(如關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病、結(jié)節(jié)紅斑等)者。65歲以上老年潰瘍性結(jié)腸炎患者應(yīng)用抗腫瘤壞死因子藥物可能增加合并感染的風(fēng)險，建議用藥前充分權(quán)衡手術(shù)和藥物治療風(fēng)險。以上適應(yīng)證的推薦是基于臨床研究證據(jù)，并考慮抗腫瘤壞死因子藥物應(yīng)用的效益－風(fēng)險比及費用－效益比，依據(jù)國際有關(guān)共識意見［2,5,6］并結(jié)合我國應(yīng)用經(jīng)驗［4,7,8］和實際情況而制定。二、禁忌證抗腫瘤壞死因子藥物治療前應(yīng)排除以下禁忌證：(1)過敏，對訐“其他鼠源蛋白或IFX中任何藥物成分過敏；對阿達(dá)木單克隆抗體或其制劑中其他成分過敏；(2)感染，活動性結(jié)核病或其他活動性感染［包括敗血癥、腹腔和(或)腹膜后感染或膿腫、肛周膿腫等克羅恩病并發(fā)癥，機(jī)會性感染如巨細(xì)胞病毒、難辨梭狀芽孢桿菌感染等］；(3)中重度心力衰竭(紐約心臟病學(xué)會心功能分級m/IV級)；(4)神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變；(5)近3個月內(nèi)接受過活疫苗接種。三、用藥前篩查抗腫瘤壞死因子治療前需完善活動性感染的篩查，尤其需注意結(jié)核分枝桿菌和慢性乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染(一)結(jié)核分枝桿菌感染抗腫瘤壞死因子治療期間患者新發(fā)結(jié)核感染、潛伏結(jié)核感染再激活的風(fēng)險增加。因此，應(yīng)用抗腫瘤壞死因子藥物前需詳細(xì)詢問結(jié)核病史、結(jié)核病接觸史，并對結(jié)核病進(jìn)行篩查。檢查應(yīng)包括胸部影像學(xué)(推薦胸部CT)和結(jié)核菌素試驗，有條件者建議行結(jié)核分枝桿菌抗原特異性T細(xì)胞酶聯(lián)免疫斑點試驗(Tcellenzyme-linkedimmune-spotassay,T-SPOT.TB)。診斷為潛伏結(jié)核感染的患者，在抗腫瘤壞死因子治療前建議給予1~2種結(jié)核殺菌藥預(yù)防性抗結(jié)核治療3周，抗腫瘤壞死因子治療時繼續(xù)用該抗結(jié)核方案治療6~9個月。既往陳舊性結(jié)核患者在抗腫瘤壞死因子治療期間是否預(yù)防性抗結(jié)核治療，建議根據(jù)既往治療等情況采取個體化方案，并與?？漆t(yī)師討論后決定。在抗腫瘤壞死因子治療期間，應(yīng)至少每年評估結(jié)核風(fēng)險［9］，警惕肺外結(jié)核和播散性結(jié)核。治療期間一旦診斷活動性結(jié)核，應(yīng)立即停用抗腫瘤壞死因子藥物，并予規(guī)范抗結(jié)核治療。(二)慢性HBV感染參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》［10］關(guān)于慢性HBV感染者使用免疫抑制劑的處理意見，抗腫瘤壞死因子治療前均應(yīng)篩查血清HBV標(biāo)志物和肝功能。包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc,并對HBsAg陽性、抗-HBc陽性者定量檢測HBVDNA。高病毒載量是發(fā)生HBV再激活最重要的危險因素。HBsAg陽性且肝功能正?；颊?，不論HBVDNA水平高低，均需預(yù)防性使用核苷類藥物進(jìn)行抗病毒治療，推薦在抗腫瘤壞死因子治療前2周開始，持續(xù)至抗腫瘤壞死因子藥物停用后至少6個月。并建議選用強(qiáng)效低耐藥的抗病毒藥物如恩替卡韋或替諾福韋。對潛在HBV攜帶（HBsAg陰性，抗-HBc陽性）的患者，不推薦預(yù)防性抗病毒治療，在抗腫瘤壞死因子藥物治療過程中定期（每3個月）監(jiān)測HBV血清學(xué)指標(biāo)和HBVDNA，若出現(xiàn)病毒再激活需抗病毒治療［9］。如HBV血清學(xué)標(biāo)志物均陰性（抗-HBs和抗-HBc陰性），推薦于抗腫瘤壞死因子治療前接種HBV疫苗。四、使用方法（一）誘導(dǎo)和維持緩解的劑量和療程1．英夫利西單克隆抗體：在第0、2、6周以5mg/kg劑量靜脈注射誘導(dǎo)緩解，隨后每隔8周給予相同劑量的維持治療。治療過程中藥物劑量應(yīng)隨體重增長而相應(yīng)調(diào)整。長期規(guī)律使用英夫利西單克隆抗體可有效維持緩解。若根據(jù)癥狀變化不定期間歇給藥，可致療效下降、不良反應(yīng)增加。因此推薦定期規(guī)律給藥的長期維持療法。判斷英夫利西單克隆抗體原發(fā)無應(yīng)答的時間應(yīng)不早于初次使用后的第14周［11］。原發(fā)無應(yīng)答的預(yù)測因素，包括病程長、疾病表現(xiàn)復(fù)雜（如纖維性狹窄并發(fā)腸梗阻、腸內(nèi)瘺等）、低體重指數(shù)、低白蛋白血癥等［11］。2．阿達(dá)木單克隆抗體：建議初始（第1天）劑量為160mg［1d內(nèi)皮下注射40mgx4支，或連續(xù)2d皮下注射（40mgx2支）/d］。第2次用藥為初次用藥2周后（第15天），給予阿達(dá)木單克隆抗體80mg。第2次用藥2周后（第29天），開始隔周40mg維持治療。對于潰瘍性結(jié)腸炎患者，僅在治療8周時（第57天）達(dá)到臨床緩解的患者中繼續(xù)維持用藥。目前阿達(dá)木單克隆抗體尚處于我國國家食品藥品監(jiān)督管理局審批中，使用方法僅供參考。（二）藥物聯(lián)合治療1．與激素聯(lián)用：在使用抗腫瘤壞死因子藥物前正在接受激素治療者，在開始抗腫瘤壞死因子治療時應(yīng)繼續(xù)原治療。在獲得臨床完全緩解后可將激素逐步減量至停用。2．與免疫抑制劑聯(lián)用：英夫利西單克隆抗體治療早期（前6個月）聯(lián)合使用免疫抑制劑（硫唑嘌呤）可降低其免疫原性，提高臨床緩解率和黏膜愈合率。但長期聯(lián)合治療可能增加機(jī)會性感染和淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險，老年患者及年輕患者（＜25歲）應(yīng)用聯(lián)合治療需謹(jǐn)慎［2］。選擇單藥或聯(lián)合治療，建議根據(jù)臨床情況給予個體化治療方案。（三）繼發(fā)失效的處理和優(yōu)化治療方案繼發(fā)失效指患者對英夫利西單克隆抗體存在初始應(yīng)答，之后隨時間推移，應(yīng)答反應(yīng)逐漸減弱。臨床上表現(xiàn)為克羅恩病疾病活動指數(shù)（Crohn'sdiseaseactivityindex,CDAI）升高＞70分且總分＞175分，或克羅恩病疾病活動指數(shù)升高之35%,或由于疾病活動需要更換新的治療方案［11］。英夫利西單克隆抗體治療中繼發(fā)失效與藥物的免疫原性相關(guān)，可首先考慮優(yōu)化藥物劑量，增加劑量或縮短療程。如優(yōu)化劑量仍無效，需考慮換用另一種抗腫瘤壞死因子藥物。有條件的醫(yī)療單位可根據(jù)藥物濃度（即英夫利西單克隆抗體谷濃度和抗英夫利西單克隆抗體抗體水平）監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行個體化優(yōu)化治療。英夫利西單克隆抗體谷濃度低而抗英夫利西單克隆抗體抗體水平高，建議英夫利西單克隆抗體聯(lián)合免疫抑制劑或同類藥物轉(zhuǎn)換治療；英夫利西單克隆抗體谷濃度低且抗英夫利西單克隆抗體抗體水平低，建議強(qiáng)化英夫利西單克隆抗體劑量；英夫利西單克隆抗體谷濃度高而抗英夫利西單克隆抗體抗體水平低，建議跨類別轉(zhuǎn)換治療。鑒于國內(nèi)尚缺乏統(tǒng)一的藥物濃度檢測方法和結(jié)果的指導(dǎo)意見，檢測結(jié)果的判讀需與臨床實際情況相結(jié)合。（四）停藥和復(fù)發(fā)風(fēng)險目前，尚缺乏足夠證據(jù)給出何時停用英夫利西單克隆抗體的推薦意見。對英夫利西單克隆抗體維持治療達(dá)1年、保持臨床無激素緩解、黏膜愈合、C-反應(yīng)蛋白正常者，可考慮停用英夫利西單克隆抗體，繼以免疫抑制劑維持治療。停藥后復(fù)發(fā)患者重新給予英夫利西單克隆抗體治療，80%患者可再次獲得臨床應(yīng)答，但輸注反應(yīng)和過敏反應(yīng)發(fā)生率可能增高［12］。（五）臨床觀察1．療效評估：評估指標(biāo)主要包括克羅恩病AI（簡化克羅恩病AI或最佳克羅恩病AI）和肛周克羅恩病疾病活動指數(shù)（perianalCrohn'sdiseaseactivityindex,PCDAI），內(nèi)鏡下病變及其范圍［克羅恩病內(nèi)鏡嚴(yán)重程度指數(shù)（Crohn'sdiseaseendoscopicindexofseverity,CDEIS）或簡化的克羅恩病內(nèi)鏡下評分（simpleendoscopicscoreforCD,SES-CD）］、黏膜愈合情況（活動性潰瘍完全消失）和血清炎性反應(yīng)指標(biāo)（C-反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率）。潰瘍性結(jié)腸炎可應(yīng)用改良的Mayo評分系統(tǒng)，評價臨床活動程度、內(nèi)鏡下活動度評分和黏膜愈合情況。2．不良反應(yīng)觀察：詳見下文。3．隨訪項目：每次給藥前記錄患者的癥狀和體征、血常規(guī)、肝功能、C-反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率。結(jié)腸鏡檢查宜在英夫利西單克隆抗體誘導(dǎo)緩解第3次給藥后4周進(jìn)行，并在維持治療療程中每年進(jìn)行1次（可視病情提前或延后）。治療過程中至少每年進(jìn)行結(jié)核風(fēng)險評估（如T細(xì)胞酶聯(lián)免疫斑點試驗、胸部影像學(xué)檢查等），高?；颊呖勺们榭s短風(fēng)險評估間隔。五、不良反應(yīng)（一）藥物輸注反應(yīng)英夫利西單克隆抗體的藥物輸注反應(yīng)發(fā)生率為3%~10%，其中嚴(yán)重反應(yīng)發(fā)生率為0.1%~1.0%。目前認(rèn)為，抗英夫利西單克隆抗體的產(chǎn)生與藥物輸注反應(yīng)密切相關(guān)。輸注反應(yīng)發(fā)生在藥物輸注期間和停止輸注2h內(nèi)。輸注速度不宜過快。對曾經(jīng)發(fā)生過英夫利西單克隆抗體輸注反應(yīng)者在給藥前30min先予抗組胺藥和（或）激素可預(yù)防輸注反應(yīng)。對發(fā)生輸注反應(yīng)者暫停給藥，視反應(yīng)程度給予處理，反應(yīng)完全緩解后可繼續(xù)輸注，但需減慢輸注速度。多數(shù)患者經(jīng)上述處理后可完成藥物輸注。（二）遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)（血清病樣反應(yīng)）遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率為1%?2%，多發(fā)生在給藥后3?14d，臨床表現(xiàn)為肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、皮膚發(fā)紅、蕁麻疹、瘙癢、面部水腫、四肢水腫等血清病樣反應(yīng)。癥狀多可自行消退，必要時可予短期激素治療。對曾發(fā)生過遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)者，再次給藥時應(yīng)于給藥前30min和給藥后予激素口服。經(jīng)上述處理后仍再發(fā)者應(yīng)停藥。（三）自身抗體及藥物性紅斑狼瘡綜合報道顯示有高達(dá)40%的接受治療者出現(xiàn)血清抗核抗體、15%出現(xiàn)抗雙鏈DNA抗體。藥物性紅斑狼瘡的發(fā)生率約為1%，一般表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎、多漿膜腔炎、面部蝶形紅斑等，罕有腎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，一般在停藥后迅速緩解。產(chǎn)生自身抗體者無需停藥。若出現(xiàn)藥物性紅斑狼瘡則應(yīng)停藥。（四）感染機(jī)會性感染可涉及全身，最多見的是呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染。病原學(xué)包括病毒、細(xì)菌、真菌等。英夫利西單克隆抗體治療中的嚴(yán)重感染更多見于同時聯(lián)合使用激素者。用藥前需嚴(yán)格排除感染，用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測感染發(fā)生，對用藥期間合并嚴(yán)重感染如肺炎、敗血癥者，宜在感染徹底控制3~6個月后再繼續(xù)英夫利西單克隆抗體治療。應(yīng)高度警惕抗腫瘤壞死因子治療后結(jié)核分枝桿菌感染的發(fā)生。(五)惡性腫瘤抗腫瘤壞死因子與巰嘌呤類藥物聯(lián)用可增加淋巴增殖性疾病發(fā)生的風(fēng)險?？鼓[瘤壞死因子藥物增加黑色素瘤發(fā)生的風(fēng)險。目前尚無證據(jù)顯示單用抗腫瘤壞死因子藥物增加淋巴增殖性疾病或?qū)嶓w腫瘤的發(fā)生風(fēng)險，但并不排除這種可能?？鼓[瘤壞死因子藥物治療前需排除淋巴瘤或其他惡性腫瘤(包括現(xiàn)癥和既往史)，治療期間需注意監(jiān)測。(六)皮膚反應(yīng)抗腫瘤壞死因子治療中可出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)，如濕疹、銀屑病反應(yīng)等。若局部外用藥物治療效果不理想，需考慮停藥，停藥后多緩解。(七)神經(jīng)系統(tǒng)受損抗腫瘤壞死因子治療期間若出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，如視神經(jīng)炎、橫貫性脊髓炎、多發(fā)性硬化和格林巴利綜合征等，應(yīng)立即停藥，與相關(guān)專科醫(yī)師共同討論給予治療。(八)肝功能異?？鼓[瘤壞死因子藥物可致藥物誘導(dǎo)性肝損傷、自身免疫性肝炎等，出現(xiàn)下列情況需考慮停藥：(1)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶＞8倍參考值上?(upperlimitofnormalvalue,ULN);(2)谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶＞5倍ULN，持續(xù)2周；⑶血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶＞3倍ULN，且總膽紅素＞2倍ULN或國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)＞5；(4)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶＞3倍ULN,伴疲勞和消化道癥狀等逐漸加重，和（或）嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5%）。（九）血液系統(tǒng)異常1%~5.7%患者可出現(xiàn)白細(xì)胞減少，0.5%~1.9%出現(xiàn)血小板減少，需請血液?？漆t(yī)師會診評估停藥