全合成蝦青素的工業(yè)生產(chǎn)技術(shù)可行性研究報(bào)告

::10全合成蝦青素的工業(yè)生產(chǎn)技術(shù)的爭(zhēng)論可行性爭(zhēng)論報(bào)告2023年二月一、立項(xiàng)的背景和意義類胡蘿卜素是具有多個(gè)共軛雙鍵的萜烯基團(tuán)類化合物，迄今覺察了600多種類胡蘿卜素。蝦青素就是一種重要的類胡蘿卜素，它廣20世紀(jì)302O世紀(jì)8O年月中期才對(duì)其生年來(lái)受到國(guó)內(nèi)外的廣泛爭(zhēng)論。大，但市場(chǎng)潛力也相當(dāng)寬闊。爭(zhēng)論說明，蝦青素在促進(jìn)抗體的產(chǎn)生、α-β-胡蘿卜素高10E高100用，蝦青素可作為激素促進(jìn)魚卵受精，削減胚胎的死亡率，促進(jìn)個(gè)體快，紅鮭魚的蝦青素含量通常為5-20mg/kg鮮重，而其蝦青素的喂養(yǎng)濃度為40-150mg/kg餌料，以此來(lái)計(jì)算，每年蝦青素的產(chǎn)量需求既可達(dá)數(shù)十萬(wàn)噸，總價(jià)值達(dá)數(shù)億美元。目前，我國(guó)的水產(chǎn)養(yǎng)殖進(jìn)展很快，添加蝦青素，生產(chǎn)高檔水產(chǎn)品，前景格外寬闊。素的需求量也越來(lái)越大，目前蝦青素在國(guó)際上主要由BASF、DSM所壟斷。美國(guó)，加拿大，歐盟等國(guó)的很多生物技術(shù)公司致力于開發(fā)生產(chǎn)這類產(chǎn)品，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足市場(chǎng)需求，故價(jià)格較高。研發(fā)該產(chǎn)品對(duì)于巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益，有著格外重要的意義。二、國(guó)內(nèi)外爭(zhēng)論現(xiàn)狀和進(jìn)展趨勢(shì)〔一〕蝦青素的國(guó)外爭(zhēng)論現(xiàn)狀：1、化學(xué)合成法生產(chǎn)蝦青素。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，蝦青素的化學(xué)合成有以下幾條路線：〔1〕帝斯曼公司承受的合成工藝路線：C9+C6→C15，C15+2C10→C40路線圖如下：〔2〕巴斯夫公司承受的合成工藝路線：C+C→C，C+2C→C9 6 15 15 10 4015與帝斯曼公司承受的合成工藝路線大同小異，主要不同在C 成單元局部，其路線圖如下：1510 〔3〕2C +C 10 10 20 在Lewis酸催化下C 烯醇醚與C 雙縮醛縮合反響得到C 10 20 以角黃素為原料的路線OLDASiMe3ClO1OSiMe3環(huán)氧OSiMe32OOSiMe3 水解MeSiO3O3OOHHOO42、生物提取和微生物發(fā)酵生產(chǎn)：從生物體內(nèi)提取的蝦青素大多為反式構(gòu)造，使用安全并具有環(huán)境友好性，有寬闊的進(jìn)展前景，當(dāng)前微生物發(fā)酵生產(chǎn)。從水產(chǎn)加工廢棄物中提取蝦青素。當(dāng)前國(guó)外蟹蝦加工工業(yè)每年有1000153rag／g廢棄物。應(yīng)當(dāng)指出，去。近年來(lái)，挪威等國(guó)承受青貯技術(shù)處理水產(chǎn)廢棄物，使回收率提高了18％，且純度大大提高。實(shí)踐證明，在青貯過程中參加無(wú)機(jī)酸或的釋放量。從水產(chǎn)加工廢棄物中提取蝦青素的主要生產(chǎn)工藝如下：70℃保存的廢棄物，粉碎成膏狀物：按重量比1：l加人大豆油，攪拌均勻后，90℃術(shù)，收集油溶液，使之分層，蝦青素存在于上層色素液中，用分液裝置分別，提純，即得蝦青素，此法生產(chǎn)條件要求苛刻，生產(chǎn)本錢高，產(chǎn)蝦青索。利用藻類生產(chǎn)蝦青素。在很多能產(chǎn)蝦青素的藻類中，雨生紅球藻(HaematoCOCCUS．Pluvialis)是很重要的蝦青素產(chǎn)生菌。曾被認(rèn)為是一種很有蝦青素商業(yè)生產(chǎn)前景的微藻。該藻類既能進(jìn)展自養(yǎng)，2-2％一般約占類胡蘿卜素總量的90％以上。另外，Chlorocccum．SP．具pH值，較快的生長(zhǎng)速率和易在戶外培育等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)期長(zhǎng)，由于需要光明，生產(chǎn)場(chǎng)所在肯定程度上受到限制，并且藻類破壁釋放蝦青素困難。因此進(jìn)展大規(guī)模生產(chǎn)也比較困難。2素，而在養(yǎng)分瓊脂上不產(chǎn)蝦青素；另一菌株短桿菌103(Bev．hactedI1rII)在石油里生長(zhǎng)．發(fā)酵終了時(shí)生物量為3g／L，色素量?jī)H有0．03mg／g以及發(fā)夫酵母的可用性，將來(lái)上述2種細(xì)菌在生物技術(shù)上的應(yīng)用看來(lái)是不行能的。1976年，Andrewes和Phaff等人在20主要放在了如下3素的含量，直到目前還未有突破性進(jìn)展。除了蝦青素的低產(chǎn)量，另一個(gè)影響發(fā)夫酵母商業(yè)應(yīng)用的不利因素就是發(fā)夫酵母所需的培育基成本相對(duì)偏高。90％以上生產(chǎn)?！捕澄r青素的國(guó)內(nèi)爭(zhēng)論現(xiàn)狀：國(guó)內(nèi)也在開展蝦青素的研制，但主要集中在發(fā)酵或提取的路線，且多數(shù)仍舊處在試驗(yàn)室的水平和規(guī)模。三、工程爭(zhēng)論開發(fā)內(nèi)容和技術(shù)關(guān)鍵及主要?jiǎng)?chuàng)點(diǎn)承受化學(xué)合成法爭(zhēng)論工業(yè)化合成蝦青素的路線和工藝。2C 2C 10 20→CLewisC10C20雙40C40C20雙縮醛的制備工藝簡(jiǎn)單，并且收率底，應(yīng)用工業(yè)化有待進(jìn)一步爭(zhēng)論。以Witting反響為特征的C+2C→C15 10 40C15特別是C15量文獻(xiàn)的根底上，我們?cè)O(shè)計(jì)了以下路線：1C9件下環(huán)氧化，堿性水解，氫化復(fù)原，羥基和羰基的雙保護(hù)，得到重要中間體C92、C6羥醛反響得到羥基丁酮，草酸脫水得到丁烯酮，同乙炔加成，硫酸重排得到重要的中間體六碳醇，此化合物是合成維生素A的重要中間體，將其羥基保護(hù)后得到此路線合成蝦青素的C6理后與C9再選擇性炔鍵復(fù)原成雙鍵，與三苯基膦溴化氫反響得到C15三苯基鹽。4、2,7-2,4,6-1,8〔〕乙醛二乙基乙縮醛〔簡(jiǎn)稱乙縮醛〕與乙基〔1-丙烯基〕醚〔簡(jiǎn)稱丙烯基乙醚〕在催化劑的作用下在-10℃~0℃溫度下加成反響得到1,1,3-三乙氧基-2-甲基-丁烷；其中，所述催化劑為三氯化鐵或三氯化鋁；其中，乙醛二乙基乙縮醛是依據(jù)霍夫曼-拉羅奇的專利ZL.6制備而21,1,3-2用下在180-200℃溫度下裂解合成得到1-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯；而在霍夫曼-拉羅奇的專利制造〔ZL.6〕中承受硅酸鋁小球催化劑，在高溫下實(shí)現(xiàn)裂解合成1-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯，其轉(zhuǎn)化率只有419031--2-1,3烯溶在無(wú)水乙醇溶劑中與相轉(zhuǎn)移催化劑十六烷基三甲基溴化銨和氯化試劑三氯異氰尿酸在-5~0℃溫度下合成生成4,4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯；和〔4〕4,4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯與三苯基膦在60~65℃溫度下成鹽合成得到膦鹽；和〔5〕膦鹽在雙氧水作用下在0~5℃pH=8～101,1,8,8-四甲基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯；再在酸性條件下水解合成2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛。5C15Wittig得到C40承受化學(xué)合成法爭(zhēng)論工業(yè)化合成蝦青素的路線和工藝?！惨还こ虪?zhēng)論內(nèi)容包括以下幾個(gè)方面：1、爭(zhēng)論主環(huán)C92、爭(zhēng)論合成C6

的合成工藝；單元的工業(yè)化；3、爭(zhēng)論高含量C15

膦鹽制備；4、優(yōu)化全合成蝦青素的工業(yè)化生產(chǎn)工藝?！捕竟こ痰募夹g(shù)關(guān)鍵主要包括：1、提出了一條全的十碳雙醛的合成方法2、爭(zhēng)論高純度蝦青素的工藝；3、爭(zhēng)論各工藝過程的分析檢測(cè)方法；4〔三．主要?jiǎng)?chuàng)點(diǎn)及技術(shù)路線：1、以氧代異佛爾酮為起始原料，雙鍵在堿性條件下環(huán)氧化，堿性水解，氫化復(fù)原，羥基和羰基的雙保護(hù)，得到中間體C9

合成單元。2、丙酮和甲醛水溶液在微堿性條件下發(fā)生羥醛反響得到羥基丁酮，草酸脫水得到丁烯酮，同乙炔加成得到重要的中間體六碳醇。3、C6

C9

合成單元的羰鍵，與三苯基膦溴化氫反響得到C15

三苯基鹽。4、全的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛〔十碳雙醛〕的合成。5、與C15青素。

三苯基鹽在堿存在下發(fā)生Wittig反響得到C40

化合物蝦〔〕由于我們已經(jīng)進(jìn)展了大量的前期爭(zhēng)論工作并已經(jīng)取得了突破性2年左右的技術(shù)攻關(guān)，爭(zhēng)取到達(dá)以下主要技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)：技術(shù)指標(biāo)由于我們已經(jīng)進(jìn)展了大量的前期爭(zhēng)論工作并已經(jīng)取得了突破性2年左右的技術(shù)攻關(guān)，爭(zhēng)取到達(dá)以下主要技術(shù)指標(biāo)：1、從得到的重要中間體動(dòng)身，探究出合理的路線及條件，力求路線簡(jiǎn)便，收率高，三廢少。共計(jì)九步反響，優(yōu)化每步合成收率，總35%50%。2、爭(zhēng)論各步反響物質(zhì)的檢測(cè)方法和掌握指標(biāo)，全面確定中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物的化學(xué)構(gòu)造。3、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等各項(xiàng)爭(zhēng)論，質(zhì)量到達(dá)歐盟認(rèn)證。4、爭(zhēng)論確定中試放大工藝路線并實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。經(jīng)濟(jì)指標(biāo)：蝦青素的開發(fā)成功，將形成年產(chǎn)蝦青素原料1510％10011000萬(wàn)元；年增利潤(rùn)2023萬(wàn)元。應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)化前景：大量出口創(chuàng)匯，還可以滿足國(guó)內(nèi)日益增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求。90％以上他企業(yè)工業(yè)化的報(bào)道。開發(fā)爭(zhēng)論格外快速。它的盡早爭(zhēng)論開發(fā)成功，必將具有很大競(jìng)爭(zhēng)力，產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。五、爭(zhēng)論方案和技術(shù)路線、組織方式與課題分解起始原料分析檢測(cè)的爭(zhēng)論構(gòu)造鑒定的爭(zhēng)論關(guān)鍵中間體化學(xué)合成爭(zhēng)論蝦青素化學(xué)合成爭(zhēng)論質(zhì)量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量掌握的爭(zhēng)論蝦青素成品有關(guān)的中試放大以及產(chǎn)業(yè)化。六、打算進(jìn)度安排20231月~202312月打通并完善試驗(yàn)室工藝路線；建立反響過程中的中間體掌握指標(biāo)和檢測(cè)方法；全面爭(zhēng)論蝦青素及其中間體的構(gòu)造確證及質(zhì)量掌握和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等工作。20231月~202311月優(yōu)化工藝的各項(xiàng)參數(shù)，提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低產(chǎn)品本錢；爭(zhēng)論工藝的試驗(yàn)室放大試驗(yàn)、破壞試驗(yàn)，為生產(chǎn)做預(yù)備。3，設(shè)計(jì)并組織生產(chǎn)實(shí)施。202312月總結(jié)，工程驗(yàn)收七、現(xiàn)有工作根底和條件課題負(fù)責(zé)人簡(jiǎn)介：國(guó)家技術(shù)制造二等獎(jiǎng)，浙江省有突出奉獻(xiàn)中青年專家、省“世紀(jì)人27〔10項(xiàng)已授權(quán)，二十多篇論文在中外核心期刊發(fā)表。研人員外，還有企業(yè)的生產(chǎn)爭(zhēng)論骨干，工程治理員，能夠擔(dān)當(dāng)中試放大爭(zhēng)論工作，并且具有較好的團(tuán)隊(duì)協(xié)作精神。工程單位簡(jiǎn)介：1院是本單位在化學(xué)系和應(yīng)用化學(xué)爭(zhēng)論所合并根底上建成的二級(jí)學(xué)院。學(xué)院現(xiàn)設(shè)有化學(xué)〔師范、應(yīng)用化學(xué)、藥學(xué)和輕化工程4個(gè)本科專業(yè)，傅立葉紅外光譜儀、GC-MASS等等，具備合成、分析產(chǎn)物的順當(dāng)進(jìn)展客觀條件。2，合作單位一省內(nèi)某大型制藥企業(yè)的全資子公司，依據(jù)“高科技含量、高附加值、高市場(chǎng)占有率，低污染、低消耗，優(yōu)勢(shì)原料藥上規(guī)模，特色制劑創(chuàng)品牌”的進(jìn)展戰(zhàn)略。主要規(guī)劃生產(chǎn)生物醫(yī)藥類產(chǎn)品，分為藥物制劑及原料藥。生產(chǎn)具有自主學(xué)問產(chǎn)權(quán)的自主研發(fā)或從國(guó)外引進(jìn)的抗腫瘤、抗感染等創(chuàng)藥物。按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)生命養(yǎng)分類產(chǎn)品，建成全球著名的生命養(yǎng)分類產(chǎn)品〔維生素及類維生素〕出口基地，是現(xiàn)代化高20140畝。為工程的實(shí)施制造了必要的條件。3，合作單位二工程合作單位系“全國(guó)醫(yī)藥大型綜合性化學(xué)制藥企業(yè)型企業(yè)，國(guó)家級(jí)博士后科研工作站，國(guó)家級(jí)企業(yè)技術(shù)中心，被商務(wù)部行業(yè)二十強(qiáng)，是集科研、生產(chǎn)、銷售為一體的高技術(shù)企業(yè)。50GMP要求的化學(xué)制藥、微生物制藥和制劑生產(chǎn)設(shè)施，兼產(chǎn)自然藥物、食品添加劑和CCEMSUKASISO14001認(rèn)證〔環(huán)境治理體系。具有完善的質(zhì)量保證體系，原料藥生產(chǎn)設(shè)施已通過歐盟、澳大利亞TGA和美國(guó)FDAGMP檢查，人類養(yǎng)分產(chǎn)品通HACCPISO220231IP認(rèn)證，動(dòng)FAMI-QS的認(rèn)證。系中國(guó)氟喹諾酮類、維生素類和抗生素類藥物的重要生產(chǎn)基地。自20234個(gè)工程獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)及國(guó)家技術(shù)制造二等獎(jiǎng)，1個(gè)國(guó)際合作獎(jiǎng)，6個(gè)省科2023年底,278項(xiàng)，授權(quán)制造867211項(xiàng)。6%左右，增加了企業(yè)的產(chǎn)品開發(fā)力量。在科研設(shè)施方面，不惜重金，建立研發(fā)圖書館核心會(huì)員單位，可便利地查詢CA及各種信息、專利，從而為技術(shù)創(chuàng)制造條件。在國(guó)內(nèi)各大中城市建立了完整的藥品銷售網(wǎng)絡(luò)，在美國(guó)和歐洲建有銷售公司。同時(shí)，與國(guó)際相關(guān)大公司建立了長(zhǎng)期嚴(yán)密的合作關(guān)系。為蝦青素產(chǎn)品日后的銷售打下了根底。4、產(chǎn)學(xué)研結(jié)合狀況4~62~33~6素工業(yè)化生產(chǎn)工藝具有創(chuàng)性。器，積存了大量的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。因此，具有良好的硬件和軟件條件，具備開發(fā)蝦青素的實(shí)力。八、經(jīng)費(fèi)預(yù)算的合理性及可能性蝦青素工程預(yù)算資金總額為700351萬(wàn)元，245萬(wàn)元；測(cè)試化驗(yàn)加工費(fèi)24萬(wàn)元；燃料動(dòng)力費(fèi)10萬(wàn)元，差1010萬(wàn)元;20萬(wàn)元；出版/文獻(xiàn)/信息傳播/5萬(wàn)元；鑒定驗(yàn)收費(fèi)3萬(wàn)元；人10萬(wàn)元；專家詢問費(fèi)85萬(wàn)元；鼓勵(lì)費(fèi)2萬(wàn)元。經(jīng)費(fèi)開支科目總額經(jīng)費(fèi)開支科目總額〔萬(wàn)元〕已實(shí)現(xiàn)〔萬(wàn)元〕主要投資 備注內(nèi)容說明 *檢測(cè)器檢測(cè)及產(chǎn)品鑒定等燃料動(dòng)力費(fèi)會(huì)議開支一、直接費(fèi)用1.設(shè)備費(fèi)35132.材料費(fèi)24523.測(cè)試化驗(yàn)加工費(fèi)2424.燃料動(dòng)力費(fèi)1005.差旅