以激素為對照的口服中藥治療肺間質纖維化的系統(tǒng)評價

以激素為對照的口服中藥治療肺間質纖維化的系統(tǒng)評價李杭潔;白云蘋;李建生;謝洋;馬錦地;王冰【摘要】目的:評價口服中藥治療肺間質纖維化的療效和安全性.方法:計算機檢索CNKI、VIP、CBM、PubMed和萬方數(shù)據(jù)庫等資源,收集以激素為對照的口服中藥治療肺間質纖維化的臨床隨機對照試驗,按Cochrane系統(tǒng)評價方法,對納入研究進行方法學質量評價,并采用RevMan5.2軟件進行Meta分析.結果:符合納入標準的研究共22項(1338例).Meta分析結果顯示:與激素比較,口服中藥可提高治療肺間質纖維化的有效率[RR=1.29,95％CI(1.16,1.42),P＜0.00001];緩解咳嗽[MD=-0.57,95％CI(-0.83,-0.30),P＜O.0001]、喘息[MD=-0.67,95％CI(-1.20,-0.14),P=O.01]、氣短[MD=-0.45,95％CI(-0.65,-0.25),P＜0.0001]等癥狀;改善肺部Velcro啰音[MD=-0.49,95％CI(-0.73,-0.25),P＜0.0001];提高用力肺活量(FVC)[SMD=0.37,95％CI(0.16,0.58),P=0.0007]、第一秒用力呼氣量百分率(FEV1％)[MD=6.63,95％CI(1.67,11.60),P=O.009]、動脈血氧分壓(Pa02)[MD=4.87,95％CI(2.74,7.01),P＜0.00001];減少肺部再感染次數(shù)[RR=0.75,95％CI(0.67,0.84),P＜0.00001].結論:口服中藥較激素治療肺間質纖維化具有一定的優(yōu)勢,但由于本系統(tǒng)評價納入研究的方法學質量偏低,影響了結論的可靠性,該結論尚需更高質量、多中心、大樣本的臨床隨機雙盲對照試驗加以證實.【期刊名稱】《世界科學技術-中醫(yī)藥現(xiàn)代化》【年(卷),期】2015(017)012【總頁數(shù)】8頁(P2644-2651)【關鍵詞】肺間質纖維化;中藥;激素;Cochrane;Meta分析【作者】李杭潔;白云蘋;李建生;謝洋;馬錦地;王冰【作者單位】河南中醫(yī)學院呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心鄭州450046450046;450046;河南中醫(yī)學院呼吸疾病診療與新藥研450046;河南中醫(yī)學院呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南450046;河南中醫(yī)學院呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同450046【正文語種】中文R285肺間質纖維化（PulmonaryFibrosis，PF）是最常見的肺間質性疾病之一，包括特發(fā)性肺間質纖維化和原發(fā)性肺間質纖維化，臨床主要表現(xiàn)為氣短、乏力、刺激性干咳及進行性呼吸困難，以限制性通氣功能障礙、低氧血癥、進行性彌漫性肺間質纖維化為特點。作為進展性疾病，肺間質纖維化的發(fā)病率有逐漸上升趨勢，且患者預后結局往往較差，中位生存期僅為2-4年[1]。目前臨床上西醫(yī)的治療方法主要有糖皮質激素、免疫抑制劑、細胞毒性藥物、抗纖維化藥物、抗凝血藥物、肺移植等，但療效不理想且副作用明顯[2]。隨著研究的不斷深入，特發(fā)性肺纖維化的診斷和治療指南已更新至2011年[3]。但遺憾的是，除肺移植外，沒有證據(jù)證實哪一種藥物能夠有效地治療該病，僅有少數(shù)研究提示某些藥物對PF患者可能有益。該指南將“糖皮質激素治療急性加重的患者”列為弱推薦等級，將“單用糖皮質激素”和“糖皮質激素聯(lián)合應用免疫抑制劑”列為“強烈不推薦”。然而，目前臨床上糖皮質激素聯(lián)合對癥處理治療的應用仍占據(jù)很大部分。近年來，隨著肺間質纖維化研究的不斷開展，參照相關系統(tǒng)評價的文獻報道，中醫(yī)藥治療肺間質纖維化具有一定的優(yōu)勢，可以提高患者5年生存率，緩解部分癥狀，改善部分肺功能指標但由于其相關研究的發(fā)表時間較早、納入試驗的樣本量小、干預措施差異性大等問題，中醫(yī)藥治療肺間質纖維化療效和安全性評價的證據(jù)還不足。故本研究將糖皮質激素聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療（免疫抑制劑除外）作為對照組納入研究，系統(tǒng)評價中藥治療的療效和安全性，旨在用循證醫(yī)學的證據(jù)為臨床治療肺間質纖維化提供更多的治療思路和應用參考。文獻資料來源文獻來源：計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed包括：中醫(yī)藥中藥中西醫(yī)結合、肺間質纖維化肺纖維化。英文檢索詞包括：Pulmonaryfibrosis；TraditionalChineseMedicine/herb。各個數(shù)據(jù)庫檢索時201412納入標準1.2.1以激素為對照的口服中藥治療肺間質纖維化的隨機對照試驗（RCT）。1.2.2語種限定為中文和英文。1.2.3研究對象根據(jù)2002年中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的《特發(fā)性肺（間質）纖維化診斷和治療指南（草案）》；或參考《內科學》、《呼吸病》有關肺間質纖維化的診斷標準[5-7]。干預措施試驗組采用中藥治療，對照組采用激素治療，兩組均予以相同的西醫(yī)常規(guī)治療。中藥治療包括中藥飲片、中成藥。西醫(yī)常規(guī)治療包括控制感染、控制性氧療、營養(yǎng)支持等治療措施。結局指標①總有效率；②癥狀、體征改善情況；③胸部影像學；④肺功能；⑤血氣分析；⑥生活質量評定；⑦肺部再感染情況等；⑧安全性指標（血壓，心率，血、尿、便常規(guī)及肝腎功能，心電圖等）。排除標準①根據(jù)檢索方法初篩后，查找全文，刪除不相關和重復發(fā)表的文獻；②動物實驗等基礎研究；③試驗組加用激素治療的隨機對照試驗；④用藥途徑不是口服的研究。文獻質量評定和信息提取納入文獻的質量按照CochraneReviewer’sHandbook5.0評價標準條目和工具進行評價。文獻信息提取時，由兩位評價者獨立完成。如有意見不統(tǒng)一時通過討論解決。使用提取表提取資料，主要信息包括：研究的一般情況、兩組患者的基線情況和疾病狀況、試驗干預措施、主要結局指標、文獻質量情況等。統(tǒng)計學方法應用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan5.2統(tǒng)計分析軟件對提取資料進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RelativeRisk,RR）及95%可信區(qū)間（ConfidenceInterval,CI）表示。連續(xù)變量資料采用均數(shù)差（MeanDifference,MD）及95%CI表示；如同一結局指標采用不同的測量單位則采用標準化均數(shù)差（StandardizedMeanDifference,SMD）及95%CI表示。各納入研究結果間的異質性檢驗采用I2檢驗分析，如各研究間不具有統(tǒng)計學異質性時（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行合并分析；如各研究間具有統(tǒng)計學異質性時（P≤0.1，I2≥50%），采用隨機效應模型進行分析，并分析其異質性的來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。納入研究的一般情況資料收集804743613922[8-29]。研究設計根據(jù)各納入研究的文獻特征（1）221338682656201451-6納入研究質量評價22（C），8[8,9,12,14,15,17,22,25]研究描述使用隨機數(shù)字表法、1[24]描述使用了中央隨機法、1[28]描述為隨121[16]研究提及采用單盲法，1[292010[9,12-14,18,20-24]研究描述是否存在失訪和22（基線內容包括性別、年齡、病程等）。有效率22個研究都報告了關于口服中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的有效率。用顯效、進步、穩(wěn)定、有效、改善、反應良好來表示有效率。其臨床治療的總有效性均較高，且都經相關統(tǒng)計分析，試驗組的療效優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義，故可對其結果進行合并。如圖1示，合并后試驗組和對照組有效病例數(shù)分別為670例和639例。經異質性檢驗（I2=59%，P=0.0002），選用隨機效應模型進行Meta分析。菱形落在垂線右側，可知口服中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對肺間質纖維化的治療效果優(yōu)于激素聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療。試驗組與對照組比較，合并后的效應量RR為1.29，95%CI為（1.16，1.42），P＜0.00001，這表明差異具有統(tǒng)計學意義。臨床癥狀與體征（2）咳嗽15[8-10,12-15,17-19,21,22,25,26,28]研究報告了咳嗽的癥狀積分，經異質性檢驗（I2=75%，P＜0.00001），Meta1]。喘息共有9個[8-10,13,15,19,21,22,25]研究報告了喘息的癥狀積分，異質性檢驗顯示：I2=80%，P＜0.00001，選用隨機效應模型進行Meta分析，兩組差異有統(tǒng)計學意義，[MD=-0.67，95%CI（-1.20，-0.14），P=0.01]。氣短共有6個[8,9,13,18,21,26]研究報告了氣短的癥狀積分，異質性檢驗顯示：I2=0%，P=0.65，選用固定效應模型進行Meta分析，兩組差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-0.45，95%CI為（-0.65，-0.25），P＜0.0001]。憋氣共有7個[8,10,13,15,19,21,22]研究報告了憋氣，經異質性檢驗（I2=48%，P=0.08），選用隨機效應模型進行Meta分析，兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.70，95%CI（-1.07，-0.33），P=0.0002]。胸悶共有7個[8,12-14,21,25,26]研究報告了胸悶，經異質性檢驗（I2=0%，P=0.66）選用固定效應模型進行分析，兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.36，95%CI為（-0.53，-0.19），P＜0.0001]。Velcro共10個[9,10,13,15,17-19,21,22,25]研究報告了Velcro啰音，經異質性檢驗（I2=62%，P=0.005），選用隨機效應模型進行Meta分析，兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.49，95%CI為（-0.73，-0.25），P＜0.0001]。肺功能共有19個[8,10-24,26-29]研究報告了患者肺功能改善情況，其中13個研究報告了肺總量（TotalLungCapacity，TLC），14個研究報告了肺彌散功能指標（DiffusionCapacityforCarbonMonoxideoftheLung，DLco），12Capacity，VC），5（ForcedVitalCapacity，F(xiàn)VC），4（Forcedexpiratoryvolumenonesecond，F(xiàn)EV1%）2。血氣分析共有12個[10,12-15,17,18,21-24,26,27]研究報告了動脈血氧分壓（PaO2)。異質性檢驗（I2=74%，P＜0.0001），選用隨機效應模型進行Meta分析，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義[MD=4.87，95%CI（2.74，7.01），P＜0.00001]，詳見表2。治療期間肺部再感染情況有6個[9,10,13,18,21,22]研究報告了治療期間肺部再感染情況，經異質性檢驗（I2=35%，P=0.17），選用固定效應模型，合并后RR為0.75，95%CI為（0.67，0.84），經統(tǒng)計學檢驗差異顯著（P＜0.00001），見表2。胸部影像學改變有7個[9,10,13,15,,21,22,26]研究報告了胸部影像學改變，經異質性檢驗（I2=0%，P=0.79），選用固定效應模型，合并后RR為1.29，95%CI為（1.06，1.57），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.01），見表2。生活質量綜合評定有5個[12,14,17,18,28]研究參照圣?喬治呼吸問卷，報告了治療前后患者生活質量評估，經異質性檢驗（I2=0%，P=0.60）選用固定效應模型進行Meta分析，合并后RR為1.14，95%CI為（1.04，1.26），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.008），見表2。不良反應的發(fā)生情況2212[8,13,14,16,18-21,23-25,28]研究報告兩組在治73RevMan5.2軟件計算不良反應發(fā)生率（見圖2），結果顯示試驗組與對照組相比，無明顯的異質性（I2=0%，P=0.97），可RR0.08，95%CI（0.03，0.24），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001），結果有臨床意義，尚可以認為試驗組不良反應少于對照組，具有一定的安全性。選擇和發(fā)表偏倚223表偏倚、方法學質量低下或納入試驗的樣本量少等有關。中醫(yī)古代文獻中并無與“肺間質纖維化”相對應的病名記載，從癥狀學和證候學上看，當屬“肺痿”、“肺痹”、“咳嗽”、“肺脹”、“痰飲”等的范疇。其病位在肺，且與脾、胃、腎等臟密切相關。病性為本虛標實，主要證型有肺絡閉阻、氣陰兩虛、氣虛血瘀等，且多以復合證候的形式存在[30,31]，病機復雜，故臨床治療上應緊扣“補肺益腎、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀通絡”的治療原則，辨證施治，方可取得較好療效。肺間質纖維化具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高的特點。如果治療不當，預后較差，不僅影響患者的生活質量，也給患者的家庭帶來沉重經濟負擔。所以，對肺間質纖維化規(guī)范有效的治療方案顯得尤為重要，具有重要的研究意義。本研究對納入的22個研究的臨床療效結局指標進行合并，Meta分析結果表明：與激素加西醫(yī)常規(guī)治療比較，口服中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療肺間質纖維化可提高患者的有效率，改善患者咳嗽、氣短、憋氣、胸悶、Velcro啰音等臨床癥狀和體征，提高患者的肺通氣功能和血氧含量，還能夠減少患者再次發(fā)生肺部感染的次數(shù)，在提高患者生活質量方面也有一定優(yōu)勢。鑒于目前肺間質纖維化發(fā)病率逐年增長，病理類型多樣，病情復雜，預后較差且尚無確切的治療藥物等現(xiàn)狀，單純的西醫(yī)治療或中醫(yī)藥治療恐難取得理想的療效。因此，從整體出發(fā)、辨證施治的中醫(yī)藥治療加上常規(guī)的西醫(yī)治療作為一種新的探索，值得進一步研究與應用。本研究也存在著一定的局限性：①納入的研究中，研究者雖然闡述了納入和排除標大多僅是提及隨機數(shù)字表，無法判斷方法學應用的得當與否，大大降低了隨機實施的可信度，可能影響結果的論證強度。②對于試驗組中藥的應用缺乏明確的辨證論12患者的辨證證型。③本文納入的研究雖然臨床總有效率較高，但由于缺乏疾病嚴重程度等基線情況的比較，療效判定標準不完全一致，因此結論的說服力有限。④納入的研究中，樣本量從30-145不等，療程3-6個月不等，且缺乏隨訪信息，結局指標也很少報道諸如生存率、病死率等能夠反映患者遠期預后的指標，這些因素在一定程度上都影響了對療效的判定[32]。⑤納入的研究中僅有12個報告了不良反應，但由于報告的具體研究內容有限，無法從中得出確切的口服中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法的安全性評估。綜上所述，由于納入系統(tǒng)評價的文獻方法學質量較低，存在發(fā)表偏倚、中藥的變異性大等問題，而且缺乏重復驗證的結果，目前對口服中藥治療肺間質纖維化的療效尚不能得出肯定的結論。其臨床有效性、安全性評價仍然需要進一步的高質量的臨床試驗研究提供更可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。因此，建議在今后開展的臨床試驗研究中要嚴格按照相關標準進行，規(guī)范化判定標準和結局指標，提高臨床科研方案設計和實施水平，獲取最佳的循證醫(yī)學證據(jù)，用以指導臨床實踐，以期達到提高臨床療效的目的?！鞠嚓P文獻】1DuckA,SpencerLG,BaileyS,etal.Perceptions,experiencesandneedsofpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis.JAdvNurs,2015,71(5):1055-1065.2卓啟芳,葛庚芝.間質性疾病34例臨床分析.醫(yī)學綜述,2011,17(10):1581-1583.蔡后榮.20112011,10(4):313-316.于河,劉建平,葛建忠.中藥制劑治療肺間質纖維化療效及安全性隨機對照試驗的系統(tǒng)評價.北京中醫(yī)藥大學學報(中醫(yī)臨床版),2008,15(3):23-28.中華醫(yī)學會呼吸病學分會.特發(fā)性肺(間質)纖維化診斷和治療指南(草案).中華結核和呼吸雜志,2002,25(7):387-389.2