光化學合成在藥物合成中的應用

目錄

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電化學合成

光化學合成

相轉移催化合成

總結光化學反應在藥物合成中的應用

一、光化學反應

有機物的鍵能在200~500Kj/mol范圍內，當分子吸收239~700nm的光，使分子由基態(tài)達到電子激發(fā)態(tài)，成為活化分子，從而進行的反應成為光化學反應（photochemicalreaction）。光化學反應是被光激發(fā)的化學反應。有機分子吸收光能后，可使電子由基態(tài)分子軌道激發(fā)到某個較高能量的分子軌道?？赡艿能S遷包括σ→σ*、n→σ*、π→π*、n→π*等，但絕大多數有機光化學反應以π→π*、n→π*為主。

相關概念：敏化過程：分子吸收光能后，除分子內發(fā)生能量消失外，激發(fā)態(tài)分子通過分子內碰撞將能量傳遞給另一個基態(tài)的接受體分子，自己返回基態(tài)，接受能量的分子成為激發(fā)態(tài)（exeitedstate），這種能量傳遞的過程稱為敏化過程。敏化劑：給出能量的分子稱為敏化劑，也稱光敏劑，可以是反應物分子，也可以是吸收光能的介質。猝滅劑：接受能量的分子為猝滅劑，可以是反應物分子，也可以是溶劑分子、基態(tài)敏化劑或雜質，若是反應物分子時，就可能引起反應物生成產物。優(yōu)點：光化學反應條件溫和，受溫度的影響較小，一般在室溫和低溫下就能進行，可合成許多熱化學不能合成的物質光化學反應產物具有多樣性反應具有高度的立體選擇性，不需要特別的基團保護光化學反應易于控制，只需選擇合適的光的波長和強度即可提高反應的選擇性，并可控制反應的速率反應對環(huán)境的污染小在常規(guī)反應中插入光反應可使反應路線大大縮短分子只有在吸收光子后才能被引發(fā)產生光化學反應。但不是所有能耐吸收光的物質都可以反應，分子吸收的光能超過熱化學的活化能或化學鍵的鍵能才能反應。因此分子中的電子分布，空間立體效應等同樣引起光化學的合成。二、光化學合成實例1、烯烴的光異構化和光重排反應（1）光誘導順反異構化常規(guī)反應生成的產物是順反異構體的混合物，但是在光催化條件下，可得到單一的反式產物。烯烴可通過加熱完成順反異構化，得到熱力學穩(wěn)定的反式產物，光異構化的結果與此不同，如在光照條件下無論是順二苯乙烯還是反二苯乙烯均可以生成以順式產物（93%）為主的混合物。

維生素D的發(fā)現

隨著工業(yè)革命成功,戶外勞作大大減少,20世紀初軟骨病在歐洲和北美工業(yè)化城市成為健康的主要問題。經過科學家們的研究發(fā)現,多曬太陽或食用紫外光照射過的橄欖油、亞麻籽油等可以抗軟骨病。進一步的研究發(fā)現植物中提取的麥角固醇經紫外光照射抗軟骨病效果明顯,被命名為維生素D1,很快又發(fā)現這是混合物,分離提純的有效組分ergocalciferol被命名為VD2,維生素D1被棄用。

后來,有人將VD2側鏈上雙鍵被飽和的化合物稱為“維生素D1或維生素D4”。到20世紀30年代初,科學家們證明人體內抗軟骨病的活性組分是7-去氫膽固醇(7-DHC)光照后生成的cholecal

ciferol，被命名為VD3。當時已確定麥角固醇與7-去氫膽固醇的結構都是甾族衍生物,只是側鏈結構略有差別。同時還提出了從它們用光化學方法合成VD2

和VD3

的路線。合成維生素D2的中間體順-2-（環(huán)己基亞乙基）環(huán)己酮就是由環(huán)己烯酮利用光催化反應得到的：

另外，維生素D2合成過程中的非常重要的一步也來自于光反應。（2）光誘導重排烯烴的光重排反應大部分是在雙鍵與環(huán)之間的重排反應，包括形成環(huán)丙烷、環(huán)丁醇的衍生物，多數是自由基歷程。有時也可發(fā)生在不同環(huán)之間也可能發(fā)生[1,3]遷移重排：

需要注意的是，芳香環(huán)的光化學重排反應，苯環(huán)的電子吸收在230-270nm之間，能量大約在4500kJ/mol,超過了苯環(huán)的共振能，因此所得產物可能沒有了芳香性。在光照條件下，苯環(huán)上的側鏈取代基也可發(fā)生重排：雜環(huán)也可以在光照條件下發(fā)生相應的重排：（3）光加成反應在光的作用下，含有雙鍵分子可進行包括分子間、分子內的環(huán)加成反應。烯烴分子內光化學反應：2、光氧化還原反應光氧化反應是分子對有機分子的光加成反應，按照反應途徑不同，可將光氧化反應分為兩種，一種是有機分子（M）的光激發(fā)態(tài)（M*）和氧分子的加成反應（Ⅰ型光敏化氧化）：

另一種是基態(tài)分子M與氧分子激發(fā)態(tài)O2*的加成反應（Ⅱ型光敏化氧化）：以上兩種途徑都需要光敏劑的參與，對于型光敏化氧化，光敏劑激發(fā)態(tài)從M中提取H，導致M*的生成，M*再將O2活化，活化的氧分子與M反應。光敏劑一般為氧雜蒽酮染料，如玫瑰紅、亞甲基藍等。異丙醇在二苯酮（光敏劑）和光照條件下，有氧存在時，經Ⅰ型光敏化氧化可得到丙酮，無氧存在時則發(fā)生偶合反應：

Ⅱ型光敏化氧化中，光敏劑直接將氧分子激活，反應物分子與激發(fā)態(tài)的氧反應生成過氧化物，不穩(wěn)定的氧化物可繼續(xù)分解：

光除了能引發(fā)氧化反應外還能引發(fā)但由于光還原反應，但由于光還原常與其他光化學反應競爭，產物相對來說較為復雜。另外，有些化合物受到光的激發(fā)可引起一種或多種碎片損失，如羰基化合物失去CO,疊氮、偶氮化合物失去分子氮，砜類化合物失去SO2等。光動力治療

光動力治療（photodynamictherapy）的歷史最早可追溯到20世紀中葉。1990年在德國慕尼黑大學，首先觀察到了光動力效應。當年醫(yī)藥系大學生Raab在實驗室中發(fā)現，在有微量染料存在的溶液中，當有空氣中氧的存在時，用適當波長的光照射，可迅速殺死溶液中的原生質。但長期以來，這一領域的研究進展十分緩慢，直到血卟啉化學研究得到發(fā)展后，光動力治療的研究才逐漸活躍起來。經過科學家們多年的研究，結果表明，血卟啉衍生物對多種部位的腫瘤都有療效。此后，光動力治療的研究迅速發(fā)展，開始形成一個醫(yī)學發(fā)展的新領域。值得一提的是，加拿大健康保護委員會于1993年首次批準了光動力治療藥物的商品化。加拿大是第一個經政府正式批準將光動力治療藥物商品化用于治療腫瘤的國家。光卟啉是已被批準商品化的血卟啉類光動力治療藥物的商品名稱。

光動力治療過程光動力治療首先是對腫瘤患者施用光動力治療藥物，當藥物被腫瘤組織吸收后，再對腫瘤部位施以光照，通過光動力笑一個達到殺死腫瘤的目的。

光動力過程分為兩步第一步是把光動力藥物注入靜脈。一般經過24—72h，光動力藥物會選擇性的集中在腫瘤組織內，而其在正常組織中的濃度很低。第二步是用適當的波長（能為該藥吸收的光）和適當強度的光集中照射腫瘤部位，使注入的藥物發(fā)揮光動力效應，以殺死腫瘤細胞。特別應當指出的是，服用其他藥物不影響光動力治療的效果。皮膚的光損傷及其保護

人的皮膚經陽光照射后會變紅，稱為紅疹或紅斑（erythema）。能對皮膚造成有效傷害的是波長300-320nm的輻射。皮膚經光照時，相當量的波長約300nm的紫外光可到達皮膚的棘細胞層，甚至穿過它到達真皮層，殺死棘細胞導致陽光灼傷。

發(fā)生陽光灼傷時表皮細胞中的組氨酸會經脫氧氨生成尿狗堿酸（urocanicacid），其可吸收紫外光而異構化為順式化合物，順式異構體受熱又可異構為反式，這也為皮膚提供了一種保護。另外，皮膚遭受紫外光照時，除變紅外還會變黑，黑色素能吸收寬范圍的紫外光，因此它能對細胞核和DNA起到保護作用，有效的曬黑可使紫外光到達真皮層前有90%被吸收，從而防止陽光灼傷。新生兒黃疸病及其光療機理新生兒在出生之后會有皮膚和眼白發(fā)黃現象，統(tǒng)稱為小兒黃疸病。多數患兒在出生后幾天，黃色逐漸消退。但癥狀嚴重而未及時治療時，則可能造成腦癱甚至死亡。黃疸病多數是由于新生兒的肝臟發(fā)育不全，導致體內血紅細胞正常衰敗產生的膽紅素不能被消除，從而使血液中含有過多的膽紅素所造成。膽紅素由于不溶于水不能直接被排除體外，而當被光照射時，紅膽素會發(fā)生分子內光環(huán)合加成反應，轉化為可溶于水的光膽紅素，也會產生光構象異構化反應，構象異構的膽紅素分子內氫鍵部分消失或全部消失，導致其極性