化學(xué)合成抗感染藥

一、喹諾酮類抗菌藥

本類藥物為吡酮酸類衍生物，具有4-吡啶酮-3-羧酸基本結(jié)構(gòu)，通過阻止細(xì)菌DNA合成從而殺死細(xì)菌。

人工合成，具有抗菌譜廣、活性強(qiáng)、毒性低、與多數(shù)藥物無交叉耐藥性等特點(diǎn)作用機(jī)制

喹諾酮類藥能穿透細(xì)菌的細(xì)胞壁，深入到細(xì)菌內(nèi)部，抑制DNA螺旋酶的活動(dòng)，造成細(xì)菌遺傳物質(zhì)不可逆損傷，故有很強(qiáng)的殺菌作用。

喹諾酮類藥物的發(fā)展第一代(1962～1969):萘啶酸等.作用特點(diǎn):對G-菌具有中等活性,易產(chǎn)生耐藥性.第二代(1970～1977):吡哌酸等。作用特點(diǎn)：抗菌譜擴(kuò)大，對G-菌作用強(qiáng),對G+菌和綠膿桿菌也有作用,耐藥性低.第三代（1978年至今）：諾氟沙星、環(huán)丙沙星等。作用特點(diǎn)：抗菌譜廣,耐藥性低，毒副作用小.喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系1-位為乙基或乙基的生物電子等排體。3-位羧基和4位氧是必要基團(tuán)。5-位被氨基取代可使抗活性顯著增強(qiáng)。6-位引入F原子可增效。7-位引入哌嗪環(huán)可擴(kuò)大抗菌譜，增效。諾氟沙星化學(xué)名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸

酸堿性穩(wěn)定性鑒別諾氟沙星性質(zhì)諾氟沙星性質(zhì)－酸堿性(1)結(jié)構(gòu)中既含有羧基和堿性的哌嗪基，既可溶于酸，又可溶于堿，具有酸堿兩性。酸堿諾氟沙星性質(zhì)－穩(wěn)定性在室溫下相對穩(wěn)定光照分解，可檢出分解產(chǎn)物（光毒性）脫羧–在2mol/L鹽酸中回流50小時(shí)，可生成69％脫羧物諾氟沙星（氟哌酸)

抗菌譜：G+、G-(綠膿桿菌)衣原體、支原體、軍團(tuán)菌、結(jié)核菌無效臨床應(yīng)用：用于泌尿道感染、腸道感染、急性淋病不良反應(yīng)

1、與金屬離子絡(luò)合–（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性與化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān).結(jié)構(gòu)中的羧基和酮基,極易和鈣和鐵等金屬離子形成配位物,不僅降低藥物的抗菌活性,同時(shí)也使體內(nèi)的金屬離子流失,不宜與牛奶等含鐵鈣的食品或藥品同服喹諾酮類其它常用藥物環(huán)丙沙星性質(zhì)易和鈣、鐵、鋅、鋁等金屬離子形成配合物，降低藥物的抗菌活性，使用時(shí)應(yīng)注意。穩(wěn)定性好，但在酸性下加熱或長時(shí)間光照下，可檢出類似諾氟沙星的哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物和脫羧產(chǎn)物。環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin,環(huán)丙氟哌酸)

抗菌譜：廣，G+、G-(包括綠膿桿菌)

軍團(tuán)菌、彎曲菌耐藥的綠膿桿菌、MRSA、淋球菌氨基苷類、第三代頭孢菌素耐藥的G＋

G–

但厭氧菌無效抗菌作用：對G－作用強(qiáng)，體外抗菌最強(qiáng)喹諾酮類其它常用藥物氧氟沙星左氧氟沙星

第二節(jié)、抗結(jié)核病藥物結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的一種慢性疾病。分類：⑴抗生素類抗結(jié)核病藥。如利福霉素、鏈霉素等；⑵合成抗結(jié)核病藥。如異煙肼、對氨基水楊酸鈉、鹽酸乙胺丁醇等。

分類：

1.一線藥:異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素(療效好,不良反應(yīng)少,價(jià)廉,適用于初治首選藥）

2.二線藥:對氨基水楊酸、乙硫異煙胺、卡那霉素(抑菌效力差,毒性大,價(jià)貴,供一線藥耐藥時(shí)用)利褔平又名甲哌利褔霉素，為利褔霉素類抗生素。利褔霉素B本身的抗菌活性很弱。利褔平是利褔霉素B的結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物，為較好的抗結(jié)核藥。利褔平的化學(xué)結(jié)構(gòu)和用途本品為鮮紅色或暗紅色結(jié)晶性粉末。利福平性質(zhì)氧化反應(yīng)：本品結(jié)構(gòu)中含有酚羥基，在堿性下易氧化成醌型結(jié)構(gòu)失活。本品加鹽酸溶解，加亞硝酸鈉，由橙色變?yōu)榘导t色。腙的分解反應(yīng)：在強(qiáng)酸性下腙鍵可分解回原來的芳醛和1－氨基－4－甲基哌嗪。利福平

[抗菌譜]

廣譜

結(jié)核桿菌，革蘭氏陽性、陰性球菌(金葡菌、麻風(fēng)球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌)，革蘭氏陰性桿菌,病毒(沙眼衣原體)

[作用原理]

抑制多聚酶,阻止mRNA合成(依賴DNA的RNA多聚酶),主要為繁殖期殺菌藥.

[抗藥性]易產(chǎn)生

[體內(nèi)過程]

吸收快而完全，穿透力強(qiáng),能進(jìn)入細(xì)胞、結(jié)核空洞、痰液及胎兒。肝內(nèi)代謝,可誘導(dǎo)肝藥酶,主要從膽汁排泄,形成腸肝循環(huán).分泌物(尿、糞、淚液、痰等)呈桔紅色

[臨床應(yīng)用]

各型結(jié)核及重癥者,麻風(fēng)病、抗金葡菌感染

[不良反應(yīng)]

1.胃腸道刺激:惡心、嘔吐.

2.肝損害:肝大、黃疸

3.過敏:藥熱、皮疹、血小板減少

4.可激活肝藥酶,加速皮質(zhì)素、雌激素破壞異煙肼又名雷米封在水中易溶，水溶液偏堿性。本品遇光慢慢變色。穩(wěn)定性還原性縮合與金屬離子的反應(yīng)異煙肼性質(zhì)(1)具酰胺結(jié)構(gòu)，不穩(wěn)定，在酸或堿性條件下，均可水解生成異煙酸和肼。肼的毒性大，故變質(zhì)后不可藥用。本品常做成薄膜包衣片或粉針。異煙肼性質(zhì)－穩(wěn)定性(2)微量金屬離子能與異煙肼生成鰲合物，使異煙肼水溶液變色，故制劑生產(chǎn)中，應(yīng)避免與金屬器皿接觸。異煙肼性質(zhì)(3)分子中的肼基具有還原性，易被氧化。在酸性條件下可被溴、碘、硝酸銀、溴酸鉀等氧化劑氧化，生成異煙酸，肼則被氧化成氮?dú)狻．悷熾滦再|(zhì)－還原性(4)異煙肼的肼基可與芳香醛縮合成腙。如與香草醛反應(yīng)生成異煙腙，也是抗結(jié)核病藥物。異煙肼性質(zhì)異煙肼:目前作用最強(qiáng)的抗結(jié)核病藥

[抗菌譜]

結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌;對結(jié)核桿菌的殺菌作用:繁殖>靜止

[作用原理]

抑制結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的組成成分——分枝菌酸的合成

[抗藥性]

易產(chǎn)生

與其他藥物合用

[臨床應(yīng)用]

各型結(jié)核首選藥,常與其它第一線藥聯(lián)合使用

[不良反應(yīng)]

1.外周神經(jīng)炎:四肢麻木,燒灼感,鍵反射遲鈍

機(jī)理:與維生素B6競爭酶系或結(jié)合成腙由尿

排出→維生素B6下降.

2.CNS:興奮、精神失常、共濟(jì)失調(diào),因維生素B6

減少，使r-氨基丁酸生成減少.

3.肝損害:GPT上升

對氨基水楊酸鈉化學(xué)名：4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉鹽二水合物對氨基水楊酸性質(zhì)(1)脫羧反應(yīng)：本品在酸性下受熱，易發(fā)生脫羧反應(yīng)，生成間氨基酚，反應(yīng)受pH及溫度影響很大，在酸性條件下脫羧較快。酸性對氨基水楊酸性質(zhì)(2)氧化變色反應(yīng)：本品遇光或遇熱，色漸變深，可顯淡黃、黃或紅棕色，這是脫羧后的間氨基酚繼續(xù)被氧化成3,5,3’5-四羥基二苯醌所致。對氨基水楊酸性質(zhì)

(3)具有酚的性質(zhì)：在稀鹽酸溶液中，與三氯化鐵反應(yīng)生成紫紅色配位化合物。

(4)具有芳伯氨基的性質(zhì)：可進(jìn)行重氮化和偶合反應(yīng)。

對氨基水楊酸鈉

[抗菌譜]抑菌弱

[作用原理]與PABA競爭拮抗而阻礙葉酸合成

[體內(nèi)過程]

穿透力弱,不易透入腦脊液及細(xì)胞內(nèi),肝代謝為乙?；c異煙肼競爭乙酰化酶,減慢異煙肼的代謝。

[抗藥性]不易產(chǎn)生

[臨床應(yīng)用]

不單獨(dú)使用，常合用

[不良反應(yīng)]

1.胃腸道反應(yīng)

2.腎刺激:結(jié)晶尿,蛋白尿

3.過敏:皮疹,藥熱

4.抑制凝血酶原生成

抗結(jié)核藥的用藥原則

1.早期用藥:

(1)早期主要是滲出反應(yīng),組織破壞少,可恢復(fù)性大.

(2)病灶供血豐富,藥物易透入細(xì)胞

(3)細(xì)菌生長繁殖旺盛,代謝活躍,對藥物敏感

2.聯(lián)合用藥

(1)抗菌機(jī)制不同,互相補(bǔ)充,增強(qiáng)療效

(2)減少藥量,減少毒性

(3)防止和延遲抗藥性發(fā)生

原則:異煙肼+1,2或3種

異+利(最好),異+鏈,異+PAS

常三聯(lián)或四聯(lián)3.堅(jiān)持長期和規(guī)律性用藥

藥物對生長繁殖期細(xì)菌敏感,對靜止期不敏感,而結(jié)核桿菌可長期處于靜止?fàn)顟B(tài),故需長期給藥,使全部細(xì)菌在生長期時(shí)受藥物和機(jī)體抵抗力的抑制和消滅.

主要是增高療效,防止復(fù)發(fā)

分二期治療:

(1)開始治療階段:

(3-6月)選用較強(qiáng)的藥物:不間斷地聯(lián)合用藥.

目的:盡快控制癥狀,消滅痰菌,穩(wěn)定病變

(2)鞏固治療階段:

(1-1.5年)繼續(xù)聯(lián)合用藥或單用異煙肼

目的:鞏固療效,避免復(fù)發(fā),防止惡化.而空洞型,干酪性肺炎,粟粒性結(jié)核,結(jié)核性腦膜炎,不應(yīng)少于2-3年4.短程療法

利福平(利福定)異煙肼為基礎(chǔ),加