出血性疾病總論（hemorrhagicdisorders）

出血性疾病總論

（hemorrhagicdisorders）華西醫(yī)院血液科牛挺教授

博士生導(dǎo)師tingniu@2017-04-11Case1

45y/M，舌體癌切除術(shù)，手術(shù)中輸紅細(xì)胞懸液4000ml，術(shù)后出血不易止，凌晨2時(shí)急會(huì)診。Case2

28y/F，妊娠40周，血小板數(shù)5×109/L，入華西二院產(chǎn)科，急會(huì)診。Case3

38y/M，重型血友病A，入骨科擬行“左大腿血腫清除術(shù)及左膝關(guān)節(jié)置換術(shù)”，圍手術(shù)期處理。Case4

32y/F，腦膜瘤，神經(jīng)外科手術(shù)治療，術(shù)前出凝血指標(biāo)正常，手術(shù)中出血不易止，急會(huì)診。Case5

30y/F，風(fēng)心病，二尖瓣換瓣術(shù)后，華法林長期抗凝，準(zhǔn)備懷孕，指導(dǎo)藥物治療。出血性疾病的定義正常的止血機(jī)制凝血機(jī)制抗凝與纖維蛋白溶解機(jī)制出血性疾病的分類出血性疾病的診斷出血性疾病的治療出血性疾病的定義

出血性疾?。╤emorrhagicdisorders）是指由于血管壁異常、血小板數(shù)量/質(zhì)量改變、凝血和抗凝血功能障礙引起的以自發(fā)性出血或輕微外傷、手術(shù)后出血不易止或過多為臨床特征的一類疾病，分為遺傳性和獲得性。正常止血機(jī)制兩個(gè)方面四個(gè)因素凝血機(jī)制抗凝機(jī)制血管壁（vesselwall）血小板（platelet）凝血系統(tǒng)（coagulationsystem）抗凝及纖溶系統(tǒng)(anticoagulantandfibrinolyticsystem)正常止血機(jī)制Primary—ISecondary—IIBloodvessels&

PlateletsCoagulationfactors&

Fibrinolyticagents正常止血機(jī)制正常止血機(jī)制Vascularwall：血管收縮→血流緩慢EC表達(dá)并釋放vWF→PLT粘附聚集血管損傷→膠原暴露→啟動(dòng)內(nèi)源性凝血TF釋放→啟動(dòng)外源性凝血釋放t-PA→啟動(dòng)纖溶系統(tǒng)EC表達(dá)及釋放TM→啟動(dòng)抗凝系統(tǒng)(APC)正常止血機(jī)制Platelet:保持血管內(nèi)皮完整性粘附（Adhesion）：需有vWF、GPIb聚集（Aggregation）：通過GPⅡb/Ⅲa與fibrinogen結(jié)合→聚集→白色血栓釋放（Secretion）：釋放5-HT、TXA2、ADP；Ca2+、PF3等→血管收縮、PLT聚集、凝血vWFvWFvWF正常止血機(jī)制

——PlateletadherenceGpIbcollagenvWFIIIaIIbIIIaIIbGpIbvWFDensegranuleIIIaIIbADPADP正常止血機(jī)制

——PlateletaggregationIIIaIIbIIIaIIbIIIaIIbFibrinogenEDDDDensegranuleAlpha-granuleLysosomeADP?-thromboglobulinPlateletfactor4Platelet-derivedGrowth

Factor(PDGF)FibrinogenFactorVHydrolase正常止血機(jī)制

——Plateletreleasefunction正常止血機(jī)制血小板的止血作用：粘附、聚集、釋放、變形→白色血栓（primaryhemostasis）釋放TXA2→PLT聚集、血管收縮而止血PF3及FⅢ

→外源性凝血活化PLT與HMWK和PK→激活Ⅻ、Ⅺ（內(nèi)源性凝血）釋放TM→血塊收縮→擠出血清→穩(wěn)定血栓凝血機(jī)制凝血因子（coagulationfactor）：

Ⅰ→XIII

，共12種，除Ⅳ為Ca+離子，均為蛋白質(zhì)產(chǎn)生部位：主要是肝臟維生素K依賴因子：Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ

儲(chǔ)存穩(wěn)定性：FⅤ、FⅦ、FⅧ不穩(wěn)定

IIaCa2+

VIII---------------VIIIaIIIPlt------------------PF3Ca2+

IIaXaV——————————————VaCa2+正常凝血過程（瀑布學(xué)說）

PF3

磷脂

凝血酶原(II)凝血酶(IIa)

纖維蛋白原(I)可溶性纖維蛋白穩(wěn)固性纖維蛋白

[內(nèi)源性途徑]膠原等帶負(fù)電荷表面PKa

PKXII——————XIIaHMWK[外源性途徑]組織損傷釋放組織因子（III）XIXIa

IIaIXIXaVIIa

VIIXIIIXIIIa參加因子：X

Xa（凝血旁路）

VIII、IX、XI、XIIV、X、II、IIII、VIICa2+、PF3、磷脂123正常止血促凝因素

抗凝因素血管壁

纖溶系統(tǒng)血小板抗凝血酶III凝血因子活化蛋白C(APC)TFPIV血管損傷IX

IXaXIXIaX

XIIXIIa組織損傷組織因子VIIa

VIIX

ⅡⅡa內(nèi)源性途徑外源性途徑ATⅢAPCTFPIXaⅧ抗凝與纖維蛋白溶解機(jī)制

抗凝系統(tǒng)：抗凝血酶-Ⅲ

（AT-Ⅲ）:生理性抗凝活性75%，肝臟及內(nèi)皮細(xì)胞生成肝素（heparin）：肺或腸粘膜肥大細(xì)胞合成,與AT-Ⅲ抗凝密切相關(guān)抗凝與纖維蛋白溶解機(jī)制

——ActionmechanismofheparinHeparinAT

IIIThrombin抗凝與纖維蛋白溶解機(jī)制蛋白C系統(tǒng)（PC、PS、TM）ProteinC(PC)、ProteinS(PS)在肝臟合成為維生素k依賴因子滅活Ⅴa、Ⅷa血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）是FⅡa

的受體TFPI：抗Ⅹa、TF/Ⅶa復(fù)合物抗凝與纖維蛋白溶解機(jī)制纖溶系統(tǒng)：1.纖溶酶原（PLG),生成于脾、上皮細(xì)胞及腎臟等2.纖溶酶原激活物：t-PA(內(nèi)皮細(xì)胞合成）u-PA（尿中分離）3.纖溶酶相關(guān)抑制物：抑制纖溶酶及t-PAα2-PI,α2-AP,α1抗胰蛋白酶內(nèi)皮相關(guān)的纖溶過程

纖溶酶原

纖溶酶纖維蛋白多聚體纖維蛋白降解產(chǎn)物

(X,Y,D-dimer)t-PAPAI-1α-抗纖溶酶內(nèi)皮細(xì)胞u-PAXIII出血性疾病的分類血管壁異常血小板數(shù)量或功能異常凝血異?？鼓袄w溶異常復(fù)合性止血異常出血性疾病的分類

—血小板異常數(shù)量異常：減少/增多質(zhì)量異常GpIbvWFvWFvWFBernard-Soulier

Syndrome（巨大血小板綜合征）vonWillebrandDisease,vWD血小板功能異常舉例出血性疾病的分類

—血管異常先天性或遺傳性：遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥家族性單純性紫癜先天性結(jié)締組織疾病獲得性

感染過敏性紫癜化學(xué)物質(zhì)及藥物營養(yǎng)不良代謝內(nèi)分泌障礙其他：結(jié)締組織疾病，動(dòng)脈硬化等出血性疾病的分類

—凝血異常遺傳性：

血友病A、B、FⅪ缺乏癥;遺傳性FⅡ、FⅤ、Ⅶ、X、Ⅰ、XIII缺乏癥獲得性：肝臟疾病、維生素K缺乏癥等

出血性疾病的分類

—抗凝及纖維蛋白溶解異?？鼓镔|(zhì)增多：主要為獲得性肝素過量華法林過量肝素樣抗凝物質(zhì)（腫瘤、自身免疫性疾?。┥咭麛呈筲c鹽中毒出血性疾病的診斷一、搜集臨床資料

病史采集體格檢查二、分析臨床資料作出臨床診斷三、實(shí)驗(yàn)室檢查（篩選、確診、特殊）出血性疾病的診斷病史的采集

1.出血的特征

2.出血的誘因

3.基礎(chǔ)疾病

4.家族史

5.飲食、營養(yǎng)狀況等出血性疾病的診斷（一）出血的體征1.皮膚、粘膜有無出血點(diǎn)、紫癜或血泡2.有無大片的瘀斑3.有無骨關(guān)節(jié)或肌肉血腫4.有無四肢關(guān)節(jié)畸形（二）相關(guān)疾病的體征出血性疾病的臨床診斷PLT/血管性

凝血障礙性瘀點(diǎn)瘀斑深部血腫皮膚粘膜關(guān)節(jié)、肌肉自發(fā)性外傷較多過程短暫可反復(fù)發(fā)作術(shù)后延遲出血終生性女性多見男性多見少有家族史多有家族史出血性疾病的實(shí)驗(yàn)診斷一、篩選實(shí)驗(yàn)：（一）血管及血小板性出血：出血器出血時(shí)間（TBT）：血管完整性、收縮功能、PLT(數(shù)量、質(zhì)量）、vWF血小板計(jì)數(shù)（BPC）毛細(xì)血管脆性實(shí)驗(yàn)(CFT)：與PLT數(shù)量/質(zhì)量和血管有關(guān)血塊退縮(CRT)：與PLT及Fibrinogen有關(guān)毛細(xì)血管脆性試驗(yàn),CFT

[方法]血壓計(jì)袖帶上臂加壓8min

前臂直徑5cm圓圈內(nèi)計(jì)數(shù)出血點(diǎn)(SP+DP)÷2

Normalrange:male0-5;female0-10>10abnormal出血性疾病的實(shí)驗(yàn)診斷出血性疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷

出血器出血時(shí)間(Templatebleedingtime,TBT)

將皮膚毛細(xì)血管刺破后，出血自然停止的時(shí)間

Normal6.9±2.1min(<9)血管完整性收縮功能PLT(數(shù)量、質(zhì)量）vWF1mmdeep,5mmlongincision血塊PLTTM纖維蛋白網(wǎng)收縮擠出血清血塊退縮實(shí)驗(yàn)（Clotretractiontest,CRT）參考值30min-1h開始收縮18h-24h收縮完全意義:PLT:quantity,qualityFibrinogen出血性疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷出血性疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷

—篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

出血性質(zhì)CFTTBTBPCCRT血管性

＋↑正常正常血小板↓

＋/－↑↓不良血小板質(zhì)量＋/－↑正常

不良血小板減少的檢查有無引起血小板減少的確切原因?是,無需進(jìn)一步檢查否骨髓檢查巨核細(xì)胞進(jìn)一步檢查有無

骨髓浸潤、再障等減少其他骨髓成分正常則排除

DIC,TTP,

Drugs,SLE異常則評(píng)價(jià)

有無原發(fā)血液系統(tǒng)疾病正常或增多ITP出血性疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷（二）凝血障礙的篩選實(shí)驗(yàn)Coagulationtime(CT)Activatedpartialthromboplastintime(APTT)Prothrombintime(PT)Thrombintime(TT)Fibrinogen

出血性疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷凝血時(shí)間（CT)全血自然凝固的時(shí)間正常為4～12min玻璃接觸活化XII反映內(nèi)源性凝血途徑全過程優(yōu)缺點(diǎn)：敏感性差，價(jià)格便宜XIIXIIXVIIIXVIII

活化的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）XIIactivator

Ca2+Phospholipid(PF3）Plasma參考值30～45s>正常上限10s為延長意義內(nèi)源性凝血因子缺乏抗凝劑出血性疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷凝血酶原時(shí)間（PT）TissuefactorCa2+

PlasmaⅢⅦⅩⅤⅡⅠReference：11-13sPTINR1.0±0.1意義:外源性因子缺陷因子缺乏遺傳性:Ⅶ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、Ⅰ獲得性:維生素K、嚴(yán)重肝臟病抗凝劑:華法林纖溶亢進(jìn)

出血性疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷凝血酶時(shí)間（TT）ThrombinplasmaⅠReference:16-18s意義:Fibrinogenquantity/qualityFDP↑Anticoagulants:heparin,etc

出血性疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷出血疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷

—篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果判斷凝血障礙性出血出血性質(zhì)CTAPTTPTTTFIB內(nèi)源性一階段N/↑↑NNN外源性NN↑NNDIC、肝膽病、抗凝劑等N/↑↑↑↑N

FⅩⅢ缺乏NNNNN

出血性疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷

——篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果判斷三、纖溶的檢查

篩選試驗(yàn)：FDP、D-二聚體（1）FDP、D-D均正?！鲅c原發(fā)及繼發(fā)纖溶無關(guān)（2）FDP（+）、D-D（-）—原發(fā)纖溶（3）FDP（+）、D-D（+）—繼發(fā)纖溶出血性疾病實(shí)驗(yàn)室診斷二、確診實(shí)驗(yàn)：血管異常：血管鏡、內(nèi)皮素-1、vWF、TM血小板異常：形態(tài)學(xué)、血小板功能實(shí)驗(yàn)、PAIg糾正實(shí)驗(yàn)：APTT、PT糾正因子含量及代謝產(chǎn)物測定：因子定量、F1+2抗凝異常：AT-Ⅲ，PC、PS測定、FVIII：C抗體、狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體纖溶異常：3P，F(xiàn)DP，D-dimer基因分析：遺傳性出血性疾病

出血性疾病的治療一、病因的防治—獲得性出血性疾病