伊伯拉出血熱研究現(xiàn)狀

伊伯拉出血熱研究現(xiàn)狀從無(wú)哪次瘟疫如此致命，如此駭人聽(tīng)聞。——引自愛(ài)倫?坡小說(shuō)《紅色死神假面舞會(huì)》病毒性出血熱的一般特點(diǎn)病毒引起全身性感染，造成病毒血癥，病毒的增殖及其殺細(xì)胞作用是致病和致死的主要原因；通過(guò)各種途徑引起彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），從而造成廣泛出血；非正常的免疫在致病過(guò)程中常起重要作用，常可觀(guān)察到抗體加速死亡現(xiàn)象；通常是以動(dòng)物為主的人獸共患疾病，在大多數(shù)疾病，人是流行病學(xué)盲端；病原體缺乏有效的排出途徑，因而絕大多數(shù)這類(lèi)疾病需要吸血昆蟲(chóng)作為媒介，基本上不引起人與人間的直接傳播。登革熱與登革出血熱

發(fā)現(xiàn)與流行登革熱最初的記載是1779年在雅加達(dá)，1780年，在美國(guó)費(fèi)城發(fā)生流行，正式得名為登革熱。我國(guó)過(guò)去的發(fā)病情況不詳，早年診斷的幾例多被認(rèn)為是輸入性病例。1978年在廣東的佛山市首次記載本病流行，最嚴(yán)重的一次流行發(fā)生在1980年，波及海南18縣和廣東大陸的16個(gè)縣。1954年發(fā)現(xiàn)重型的登革熱，當(dāng)時(shí)稱(chēng)為菲律賓出血熱，即現(xiàn)在的登革出血熱和登革休克綜合征。登革熱與登革出血熱

自然疫源地宿主：自然界宿主為猴子和靈長(zhǎng)動(dòng)物，輕型，非典型和隱性感染的病人也可能具有傳染性。媒介：已發(fā)現(xiàn)4種伊蚊可以傳播本病，最主要的是埃及伊蚊。病原體：屬于黃病毒科，是一種正鏈RNA病毒，病毒的基因組約長(zhǎng)11kb。病毒有4個(gè)血清型，其間只有部分交叉保護(hù)作用。登革熱與登革出血熱

致病與登革出血熱的形成原理登革病毒由伊蚊叮咬進(jìn)入人體，首先在單核吞噬系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)內(nèi)增殖，并隨血流播散，形成病毒血癥。致病過(guò)程中有免疫復(fù)合物參與，和補(bǔ)體的激活與消耗，血管通透性增加，并抑制骨髓中的白細(xì)胞和血小板系統(tǒng)，最終導(dǎo)致出血傾向和白細(xì)胞減少。登革出血熱的形成并非由于存在特殊的，毒力特強(qiáng)的病毒株，而與非正常的免疫有關(guān)。絕大多數(shù)登革出血熱都發(fā)生在異型病毒的二次感染。登革熱與登革出血熱

診斷、預(yù)防、治療臨床表現(xiàn)：雙相熱、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、皮疹、和淋巴結(jié)腫大，白細(xì)胞減少。出血熱表現(xiàn)為出血和休克，往往在發(fā)病2-4天后突然加重。診斷：目前主要依靠血清學(xué)診斷。預(yù)防：目前尚無(wú)可靠疫苗可以利用，滅蚊是主要的控制手段。治療：尚無(wú)特效治療方法，應(yīng)采取有效的支持療法與對(duì)癥治療。伊伯拉出血熱

發(fā)現(xiàn)與流行狀況1967年，德國(guó)馬堡、法蘭克福和南斯拉夫貝爾格萊德，31例病人，病死率23%1976年，剛果民主共和國(guó)，伊伯拉河岸的小城雅姆布庫(kù)，發(fā)生病人318例，280例死亡1976年，蘇丹恩扎拉與馬里迪，發(fā)生病人284例，151例死亡1979年，蘇丹，發(fā)病34例，病死率65%1989年、1992年和1996年，美國(guó)佛吉尼亞萊斯頓，流行只發(fā)生在檢疫中的靈長(zhǎng)動(dòng)物，未引起人類(lèi)的發(fā)病發(fā)現(xiàn)與流行狀況1994年，在科特迪瓦的一個(gè)國(guó)家公園的熱帶雨林中，黑猩猩突然發(fā)生大量死亡，一名生態(tài)學(xué)家被感染1995年，剛果民主共和國(guó)基科維特，發(fā)生315例病人，其中醫(yī)護(hù)人員就占43人，總病死率為81%，僅有的兩所綜合醫(yī)院完全癱瘓，30%的醫(yī)生和10%的護(hù)士感染1994—1997年，加蓬發(fā)生三次流行，最后一次流行的發(fā)病統(tǒng)計(jì)比較準(zhǔn)確，為60例發(fā)病，45例死亡2000年—2001年，烏干達(dá)，發(fā)生425例臨床診斷的病人，224例死亡，隔離病房22名醫(yī)護(hù)人員中，14人受到感染臨床表現(xiàn)疾病初起：主要包括發(fā)熱，乏力，頭痛，肌痛，常出現(xiàn)結(jié)合膜炎和皮疹呼吸征候群：包括喉痛，吞咽困難，吞咽痛，呼吸困難和呼吸急迫肌痛和關(guān)節(jié)痛持續(xù)存在消化道征候群：主要是惡心和嘔吐出血，發(fā)生的幾率因各次流行而異，馬堡和雅姆布庫(kù)流行中出血非常普遍，而基科維特流行期間，觀(guān)察到出血的病人不到45%，主要為血便臨終表現(xiàn)：遲鈍，無(wú)尿，休克，呼吸急促，體溫正常傳播方式在疾病過(guò)程中，病毒通過(guò)各種液體分泌途徑排出體外。血性的大便和尿中含有大量病毒，除此之外，也在鼻咽部分泌物和精液中證實(shí)存在病毒。在皮膚組織中，病毒集中在汗腺周?chē)?，因此，可以從汗腺分泌和滲出的血液中大量排出。密切接觸，包括接觸病人和尸體的表面和接觸體液，以及經(jīng)口感染應(yīng)為主要的傳播途徑。病毒主要通過(guò)粘膜和結(jié)合膜進(jìn)入體內(nèi)，也有通過(guò)皮膚的可能性?？梢酝ㄟ^(guò)空氣傳播，但非主要傳播方式。流行末期，傳播能力明顯減弱伊伯拉病毒不分節(jié)的負(fù)鏈RNA病毒，基因組長(zhǎng)19.099kb基因的順序?yàn)椋?’非編碼序列-NP-VP35-VP40-GP-VP30-VP24-L-5’非編碼序列編碼7種蛋白質(zhì)，L：RNA依賴(lài)的RNA聚合酶；GP：糖基化膜整合蛋白質(zhì)；NP：核蛋白；和4種病毒結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)：VP40,VP35,VP30和VP24。VP30可能是第2種次要的核蛋白。VP35被認(rèn)為是絲狀病毒的P蛋白。VP40和VP24為膜相關(guān)蛋白。各基因都轉(zhuǎn)錄成單順?lè)醋觤RNA其中翻譯出的5種蛋白質(zhì)與病毒結(jié)構(gòu)病毒電泳速度相同，另一種為非糖基化的GP蛋白，L蛋白可能因量太少而無(wú)法檢出。伊伯拉病毒在各次伊伯拉出血熱的流行中，病毒可分為不同的型扎伊爾型，引起在剛果民主共和國(guó)和加蓬的流行科特迪瓦型，引起科特迪瓦黑猩猩中的流行并傳播至人蘇丹型，與扎伊爾型幾乎同時(shí)出現(xiàn)，但病原體卻有明顯差異萊斯頓型，只引起過(guò)猿猴中的流行，至今沒(méi)有人類(lèi)感染的報(bào)告馬堡型，引起馬堡熱各型在基因排列順序上完全相同，結(jié)構(gòu)蛋白的氨基酸序列也有大段的同源區(qū)，但馬堡病毒形態(tài)比其他伊伯拉病毒短，與其他伊伯拉病毒也沒(méi)有血清學(xué)交叉反應(yīng)。致病過(guò)程

病毒在機(jī)體內(nèi)播散病毒最先侵入單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的細(xì)胞，形成大型嗜酸性細(xì)胞內(nèi)包含體，是病毒增殖的主要部位感染后2天，病毒在肝竇的巨噬細(xì)胞中出現(xiàn)感染后3天，枯否氏細(xì)胞受到侵染感染后3-4天，病毒侵入肝與腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞感染后4天，感染的單核和巨噬細(xì)胞在其他內(nèi)臟器官的血流中出現(xiàn)，在實(shí)質(zhì)器官和腸道組織中出現(xiàn)要晚一天感染后6-8天，病毒開(kāi)始在內(nèi)皮和成纖維細(xì)胞中增殖在淋巴樣細(xì)胞，肌肉和神經(jīng)細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)病毒致病過(guò)程

病毒直接造成的細(xì)胞死亡感染后2-3天，肝臟和脾臟中就出現(xiàn)廣泛損傷，在淋巴樣組織中，巨噬細(xì)胞及基質(zhì)和樹(shù)狀細(xì)胞腫脹，大片有絲分裂，淋巴濾泡消失感染后4-6天，損傷更加嚴(yán)重，在肝臟，小的彌散性壞死灶形成；脾臟紅髓損傷最嚴(yán)重，竇壁徹底破壞，基質(zhì)和巨噬細(xì)胞壞死，發(fā)生大量出血，白髓也受到損害心臟、腸和胰臟微循環(huán)損害加重，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)心肌和腸道上皮的壞死呼吸道和消化道的淋巴結(jié)與淋巴樣組織中也有壞死灶出現(xiàn)。但在黑猩猩中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)支氣管和肺損傷末端腎小管和管間毛細(xì)血管損害，血管內(nèi)凝血表現(xiàn)和鹽類(lèi)沉積致病過(guò)程

迷漫性血管內(nèi)凝血與出血感染后4-6天，脾臟紅髓中的大量出血，其他內(nèi)臟也隨之出現(xiàn)廣泛出血綠猴一般在感染后6-8天死亡，沒(méi)有明顯的外出血60%-70%的狒狒有非常明顯的出血表現(xiàn)。直腸、陰道、皮膚和粘膜表面都有廣泛的出血狒狒死亡前，血小板減少67致病過(guò)程

免疫對(duì)疾病過(guò)程的影響IgG和IgM抗體在發(fā)病后幾乎同一時(shí)間出現(xiàn)（8-10天），病毒同時(shí)從循環(huán)中消失抗體出現(xiàn)并不意味著病人得以存活，病毒在臟器和皮膚組織的細(xì)胞中普遍存在，說(shuō)明仍有傳染性表達(dá)一種較小的可溶性非結(jié)構(gòu)糖蛋白，可能作為免疫假目標(biāo)淋巴細(xì)胞減少15.2%多種細(xì)胞因子受到激活，包括干擾素-γ和α、白細(xì)胞介素2與10、以及腫瘤壞死因子-α自然疫源地人類(lèi)伊伯拉出血熱的最重要的直接來(lái)源，是非人靈長(zhǎng)動(dòng)物；所有重要的爆發(fā)流行，都發(fā)生在熱帶雨林地區(qū)的邊緣地帶，特別是流經(jīng)熱帶雨林的河流沿岸無(wú)論非洲綠猴，黑猩猩，還是菲律賓的食蟹猴，都不具備作為儲(chǔ)存宿主的條件對(duì)分屬117種的1664頭動(dòng)物及34985只昆蟲(chóng)的病原調(diào)查，3066頭脊椎動(dòng)物的血清調(diào)查，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)伊伯拉病毒的蹤跡調(diào)查失敗可能由于季節(jié)不對(duì)，或沒(méi)有調(diào)查到真正應(yīng)該調(diào)查的動(dòng)物和昆蟲(chóng)顯然還存在著另一種可能性，伊伯拉病毒的變異，導(dǎo)致伊伯拉出血熱突然出現(xiàn)檢出方法接種乳鼠，或者使用Vero或CV-1細(xì)胞分離病毒熒光免疫是最有價(jià)值的診斷方法，這種檢查可以使用甲醛固定的標(biāo)本進(jìn)行使用逆轉(zhuǎn)錄PCR方法檢出伊伯拉病毒的核酸抗體檢查的方式意義遠(yuǎn)不如抗體檢查。發(fā)病8日以?xún)?nèi)一般都不能檢出抗體，因而在很大一部分病人中，抗體從不出現(xiàn)治療、預(yù)防與控制對(duì)伊伯拉出血熱還沒(méi)有特效治療的方法輸入康復(fù)期病人血液的效果還須進(jìn)一步證實(shí)支持