廣醫(yī)繼續(xù)教育講座用藥

廣醫(yī)繼續(xù)教育講座用藥第一頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容提要概述：★定義★診斷★分型藥物治療：

★口服降糖藥★胰島素★中藥治療方案的選擇第二頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日定義一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病群同時(shí)伴脂肪、蛋白質(zhì)、水、鹽代謝紊亂是一種常見(jiàn)的、伴隨終身的、可控制疾病第三頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日病因與發(fā)病機(jī)制遺傳、環(huán)境、自身免疫因素胰島素分泌缺陷或(和)生物作用缺陷影響胰島素分泌因素游離脂肪酸（脂毒性）、糖毒性第四頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日1)胰島素（分泌）缺陷T2DM兩大發(fā)病機(jī)制2)胰島素（效應(yīng)）抵抗胰腺周圍組織第五頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日診斷WHO(1999)標(biāo)準(zhǔn)癥狀+FPG≥7.0mmol/L或任意時(shí)間血糖≥11.1mmol/L無(wú)癥狀,FPG≥7.0mmol/L或任意時(shí)間血糖≥11.1mmol/L(需兩次以上)OGTT試驗(yàn)中,2hPG≥11.1mmol/L(需兩次以上)注意:1.上述均指靜脈血漿葡萄糖

2.尿糖在糖尿病診斷中的意義第六頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日按1999年世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)：T1DM：經(jīng)典T1DM、LADA、特發(fā)T1DM起病較急、胰島素絕對(duì)不足，必須依賴補(bǔ)充胰島素治療

T2DM起病緩慢，胰島素抵抗為主，口服降糖藥效果明顯其它特殊類型糖尿病GDM：不包括糖尿病合并妊娠分型

第七頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日診斷內(nèi)容確定DM所處階段：IGT、IFG、DM盡可能分型：T1DM、T2DM、特殊、GDM評(píng)價(jià)胰島β細(xì)胞功能已經(jīng)存在的各種并發(fā)癥：微血管、大血管第八頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日

其他疾病

27.3消化系統(tǒng)疾病8.3呼吸系統(tǒng)疾病4.47.4心血管疾病39.8惡性腫瘤糖尿病12.7T2DM死因及死亡率

(VeronaDiabetesStudy;DeMarcoetal,DiabetesCare22:756,1999)N=7148,10-年

隨訪時(shí)間(1986-1995)第九頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日UKPDS結(jié)果提示---DM是可控制的疾病

在T2DM被診斷后的十年期間內(nèi),強(qiáng)化的血糖控制可以使A1c水平維持在較低的范圍內(nèi),此值平均低于常規(guī)治療組0.9%,并可以使如下危險(xiǎn)性降低:

12% 任何糖尿病相關(guān)的臨床結(jié)果 p=0.02925% 微血管并發(fā)癥的結(jié)果 p=0.009916% 心肌梗塞 p=0.05224% 白內(nèi)障摘除術(shù) p=0.04621% 在第十二年時(shí)的視網(wǎng)膜病變 p=0.01533% 在第十二年時(shí)的白蛋白尿 p=0.000054UKPDSStudyGroup:Lancet,1998第十頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日

治療：

六駕馬車教育和心理治療運(yùn)動(dòng)藥物、胰島素飲食監(jiān)測(cè)治療伴發(fā)病第十一頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日藥物治療第十二頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日★時(shí)機(jī)：◎飲食和運(yùn)動(dòng)治療的基礎(chǔ)上血糖控制仍不理想★地位：◎治療T2DM的主要手段之一，但不是唯一方法

◎既不能代替飲食與運(yùn)動(dòng)療法，也不能代替胰島素的使用第十三頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日控制24小時(shí)血糖在合理范圍降低空腹血糖降低餐后血糖降低HbA1c：UKPDS：HbA1c6％，冠心病危險(xiǎn)性上升11％改善高糖毒性作用改善脂代謝、蛋白質(zhì)及水電解質(zhì)代謝改善血粘度（微循環(huán)）最終目的:延緩、減少、杜絕微血管及大血管并發(fā)癥治療目的第十四頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日治療目標(biāo)理想良好差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4～6.14.4～8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0A1c(%)<6.56.5～7.5>7.5血壓(mmHg)<130/80130/80～140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1～0.9<0.9TG(mmol/L)<1.51.5～2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6～3.3≥3.3第十五頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日口服抗糖尿病藥(OAD)降糖藥：胰島素促分泌劑SU(OHA)NN抗高血糖藥(AHA)

增加胰島素敏感性：雙胍類胰島素增敏劑：噻唑脘二酮類葡萄糖苷酶抑制劑分類胰島素及其類似物第十六頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日各類OAD的作用部位↑NN↑SU胰腺胰島素分泌受損↓葡萄糖苷

酶抑制劑

腸道高血糖↓糖異生肝臟↓葡萄糖攝取肌肉↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑第十七頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日磺脲類占OAD的大多數(shù)，主要品種有：長(zhǎng)效：優(yōu)降糖、瑞易寧、格列美脲、達(dá)美康緩釋片中效：達(dá)美康、糖適平短效：D860、美吡達(dá)

第十八頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日胰島素分泌模式

8006am時(shí)間8am12N6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康對(duì)照(n=14)

T2DM患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

島

素

分

泌

速

率(pmol/min)第十九頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日作用機(jī)理刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素

◎

與B細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合K+通道關(guān)閉膜電位改變Ca++通道開啟細(xì)胞內(nèi)Ca++升高胰島素分泌胰外作用

◎改善肝臟胰島素抵抗

◎改善肌肉組織胰島素抵抗SUs第二十頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日SU胰島素促分泌劑生物半衰期(h)劑量范圍(mg/d)服藥次數(shù)(/d)作用時(shí)間清除途徑(h)D860氯磺丙脲4～836500～3000100～5002～316～1260格列本脲*格列吡嗪☆格列齊特☆格列喹酮格列美脲10～163～61252.5～202.5～3080～24030～1801～81～21～21～21～2116～24糞尿各半12～2490%經(jīng)尿12～2470%經(jīng)尿12～2495%經(jīng)糞24*

代謝產(chǎn)物有降糖作用；☆代謝產(chǎn)物抑制血小板聚集、降血脂第二十一頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日長(zhǎng)效降糖藥瑞易寧的降糖特點(diǎn)胃腸道治療系統(tǒng)的控釋技術(shù)第二十二頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日第三代SUs的特點(diǎn)☆特殊的結(jié)合部位：與β細(xì)胞磺脲類受體的65kDa亞單位結(jié)合☆生理模式的促分泌機(jī)制：血糖依賴的降血糖作用☆胰外降糖作用：誘導(dǎo)GLUT4去磷酸化→胞膜上GLUT4表達(dá)↑→外周肌肉、脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取↑☆增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性：非胰島素受體通路☆服用更方便：早餐前服，Qd第二十三頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日副作用低血糖主要副作用不象胰島素引起的那樣容易早期察覺(jué)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，易致永久性神經(jīng)損害。注：格列苯脲，格列齊特，格列美脲心血管不良反應(yīng)？？有爭(zhēng)論

UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對(duì)缺血時(shí)的正常擴(kuò)張反應(yīng)---格列苯脲其他：皮疹、多形性紅斑、水腫、肝腎功能不全慎用藥物治療:SU第二十四頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日作用機(jī)制類似SUs促進(jìn)胰島素第一時(shí)相的分泌作用快，持續(xù)時(shí)間短，低血糖發(fā)生少經(jīng)腎排泄8%，92%經(jīng)糞便單獨(dú)或與雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑聯(lián)合非SU促胰島素分泌劑（NN）（甲基甲胺苯甲酸衍生物）NN第二十五頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日☆與ATP-K＋通道結(jié)合位點(diǎn)☆不抑制Ins和Ins原的合成，不加速β細(xì)胞功能耗竭☆不促進(jìn)GH和胰升糖素分泌☆吸收、代謝迅速，到達(dá)快進(jìn)快出和模擬生理性

Ins分泌目的，從而有效降低餐后血糖☆靈活的用藥方式，進(jìn)餐服藥不進(jìn)餐不服藥同：通過(guò)阻斷ATP-K＋通道增加Ins分泌異：與SUs作用的異同點(diǎn)NN第二十六頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日生物半衰期(h)劑量范圍(mg/d)服藥次數(shù)(/d)作用時(shí)間(h)瑞格列奈那格列奈11～16120～360進(jìn)餐服藥不進(jìn)餐不服藥4～61.3NN第二十七頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日種類苯乙雙胍二甲雙胍作用機(jī)理減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小腸葡萄糖的轉(zhuǎn)換雙胍類雙胍類第二十八頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日生物半衰期(h)劑量范圍(mg/d)服藥次數(shù)(/d)作用時(shí)間(h)苯乙雙胍二甲雙胍2～41.5～1.825～75500～20002～336～105～6吸收與排泄：

*

攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收

*達(dá)峰時(shí)間：1～2小時(shí)

*從腎臟中清除第二十九頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日

胃腸道反應(yīng):惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉

-多發(fā)生在服藥早期

-輕度、短暫、自限

-與食物同服可減輕

維生素B12吸收減少

-長(zhǎng)期治療產(chǎn)生,無(wú)顯著臨床意義

乳酸酸中毒

-發(fā)生率極低,僅0.03‰/年

-多發(fā)生在老年人,多有腎功能損害不良反應(yīng)雙胍類第三十頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日不宜使用二甲雙胍的DM患者嚴(yán)重心臟病嚴(yán)重慢性呼吸系統(tǒng)疾病腎臟病變肝臟病變酗酒者有胃腸道疾病患者雙胍類第三十一頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日作用機(jī)理抑制小腸-糖苷酶活性延緩葡萄糖吸收降低餐后高血糖不興奮Ins分泌

葡萄糖苷酶抑制劑第三十二頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日葡萄糖苷酶抑制劑雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第三十三頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日生物半衰期(h)劑量范圍(mg/d)服藥次數(shù)(/d)達(dá)峰時(shí)間(h)阿卡波糖伏格波列糖2.7～9.6100～3000.2～0.9331～1.5糖苷酶抑制劑第三十四頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日單獨(dú)使用拉平餐后血糖高峰，繼而降低空腹血糖水平不易致低血糖適用于以餐后血糖增高為主，空腹血糖輕到中等程度增高的患者（療效與飲食習(xí)慣有關(guān)）STOP-NIDDM結(jié)果：可顯著減低IGT向DM的轉(zhuǎn)化率（↓36.4%)糖苷酶抑制劑第三十五頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日與其他OAD聯(lián)用引起的低血糖一般方法不易解決副作用：腹脹、腹瀉、排氣多等胃腸道反應(yīng)

(結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致）服用方法（以阿卡波糖為例）為了減少不良反應(yīng)，宜從小劑量開始逐漸增加起始劑量為50mgtid，一至二周后逐漸調(diào)整至100mgtid，最大劑量不要超過(guò)200mgtid糖苷酶抑制劑第三十六頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日胰島素增敏劑-噻唑烷二酮類thiazolidinedione(TZD)環(huán)格列酮(ciglitazone)匹格列酮

(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)羅格列酮

(rosiglitazone)★

一種真正意義上針對(duì)2型糖尿病病因的藥物第三十七頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日作用機(jī)理1高選擇性激活PPARγ(過(guò)氧化物酶增殖體激活化受體γ)2促進(jìn)外周組織對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用3降低瘦素和腫瘤壞死因子α，減少胰島素抵抗4減少肝中糖異生作用注：PPAR為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-α、-γ、-δ。其中PPAR-γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。是脂肪細(xì)胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子藥物治療:TDZ第三十八頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日激活PPARγ增強(qiáng)胰島素作用及使血糖正常的過(guò)程骨骼肌脂肪細(xì)胞PPARγTZD與Ins前脂肪細(xì)胞肝臟PPARγ減少肝糖輸出血糖正常減少脂質(zhì)溶解，甘油及NEFA的利用葡萄糖清除↑逆轉(zhuǎn)TNF-α誘導(dǎo)的IR增加Ins敏感性及葡萄糖清除/脂質(zhì)貯存的能力增加分化第三十九頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日代謝與排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.兩者均能被廣泛的代謝85%23%經(jīng)糞便排泄64%3%經(jīng)尿液排泄曲格列酮羅格列酮半衰期：羅格列酮3-4h。劑量：4-8mg/d；曲格列酮：15-30mg/d藥物治療:TDZ第四十頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日?降糖同時(shí)可不同程度地改善血脂、血壓*?不刺激胰島素分泌，不產(chǎn)生低血糖?可單獨(dú)及與各類OAD聯(lián)用

（與雙胍類或胰島素聯(lián)合可進(jìn)一步改善血糖）?無(wú)胰島素存在時(shí)，不具備降糖作用**作用特點(diǎn)藥物治療:TDZ第四十一頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日副作用

*

肝損害

（最早出現(xiàn)的曲格列酮因出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損害而退出市場(chǎng)）

*

體重增加

*

水腫（發(fā)生率4～5%）

*

貧血（輕）及和紅細(xì)胞減少

*

TG升高（羅）

*

其他：頭痛、乏力、腹瀉、低血糖（與SU合用）藥物治療:TDZ第四十二頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日胰島素1921年由Benting和Best成功地從狗的胰腺提取動(dòng)物胰島素常用有豬、牛等雜質(zhì)較多，具致敏性及抗原性人胰島素：基因重組DNA技術(shù)生產(chǎn)與人內(nèi)源性胰島素完全一樣第四十三頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日Ins使用適應(yīng)癥T1DM維持生命控制血糖第四十四頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日Ins使用適應(yīng)癥T2DM有以下情況口服藥控制不佳肝、腎功能不全妊娠期、哺乳期婦女消瘦糖尿病慢性并發(fā)癥，尤其是微血管病變糖尿病急性并發(fā)癥合并嚴(yán)重感染，創(chuàng)傷，AMI、ACVD，大手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素嚴(yán)重胃腸道疾患第四十五頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日制劑類型超短效：胰島素類似物(IA)短效：普通胰島素(RI)、鋅結(jié)晶胰島素中效：中性魚精蛋白鋅胰島素長(zhǎng)效：魚精蛋白鋅胰島素、甘精胰島素(來(lái)得時(shí))預(yù)混：短效+中效，以一定比例混和第四十六頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日

諾和靈胰島素藥物治療第四十七頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日優(yōu)泌林·優(yōu)伴值得信賴藥物治療優(yōu)泌林胰島素第四十八頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日劑型與作用特點(diǎn)制劑起效時(shí)間(h)峰值時(shí)間(h)有效時(shí)間(h)持續(xù)時(shí)間(h)注射途徑注射時(shí)間商品名稱超短效0.25～0.50.5～1.53～44～6iH餐前10’/按需Lispro諾和銳短效0.5～12～33～66～8iV/iH餐前30’/按需RI/諾和靈-R/優(yōu)泌林-R中效2～46～1010～1614～18iH餐前1hrNPH/萬(wàn)蘇林/諾和靈-N/優(yōu)泌林-N長(zhǎng)效4～610～1618～2020～24iH同上PZI/來(lái)得時(shí)預(yù)混0.5～1雙峰10～1614～18iH餐前30’諾和靈-30R/50R/優(yōu)泌林-70/30藥物治療第四十九頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日使用方法(一)

T1DM替代治療需要量:0.5～1.0u/kg/d常用方案注射時(shí)間早餐前午餐前晚餐前睡前方案1

RI/IA+NPHRI/IARI/IANPH方案2

RI/IA+NPH

RI/IA+NPH

方案3

RI/IA+PZIRI/IARI/IA第五十頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日使用方法(二)

T2DM補(bǔ)充治療在病程進(jìn)展，OHA效果逐漸下降時(shí)使用方案白天口服藥+睡前NPH

白天口服藥+早餐前及晚餐前NPH或預(yù)混替代治療方案同T1DM第五十一頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日Ins副作用低血糖反應(yīng)：最常見(jiàn)水腫：水鈉潴留視力模糊：晶狀體屈光改變過(guò)敏反應(yīng)*

：皮疹、過(guò)敏性休克等脂肪營(yíng)養(yǎng)不良*

：注射部位皮下脂肪萎縮或增生*

自從人胰島素應(yīng)用以來(lái)該副作用大大減少第五十二頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日聯(lián)用原則藥物治療

磺脲類格列奈類

雙胍類噻唑烷二酮類糖苷酶抑制劑

短效胰島素中、長(zhǎng)效胰島素一般不聯(lián)用第五十三頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日

合理選擇藥物是獲良好療效的關(guān)鍵如何選擇治療方案？第五十四頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin單藥治療可控制FPG<6.7mmol/L,A1C<7%繼續(xù)單藥治療不足以控制FPG>7.8mmol/L,A1C>8%開始OHA聯(lián)合治療

或胰島素補(bǔ)充治療聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療可控制繼續(xù)聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療不足以控制

開始胰島素替代治療非藥物措施不能控制開始口服單藥治療治療策略(一)T2DM患者第五十五頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日肥胖T2DM的治療程序肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)

肥胖是IR的主要原因，約90％的中心型肥胖者存在IR亞洲正常：BMI18.5～

23kg/m2

超重：BMI23～25kg/m2

肥胖：BMI>25或

腰圍>90cm(M)

>80cm(F)其他地區(qū)*正常：BMI18.5～

25kg/m2

超重：BMI25～

30kg/m2

肥胖：BMI>30或

腰圍>102cm(M)

>88cm(F)*NationalHeart,LungandBloodInstitute(NHLB)ofNIHpublishedclinicalguidelinesonidentification,evaluationandtreatmentofoverweightandobesityinadults,1998治療策略(二)第五十六頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日肥胖和超重T2DM的治療程序飲食運(yùn)動(dòng)體重控制加雙胍類、格列酮類或α－糖苷酶抑制劑合用或加用磺脲類、NN加用或改用胰島素失敗失敗失敗*在飲食和運(yùn)動(dòng)控制仍舊無(wú)法改善血糖時(shí)，必須盡早進(jìn)行藥物治療治療策略(二)第五十七頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日非肥胖T2DM的治療程序飲食運(yùn)動(dòng)體重控制加磺脲類、雙胍類、α－糖苷酶抑制劑或NN(磺脲類/NN)＋(雙胍類/α－糖苷酶抑制劑/加用格列酮類)加用或改用胰島素失敗失敗失敗對(duì)于有代謝綜合征的患者應(yīng)該盡早使用格列酮類*在飲食和運(yùn)動(dòng)控制仍舊無(wú)法改善血糖時(shí)，必須盡早進(jìn)行藥物治療治療策略(二)第五十八頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日胰腺Starling’s曲線和T2DM合理治療方法MatthaeiS,etal.EndocrRev.21:585,2000病人教育飲食控制鍛煉二甲雙胍噻唑烷二酮磺脲類胰島素4.46.78.911.1空腹血糖(mmol/L)100806040200OGTT時(shí)平均胰島素水平(mU/l)治療策略(三)第五十九頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日

用藥過(guò)程中需要注意的問(wèn)題第六十頁(yè)，共六十七頁(yè)，2022年，8月28日一、原發(fā)SUs失效定義：當(dāng)飲食和