肌無力綜合征

關(guān)于肌無力綜合征第一頁，共四十一頁，2022年，8月28日概

述癌性神經(jīng)肌病又稱副腫瘤綜合征

——Paraneoplasticneuromusculardisorders(paraneoplasticneurologicsyndromes)——系指與癌腫轉(zhuǎn)移浸潤無關(guān)，而發(fā)生于癌腫原發(fā)病灶癥狀出現(xiàn)前后的特有的神經(jīng)、精神及肌病病變不包括抗癌藥物的毒副作用引起者涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)第二頁，共四十一頁，2022年，8月28日慨述神經(jīng)肌病的病程與癌腫間無固定的相互關(guān)系，神經(jīng)肌病的病變嚴(yán)重性與癌腫大小及生長速度也不相平行癥狀可在癌腫癥狀出現(xiàn)之前出現(xiàn)，甚至以神經(jīng)肌肉癥狀為主訴而就醫(yī)，經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)癌腫第三頁，共四十一頁，2022年，8月28日慨述發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明認(rèn)為其發(fā)病與癌毒素、感染、代謝紊亂和營養(yǎng)障礙無關(guān)，可能與自身免疫或癌腫所引起的免疫反應(yīng)有關(guān)第四頁，共四十一頁，2022年，8月28日病因發(fā)病機(jī)制發(fā)現(xiàn)有腫瘤神經(jīng)抗原和抗體存在，認(rèn)為本病與自身免疫或免疫反應(yīng)的異常有關(guān)在許多患者體內(nèi)查到一些與癌癥相關(guān)的抗原，即癌相關(guān)神經(jīng)抗原，認(rèn)為某些癌腫與神經(jīng)、肌肉組織存在共同抗原決定簇，腫瘤細(xì)胞作為抗原啟動機(jī)體產(chǎn)生高度特異性抗體，在補(bǔ)體的參與下，不僅殺傷腫瘤細(xì)胞，同時也對機(jī)體的神經(jīng)、肌肉組織起到損傷作用，破壞的神經(jīng)、肌肉組織，進(jìn)一步刺激神經(jīng)、肌肉組織中B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生更多的抗體，引起更強(qiáng)烈、更廣泛的免疫應(yīng)答反應(yīng)，這是目前比較公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制第五頁，共四十一頁，2022年，8月28日合并血蛋白異常癥的多發(fā)生性骨髓瘤、硬化性骨髓瘤、巨球蛋白血癥、非霍吉金氏淋巴瘤、其他淋巴瘤均有與腫瘤相關(guān)的單克隆免疫球蛋白異常第六頁，共四十一頁，2022年，8月28日病因發(fā)病機(jī)制腫瘤對周圍神經(jīng)、神經(jīng)根和腦神經(jīng)除可因壓迫或浸潤直接產(chǎn)生損害外，還可因遠(yuǎn)距離的作用引起周圍神經(jīng)病(幅腫瘤性多發(fā)性神經(jīng)?。┧^遠(yuǎn)端距離的作用，或許與營養(yǎng)不良、老化、抗癌藥的神經(jīng)毒性，伴發(fā)的代謝異常等因素有關(guān)，但具體的機(jī)制尚未闡明第七頁，共四十一頁，2022年，8月28日癌性神經(jīng)肌肉疾病的分類

腦?。哼M(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病,邊緣系統(tǒng)腦炎亞急性小腦變性腦干腦炎斜視性眼震顫-肌陣攣綜合征視網(wǎng)膜變性僵人綜合征第八頁，共四十一頁，2022年，8月28日癌性神經(jīng)肌肉疾病的分類脊髓?。孩俸?側(cè)索變性,②亞急性壞死性脊髓病,③癌性運(yùn)動神經(jīng)元?。ㄑ獌?nèi)蛋白異常癥、小細(xì)胞肺癌）僵人綜合征（乳腺腺癌、小細(xì)胞肺癌）第九頁，共四十一頁，2022年，8月28日癌性神經(jīng)肌肉疾病的分類周圍神經(jīng)?。簛喖毙愿杏X性神經(jīng)病,感覺運(yùn)動性神經(jīng)病多發(fā)性末稍神經(jīng)病急性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病第十頁，共四十一頁，2022年，8月28日癌性神經(jīng)肌肉疾病的分類神經(jīng)肌肉接頭?。喊┬约o力綜合征（小細(xì)胞肺癌）重癥肌無力（胸腺瘤、其它內(nèi)分泌癌）神經(jīng)性肌強(qiáng)直（小細(xì)胞肺癌、胸腺瘤）肌?。孩侔┬约〔　ぜ⊙?多發(fā)性肌炎（卵巢癌、肺癌、胃腸癌、非霍金氏淋巴瘤）多灶性：腦脊髓炎、復(fù)雜感覺神經(jīng)病（小細(xì)胞肺癌）第十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日Lambert-Eaton肌無力綜合征武漢大學(xué)中南醫(yī)院任善玲第十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日第十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日神經(jīng)肌肉接頭的生理第十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日神經(jīng)肌肉傳遞的藥理第十五頁，共四十一頁，2022年，8月28日病例摘要一個64歲婦女，近1年來進(jìn)行性肌疲勞，特別是上下樓行走困難以及從椅子上站立困難。最近她注意到她言語略有含混，短暫的水平復(fù)視伴有上險下垂，口干燥，雙下肢刺痛。既往40年吸煙史。查體異常包括眼輪臣肌、頸屈肌、三角肌、肱三頭肌力弱，從椅子上站立困難，髂腰肌力弱輕度構(gòu)音障礙。牽張反射消失，但活動后增強(qiáng)。血清肌酶和ACh受體抗體均正常。股四頭肌肌肉活檢結(jié)果無特征性。EMG提示復(fù)合肌肉動作電位(CMAP)波幅降低。尺神經(jīng)的重復(fù)電剌激在2HzCMAP波幅降低15%。10秒運(yùn)動后CMAP的波幅增高226%。EMG提示為典型的突觸前膜神經(jīng)肌肉傳遞障礙，符合Lambert-Eaton肌無力綜合征(LEMS)。血清電壓依賴性的鈣通道(VGCC)抗體也增高。胸部影像學(xué)提示右肺門腫物，活檢病理為小細(xì)胞肺癌(SCLC)。針對Lambert-Eaton肌無力綜合征，病人被給予化療和3，4-二氨基吡啶治療，肌力有所恢復(fù)。患者于16個月后死亡。第十六頁，共四十一頁，2022年，8月28日概念LEMS及肌無力綜合癥，是一種特殊類型的肌無力和累及膽堿能突觸的自身免疫疾病。其特征是：近端肌肉無力和易疲勞，但是短暫用力收縮后肌力反而增強(qiáng)，持續(xù)收縮后呈病態(tài)疲勞。第十七頁，共四十一頁，2022年，8月28日慨述雖然發(fā)病很少，LEMS是成人中突觸前膜神經(jīng)肌肉傳遞障礙中最常見的疾病。LEMS接近50%病例伴發(fā)腫瘤，特別是肺小細(xì)胞肺癌（SCLC)。當(dāng)LEMS沒有伴發(fā)腫瘤時，原發(fā)的自身免疫的病因要首先考慮。副腫瘤與非副腫瘤的LEMS具有相同的自身免疫性病理生理發(fā)病機(jī)制。伴隨肺癌的LEMS通常有既往或目前的吸煙史。轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒酝ǔＰ枰獢?shù)月到數(shù)年。因此，及時診斷LEMS可以早期提示肺癌的診斷，影響疾病的治療及預(yù)后。第十八頁，共四十一頁，2022年，8月28日慨述前面提到的臨床病案是一個典型的LEMS:包括近端肢體的力弱，肌牽張反射降低，乏力，口干和輕微的腦神經(jīng)支配的肌無力。因為患者有增加肺癌危險的長期吸煙史，LEMS被首先考慮。同EMG提示相符，患者的肌力和反射在10秒活動后增強(qiáng)。第十九頁，共四十一頁，2022年，8月28日慨述Lambert-Eaton肌無力綜合征(LEMS)通常提供了SCLC的早期診斷，原因在于在腫瘤的早期的免疫反應(yīng)才產(chǎn)生LEMS。第二十頁，共四十一頁，2022年，8月28日一、病因?qū)W與病理生理學(xué)在通常條件下，神經(jīng)去極化開放了突觸前軸索末梢膜上的電壓依賴性的鈣通道(VGCC)，神經(jīng)末梢內(nèi)鈣內(nèi)流。細(xì)胞內(nèi)的鈣活化ACh突觸囊泡并且釋放ACh于突觸間隙內(nèi)。第二十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日一、病因?qū)W與病理生理學(xué)在Lambert-Eaton肌無力綜合征中，首要的免疫病理位點就位于電壓依賴性的鈣通道(VGCC)。二價的IgG自身抗體交叉結(jié)合鈣通道，破壞通道功能，導(dǎo)致運(yùn)動神經(jīng)和膽堿能自主神經(jīng)末梢的突觸前ACh囊泡釋放異常。神經(jīng)肌肉接頭處的量子化ACh釋放的減少，使得到達(dá)肌纖維去極化閾電位的可能性降低，減少了肌纖維動作電位的發(fā)生。第二十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日一、病因?qū)W與病理生理學(xué)小細(xì)胞肺癌(SCLC)細(xì)胞和其他腫瘤細(xì)胞中的VGCC產(chǎn)生了假定的抗原剌激，機(jī)體針對抗原產(chǎn)生抗體產(chǎn)物，臨床上就出現(xiàn)了副腫瘤型的LEMS。非副腫瘤型的LEMS中的確切抗原刺激目前還不清楚。肌無力、疲勞和自主神經(jīng)癥狀歸因于VGCC自身抗體減少了運(yùn)動神經(jīng)和膽堿能自主神經(jīng)末梢的ACh釋放及突觸傳遞缺損。第二十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日二、臨床表現(xiàn)肌無力、顱神經(jīng)支配的肌肉癥狀、自主神經(jīng)癥狀兩種LEMS類型即:原發(fā)的自身免疫型和繼發(fā)的副腫瘤型在臨床癥狀上很相似

第二十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日乏力是最突出的肌肉癥狀，LEMS的起始癥狀很類似近端無力的肌病。病人的主訴與客觀查體往往不成比例。一些病人甚至給人以與客觀查體不相符、無器質(zhì)病變的印象。很含糊的乏力、口干和

感覺異常的組合有時很像過度換氣綜合征、癔病、裝病或者抑郁，無經(jīng)驗的臨床醫(yī)師一定要避免誤入上述錯誤。當(dāng)患者被懷疑為LEMS而又缺乏客觀查體力弱時，建議最好的辦法是觀察患者從椅子站起，或者爬樓梯

。乏力的患者要考慮到LEMS診斷的可能，這對于內(nèi)科醫(yī)生非常重要。由于乏力等癥狀是非特異性且很含混的主訴，而且肌無力又與客觀查體不成比例，LEMS患者往往被誤診為精神性的抑郁、癔癥和裝病。但是，持續(xù)10秒運(yùn)動后肌力和反射的增強(qiáng)會提醒敏感的臨床醫(yī)師去進(jìn)行進(jìn)一步的EMG檢查。第二十五頁，共四十一頁，2022年，8月28日第二十六頁，共四十一頁，2022年，8月28日第二十七頁，共四十一頁，2022年，8月28日二、臨床表現(xiàn)眼肌及球部力弱主要表現(xiàn)為復(fù)視、上險下垂、吞咽困難和構(gòu)音障礙，一般較為輕微。其他的癥狀包括干嘴癥、男性病人陽屢以及偶爾大腿感覺異常。自主神經(jīng)癥狀包括干嘴癥和男性性功能障礙常常幫助臨床醫(yī)師考慮到LEMS。運(yùn)動后肌無力和減弱的牽張反射的好轉(zhuǎn)，也是經(jīng)?？砂l(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象。第二十八頁，共四十一頁，2022年，8月28日三、診斷方法神經(jīng)電生理檢測EMG在LEMS的診斷中是至關(guān)緊要的。在常規(guī)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度中，大多數(shù)LEMS的病人CMAP波幅降低。而重癥肌無力(MG)患者CMAP的波幅運(yùn)動后幾乎都不會有增高現(xiàn)象。因此，重復(fù)電刺激能幫助把突觸前病變(如LEMS)從突觸后神經(jīng)肌肉傳遞障礙(如MG)中區(qū)分開來。突觸前與突觸后神經(jīng)肌肉傳遞障礙最大的區(qū)別在于短暫

（10-15秒)自主活動前后的不同。如果必要的話，可以進(jìn)行高頻(20-50Hz)的重復(fù)電剌激，LEMS的CMAP的波幅會有顯著的增高(>100%)，而重癥肌無力(MG)CMAP的波幅不會有如此改變第二十九頁，共四十一頁，2022年，8月28日第三十頁，共四十一頁，2022年，8月28日第三十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日三、診斷方法電壓依賴性的鈣通道(VGCC)抗體的檢測電壓依賴性的鈣通道(VGCC)抗體的檢測，都會對臨床和EMG考慮為LEMS的提供印證，不論LEMS為原發(fā)的自身免疫型或者繼發(fā)的副腫瘤型。90%的LEMS患者VGCC抗體滴度水平升高，但是20%-40%不伴有LEMS的SCLC患者VGCC抗體滴度水平也升高。因此，陽性的VGCC抗體檢測并不能就直接診斷為LEMS，同時還需要典型的臨床和EMG的發(fā)現(xiàn)去證實。第三十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日三、診斷方法肺CT檢查是必須的，因為接近50%-75%的LEMS的患者伴發(fā)有癌癥，一旦給患者作出LEMS的診斷就要立即查找惡性腫物，特別是小細(xì)胞肺癌(SCLC)。

肺細(xì)胞學(xué)檢查如痰分析和支氣管清洗也是必要的，目的是排除隱匿的肺腫物。所有的LEMS患者，特別是有明顯煙草嗜好的患者，4年內(nèi)要不斷的進(jìn)行重復(fù)的肺CT或其他影像檢查。第三十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日四、鑒別診斷較多的神經(jīng)疾病需要鑒別，特別是重癥肌無力(MG)。與LEMS不同，MG有明確的眼肌和球部癥狀一復(fù)視、上險下垂、吞咽困難和構(gòu)音障礙，在疾病的早期就出現(xiàn)。而LEMS眼肌和球部麻痹并不常見，而且一般較為輕微。偶爾，有明顯眼肌和球部癥狀的LEMS易被誤診為MG。突出的自主神經(jīng)癥狀如干嘴癥和勃起障礙是LEMS的特征，但往往被患者或臨床醫(yī)師所忽略。其他較少見的突觸前神經(jīng)肌肉傳遞障礙的疾病(如肉毒中毒和鎂中毒)一般發(fā)病很急。與此相反，LEMS很少出現(xiàn)急性病程。第三十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日MG自身免疫疾病，突觸后膜病女性其他自身免疫疾病眼外肌，延髓肌受累，全身骨骼肌波動性肌無力，活動后加重，休息后好轉(zhuǎn)，晨情幕重疲勞試驗陽性騰喜朧試驗陽性低頻刺激遞減血清AChR-Ab增高膽堿酯酶抑制劑有效LEMS自身免疫疾病，突觸前膜男性癌癥四肢無力為主，下肢癥狀重，腦神經(jīng)支配癥狀輕或不累積短暫用力后肌力增強(qiáng)，持續(xù)收縮后又病態(tài)疲勞是特點騰喜朧試驗可陽性，但不明顯低頻刺激遞減，高頻增強(qiáng)血清AChR-Ab不增高膽堿酯酶抑制劑療效不明顯第三十五頁，共四十一頁，2022年，8月28日四、鑒別診斷炎癥性肌病，也就是多發(fā)性肌炎和皮肌炎，通常具有典型的近端肢體無力和頸肌無力，偶爾也伴發(fā)臨床下的惡性腫物。然而，臨床上卻不具有運(yùn)動后肌力好轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。多發(fā)性肌炎和皮肌炎患者的牽張反射通常保存，也不伴有不明確的感覺異常和典型的自主神經(jīng)癥狀，而上述癥狀在LEMS中卻很常見。炎癥性肌病伴隨有血清肌酶升高。第三十六頁，共四十一頁，2022年，8月28日四、鑒別診斷慢性炎性脫鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP}也是LEMS需要鑒別的疾病之一。其隱襲起病，主要為近端無力和反射消失。神經(jīng)傳導(dǎo)速度提示為LEMS所不可能出現(xiàn)的獲得性神經(jīng)脫髓鞠.傳導(dǎo)速度降低、傳導(dǎo)阻滯和波型離散。第三十七頁，共四十一頁，2022年，8月28日五、治療化療、放療、外科手術(shù)以及幾種方法的聯(lián)合是治療