拉西坦聯(lián)合用藥治療血管性癡呆的療效,精神病學(xué)論文

拉西坦聯(lián)合用藥治療血管性癡呆的療效,精神病學(xué)論文血管性癡呆〔vasculardementia，VD〕是指由于一系列腦血管因素包括腦梗死、腦組織缺氧、腦出血等疾病所導(dǎo)致的癡呆，是較為常見的一種癡呆類型。隨著年齡的增長，血管性癡呆的發(fā)病率呈指數(shù)上升，同時(shí)高血壓、糖尿病、心臟病等疾病也是產(chǎn)生血管性癡呆的高危因素。當(dāng)前仍沒有能夠根治血管性癡呆的治療方式方法，但針對該病的特點(diǎn)，正確使用藥物，十分是通過聯(lián)合用藥能夠明顯地提高血管性癡呆的治療效果。奧拉西坦〔oxiracetam〕在1974年由意大利ISF公司初次合成，并于1987年在意大利初次上市，用于治療腦損傷引起的神經(jīng)功能缺失、記憶與智能障礙等。奧拉西坦具有多種作用機(jī)制且毒性甚微，為其聯(lián)合用藥提供了較好的基礎(chǔ)。本文綜合近年來奧拉西坦，十分是以奧拉西坦為核心聯(lián)合使用其他藥物包括化學(xué)藥、中成藥或生物藥治療血管性癡呆的臨床應(yīng)用研究，為血管性癡呆治療的臨床用藥提供參考。1單藥治療奧拉西坦具有吡唑烷酮類構(gòu)造，是一種-氨基丁酸〔GABA〕的環(huán)狀衍生物，具有促智作用。臨床上主要用于治療腦卒中、腦外傷引起的神經(jīng)功能缺失、記憶和認(rèn)知障礙；輕中度阿爾茨海默癥、血管性癡呆、混合型癡呆等。奧拉西坦治療血管性癡呆的主要作用機(jī)制包括：〔1〕通過選擇性的提高大腦皮層和海馬區(qū)的膽堿水平而產(chǎn)生乙酰膽堿沖動(dòng)作用；〔2〕能夠與N-甲基-D-天冬氨酸受體〔NMDA〕和-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體〔AMPA〕作用，誘導(dǎo)和維持長時(shí)程加強(qiáng)的產(chǎn)生，通過介入中樞谷氨酸系統(tǒng)的作用提高記憶和認(rèn)知能力。同時(shí)還能對抗谷氨酸過量釋放所導(dǎo)致的神經(jīng)興奮性毒性，保衛(wèi)神經(jīng)細(xì)胞；〔3〕通過改變蛋白激酶C〔PKC〕的活化反響進(jìn)程，增加PKC活性來加強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶功能；〔4〕通過增加磷脂、蛋白質(zhì)和RNA合成，提高培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)ATP的量，改善大腦物質(zhì)代謝和能量代謝。海力比努爾等通過對30例輕、中度血管性癡呆患者給予奧拉西坦顆粒，以簡易精神狀態(tài)檢查表〔MMSE〕和Blessed-Roth癡呆量表作為療效評價(jià)的工具。治療60d后，奧拉西坦給藥組的MMSE分?jǐn)?shù)明顯升高，Blessed行為量表分?jǐn)?shù)明顯下降，表示清楚患者在時(shí)間、地點(diǎn)定向力、記憶力、社會(huì)生活能力等方面有明顯改善。李梅等通過對30例血管性癡呆患者利用奧拉西坦治療前后MMSE、巴氏指數(shù)〔Barthel〕、神經(jīng)功能缺損量表〔NIHSS〕進(jìn)行臨床藥效評價(jià)，12周后，奧拉西坦治療組的MMSE及Barthel評分增高，NIHSS評分降低，與治療前比擬有顯著性差異，表示清楚奧拉西坦能明顯改善患者的認(rèn)知功能和生活自理能力。多項(xiàng)臨床研究對血管性癡呆患者使用奧拉西坦治療，通過治療前后MMSE和長谷川癡呆量表〔HDS〕評分比擬，均得出奧拉西坦能夠顯著提高血管性癡呆患者學(xué)習(xí)、記憶和思維能力的結(jié)論。奧拉西坦主要通過透過血腦屏障介入大腦復(fù)雜的生理經(jīng)過，到達(dá)改善患者記憶思維的能力。2與化學(xué)藥聯(lián)用根據(jù)血管性癡呆發(fā)病的主要病理生理機(jī)制，采用奧拉西坦和多種治療腦梗死、腦出血等心腦血管疾病的化學(xué)藥聯(lián)合使用可能會(huì)通過藥物作用機(jī)制的互補(bǔ)或加強(qiáng)提高治療血管性癡呆的療效。2.1與丁苯酞聯(lián)用丁苯酞是我們國家腦血管病治療領(lǐng)域的第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類新藥，是治療腦缺血等腦部疾病的一個(gè)療效顯著的藥物。丁苯酞的作用機(jī)制主要包括：〔1〕通過重構(gòu)微循環(huán)，增加缺血區(qū)灌注，改善微循環(huán)；〔2〕保衛(wèi)線粒體，維持能量代謝，減少神經(jīng)細(xì)胞死亡；〔3〕提高腦細(xì)胞能量代謝水平發(fā)揮抗氧化損傷作用；〔4〕通過提高超氧化物歧化酶〔SOD〕活性減少自由基對腦神經(jīng)元的損傷。奧拉西坦和丁苯酞聯(lián)用通過作用于不同的靶點(diǎn)和作用機(jī)制的互補(bǔ)加強(qiáng)了治療血管性癡呆的效果。臨床研究[通過對血管性癡呆患者予以奧拉西坦和丁苯酞聯(lián)合治療，以MMSE和日常生活活動(dòng)能力〔ADL〕作為評價(jià)指標(biāo)，觀察和評價(jià)臨床療效，研究結(jié)果表示清楚兩藥聯(lián)用能夠顯著改善患者腦缺血異常感覺和狀態(tài)，提高腦細(xì)胞代謝，顯著改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能障礙，且療效優(yōu)于單獨(dú)給藥。2.2與尼莫地平聯(lián)用尼莫地平是德國拜爾公司研發(fā)的一種治療腦功能障礙的藥物，是當(dāng)前預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的首選藥物。多項(xiàng)臨床研究通過對血管性癡呆患者予以奧拉西坦和尼莫地平聯(lián)合用藥，以MMSE、ADL和臨床癡呆分級量表〔CDR〕評價(jià)方式方法進(jìn)行臨床療效研究，結(jié)果均表示清楚聯(lián)合用藥組總有效率為91.8%～97.7%，明顯高于單獨(dú)給藥組，患者的認(rèn)知功能和生活能力得到顯著改善。尼莫地平是一種L型電壓依靠性Ca2＋通道阻滯劑，具有高脂溶性和高血腦屏障通過率，其作用機(jī)制包括：〔1〕通過有效地阻止Ca2＋進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生抑制平滑肌收縮、擴(kuò)張腦血管、解除腦血管痙攣、改善腦血流等作用；〔2〕能夠抑制興奮性氨基酸過度釋放所造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷和凋亡；〔3〕提高腦代謝率。奧拉西坦沒有直接的血管活性作用，而尼莫地平具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，這有可能是產(chǎn)生協(xié)同作用、提高療效的主要原因。2.3與多奈哌齊聯(lián)用多奈哌齊是日本衛(wèi)材制藥公司研發(fā)的可逆性膽堿酯酶〔AChE〕抑制劑，用于治療阿爾茨海默癡呆癥。史富安對41例血管性癡呆患者予以奧拉西坦膠囊和多奈哌齊片聯(lián)合用藥治療，以MMSE評價(jià)藥效。3個(gè)月后，聯(lián)合用藥組MMSE評分與單用多奈哌齊組比擬有顯著提高，講明奧拉西坦聯(lián)合多奈哌齊治療血管性癡呆具有協(xié)同增效作用，多數(shù)患者從中重度認(rèn)識(shí)功能障礙轉(zhuǎn)為輕度認(rèn)識(shí)功能障礙。膽堿能系統(tǒng)與大腦記憶的構(gòu)成和儲(chǔ)存有著密切關(guān)聯(lián)，膽堿能缺陷和膽堿通路受損能夠產(chǎn)生學(xué)習(xí)記憶功能障礙，乙酰膽堿的減少也是顱腦損傷、老年癡呆患者腦部的重要病理病變之一。近年來關(guān)于血管性癡呆患者存在膽堿能缺陷的報(bào)道越來越多。通太多奈哌齊的膽堿酯酶抑制作用和奧拉西坦的促進(jìn)乙酰膽堿釋放雙重作用提高膽堿能系統(tǒng)活性，增加大腦皮質(zhì)膽堿水平，提高治療效果。2.4與尼麥角林聯(lián)用尼麥角林是由意大利FarmitaliCarloErba公司研發(fā)的一種半合成的麥角堿衍生物，是一種腎上腺素受體阻滯劑。多項(xiàng)臨床研究通過對血管性認(rèn)知功能障礙患者予以奧拉西坦聯(lián)合尼麥角林治療，通過蒙特利爾認(rèn)知評估量表〔MoCA〕、MMSE和ADL等評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行臨床療效評價(jià)，結(jié)果表示清楚聯(lián)合用藥組總有效率為81.87%～90.23%，明顯高于單獨(dú)給藥組，患者的癡呆異常感覺和狀態(tài)得以明顯改善。尼麥角林的作用機(jī)制包括：〔1〕具有受體阻滯作用，十分是1受體阻滯作用，通過擴(kuò)張腦血管增加腦血流量；〔2〕加強(qiáng)腦部新陳代謝和加強(qiáng)神經(jīng)傳導(dǎo)，促進(jìn)腦蛋白質(zhì)合成、提高腦細(xì)胞對氧和葡萄糖的攝取和利用。通過尼麥角林的血管擴(kuò)張作用和加強(qiáng)腦細(xì)胞作用協(xié)同奧拉西坦的促智作用共同提高對血管性認(rèn)知功能障礙患者患者的治療效果。3與中成藥聯(lián)用近年來，隨著中西醫(yī)結(jié)合工作的深切進(jìn)入開展，中西藥聯(lián)合運(yùn)用的情況已日趨廣泛。血管性癡呆在中醫(yī)學(xué)中屬于老年呆病范疇，病位于腦，牽涉肝、腎、心、脾。中醫(yī)主張通、調(diào)并舉，能夠通過補(bǔ)腎益氣、活血化瘀、通竅之法預(yù)防和治療癡呆。3.1與具有活血化瘀作用的中成藥聯(lián)用具有益氣活血化瘀、活絡(luò)通脈作用的中成藥一般具有改善腦梗塞、腦缺血、恢復(fù)缺血性腦代謝異常、抗血小板聚集、防止腦血栓、改善微循環(huán)等作用。臨床研究分別通過對血管性癡呆患者予以奧拉西坦聯(lián)合丹紅注射液、銀丹心腦通軟膠囊、樂脈顆粒或三七通舒膠囊治療，以MMSE、ADL、CDR和NIHSS評價(jià)方式方法進(jìn)行臨床效果評價(jià)研究，結(jié)果表示清楚聯(lián)合用藥組評分顯著優(yōu)于治療前和單用奧拉西坦對照組，血管性癡呆患者的認(rèn)知功能得到明顯改善。3.2與具有補(bǔ)腎抗衰作用的中成藥聯(lián)用具有平肝潛陽、補(bǔ)益肝腎、溫腎補(bǔ)脾、益智安神等作用的中成藥可用于肝陽上亢的中風(fēng)引起的智能減退、記憶力差、思維延遲緩慢等治療。臨床研究分別對血管性癡呆患者予以奧拉西坦聯(lián)合天智顆粒和還少丹治療，以MMSE、ADL、HDS、MMSE、ADL評價(jià)方式方法進(jìn)行臨床效果評價(jià)，結(jié)果表示清楚聯(lián)合用藥組總有效率和各項(xiàng)評分明顯優(yōu)于對照組。4與生物藥聯(lián)用生物藥具有治療針對性強(qiáng)、藥理活性高、毒副作用小等特點(diǎn)。奧拉西坦與生物藥聯(lián)用也是當(dāng)前臨床治療血管性癡呆的新方向。4.1與神經(jīng)節(jié)苷脂類藥物聯(lián)用神經(jīng)節(jié)苷脂是一種復(fù)合糖肽，對神經(jīng)組織有很強(qiáng)的親和性，能透過血腦屏障與神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)合，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)和再生；能促進(jìn)軸突生長和軸突構(gòu)成，提高神經(jīng)細(xì)胞的存活率；改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進(jìn)腦電活動(dòng)恢復(fù)。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂是最重要的神經(jīng)節(jié)苷脂之一。腦苷肌肽是由多種神經(jīng)節(jié)苷脂組成的復(fù)方制劑，能促進(jìn)心、腦組織的新陳代謝，介入腦組織神經(jīng)元的生長、分化和再生經(jīng)過，改善腦血液和腦代謝功能。臨床研究通過對血管性癡呆患者予以奧拉西坦聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂或者腦苷肌肽治療，通過MMSE和ADL評價(jià)方式方法進(jìn)行臨床療效研究，結(jié)果均表示清楚聯(lián)合用藥治療組與單獨(dú)奧拉西坦給藥組比擬，總有效率顯著提高，患者在定向力、記憶力、語言能力等方面具有顯著改善。神經(jīng)節(jié)苷脂類藥物通過直接作用于受損的腦神經(jīng)細(xì)胞，通過對神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行營養(yǎng)、修復(fù)和再生協(xié)同奧拉西坦的促智作用提高治療效果。4.2與低分子肝素鈣聯(lián)用低分子肝素鈣具有顯著的抗凝血酶III和凝血因子Ⅹa的活性，能夠改變血液黏度，促進(jìn)血液流動(dòng)，增加血細(xì)胞外表電荷，進(jìn)而加強(qiáng)抗凝集和抗血栓的作用。臨床研究分別通過對普通血管性癡呆和老年血管性癡呆患者予以奧拉西坦聯(lián)合低分子肝素鈣治療，通過MMSE和ADL評價(jià)方式方法進(jìn)行臨床療效研究，結(jié)果表示清楚低分子肝素鈣聯(lián)合奧拉西坦能夠顯著改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能，且療效優(yōu)于單獨(dú)給藥。聯(lián)合用藥療效提高可能與藥物作用機(jī)制互補(bǔ)有關(guān)，通過低分子肝素鈣的改善微循環(huán)、阻止微血栓構(gòu)成等作用協(xié)同奧拉西坦的促智作用提高了血管性癡呆的臨床治療療效。5結(jié)束語隨著全世界血管性癡呆發(fā)病率日益增高，而發(fā)病機(jī)制并不完全明確的情況下，尋找高效的治療藥物和方式方法遭到全世界研究者的廣泛重視。鑒