第七章 藥品生產(chǎn)管理

第七章藥品生產(chǎn)管理

藥品生產(chǎn)將原料加工制備成能供醫(yī)療用的藥品的過程。包括原料藥的生產(chǎn)藥物制劑的生產(chǎn)生藥的加工制造藥用無機元素和無機化合物的加工制造藥用有機化合物的加工制造藥品生產(chǎn)管理廣義的藥品生產(chǎn)管理包括與藥品生產(chǎn)有關(guān)的一系列要素與問題。狹義的藥品生產(chǎn)管理則僅指藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理。

第一節(jié)藥品生產(chǎn)管理的特點一、藥品生產(chǎn)的特點（l）機械化、自動化程度要求高（2）生產(chǎn)設(shè)備具有較強的多用性（3）衛(wèi)生要求嚴(yán)格（4）對生產(chǎn)條件有較高的要求（5）產(chǎn)品有嚴(yán)格的質(zhì)量基線要求（6）產(chǎn)品的生產(chǎn)及其內(nèi)在質(zhì)量檢驗的專業(yè)性較強（7）生產(chǎn)環(huán)節(jié)多、生產(chǎn)過程較為復(fù)雜（8）通常產(chǎn)生較多的“三廢”（9）固定成本較高、規(guī)模經(jīng)濟(jì)性較強（10）產(chǎn)品的種類、規(guī)格、劑型繁多二、藥品生產(chǎn)企業(yè)概念、性質(zhì)及特點（一）生產(chǎn)企業(yè)概念、性質(zhì)

生產(chǎn)企業(yè)，是應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，自主地從事藥品生產(chǎn)、經(jīng)營活動，實行獨立核算，具有法人地位的經(jīng)濟(jì)實體。經(jīng)濟(jì)性營利性獨立性開放性（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點（l）藥品生產(chǎn)企業(yè)在講求經(jīng)濟(jì)效益的同時必須比一般企業(yè)更加講求社會效益；（2）在企業(yè)的開辦條件及生產(chǎn)要求等方面受到更為嚴(yán)格的監(jiān)督與管理；（3）負(fù)有質(zhì)量自檢的責(zé)任和不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品不得出廠的義務(wù)；（4）負(fù)有對物料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行留樣的責(zé)任和進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與報告的義務(wù)。（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點1、準(zhǔn)入條件人員條件廠房、設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境條件質(zhì)量控制條件規(guī)章制度條件除嚴(yán)格按照以上4條執(zhí)行外，還應(yīng)當(dāng)符合國家制定的藥品行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策，防止重復(fù)建設(shè)。（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點2、準(zhǔn)入程序（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點3、藥品生產(chǎn)許可證管理

（1）《藥品生產(chǎn)許可證》分正本和副本，正、副本具有同等法律效力，有效期為5年。《藥品生產(chǎn)許可證》由國家藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)一印制。3、藥品生產(chǎn)許可證管理（2）《藥品生產(chǎn)許可證》應(yīng)當(dāng)載明許可證編號、企業(yè)名稱、法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、企業(yè)類型、注冊地址、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)范圍、發(fā)證機關(guān)、發(fā)證日期、有效期限等項目。藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的許可事項為：企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)范圍、生產(chǎn)地址、有效期限。

工商行政管理部門核發(fā)項目為：企業(yè)名稱、法定代表人、注冊地址、企業(yè)類型。三、藥品生產(chǎn)管理的特點質(zhì)量第一，預(yù)防為主。企業(yè)內(nèi)部的自覺管理與企業(yè)外部的有效推動、監(jiān)督、檢查相結(jié)合。

執(zhí)行強制性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。實行規(guī)范化的生產(chǎn)。第二節(jié)藥品生產(chǎn)管理的理論基礎(chǔ)一、藥品生產(chǎn)管理的經(jīng)濟(jì)學(xué)依據(jù)社會資源的有限性。藥品生產(chǎn)實現(xiàn)資源最優(yōu)配置。二、藥品生產(chǎn)管理的管理學(xué)依據(jù)系統(tǒng)原理?整體性原理

?動態(tài)性原理

?開放性原理

?環(huán)境適應(yīng)性原理

?綜合性原理整體性原理－－以整體為主進(jìn)行協(xié)調(diào)，局部服從整體，使整體效果為最優(yōu)。局部利益必須服從整體利益；“整體大于各個孤立部分的總和”；重局部，輕全局，局部之間相互扯皮，會損壞全局利益。動態(tài)性原理－－這是說系統(tǒng)不可能保持靜態(tài)而總是處于動態(tài)之中，穩(wěn)定狀態(tài)是相對的。這就要求管理活動要在堅持原則的基礎(chǔ)上留有余地，掌握動態(tài)性觀點，研究系統(tǒng)的動態(tài)規(guī)律，有助于預(yù)見系統(tǒng)的發(fā)展趨勢，樹立起超前觀念，減少偏差，掌握主動，使系統(tǒng)向期望的目標(biāo)順利發(fā)展。開放性原理－－任何有機系統(tǒng)都是耗散結(jié)構(gòu)系統(tǒng)，只有當(dāng)系統(tǒng)從外部獲得的能量大于系統(tǒng)內(nèi)部消耗散失的能量時，系統(tǒng)才能克服它而不斷發(fā)展壯大。從理論上講，管理過程實際上應(yīng)該是一個增強有序化，消除不確定性和降低混亂度的過程。這就要求者必須意識到對外開放是系統(tǒng)的生命，只有不斷與外界進(jìn)行人、財、物、信息等要素的交流，才能維持系統(tǒng)的生命，進(jìn)而實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，絕對不能把本系統(tǒng)封閉起來與世隔絕地去搞管理。環(huán)境適應(yīng)性原理－－系統(tǒng)不是孤立存在的，它要與周圍事物發(fā)生各種聯(lián)系這些與系統(tǒng)發(fā)生聯(lián)系的周圍事物的全體，就是系統(tǒng)環(huán)境，環(huán)境也是一個更高級的大系統(tǒng)。綜合性觀點

－－綜合性是指任何系統(tǒng)都是由其內(nèi)部諸要素按一定方式構(gòu)成的綜合體，系統(tǒng)產(chǎn)生和形成于綜合，并由此而使自己具有整體性質(zhì)和功能。

系統(tǒng)的綜合性觀點就是要求一方面將系統(tǒng)的各部分、各方面和各種因素聯(lián)系起來，考察其中的共同性和規(guī)律性，另一方面任何復(fù)雜的系統(tǒng)又都是可分解的，因此要求管理者既要學(xué)會把許多普普通通的東西綜合為新的構(gòu)思、新的產(chǎn)品，創(chuàng)造出新的系統(tǒng)，又要善于把復(fù)雜的系統(tǒng)分解為最簡單的單元去加以解決。人本原理1、尊重人 職工是企業(yè)的主體。2、依靠人 職工參與是有效管理的關(guān)鍵。3、發(fā)展人 管理的核心是使人性得到完美的發(fā)展。4、為了人 管理是為人服務(wù)的。責(zé)任原理1、明確職責(zé)

?界限要清楚 ?內(nèi)容有交叉

?內(nèi)容要具體 ?落實到人2、職位設(shè)計和授權(quán)要合理

?責(zé)權(quán)要對等

?權(quán)利要一致

?責(zé)能要合理3、獎勵要分明、公正、公開效益原理1、概念 效果 效益效率2、效益的追求

?管理效益由經(jīng)濟(jì)效益體現(xiàn)；

?主體管理思想是影響效益的重要因素；

?局部效益與全局效益的一致；

?長遠(yuǎn)的效益觀；

?管理活動要以提高效益為核心。3、效益的評價

?

領(lǐng)導(dǎo)的評價?群眾的評價?專家的評價?市場的評價三、藥品生產(chǎn)管理的法律依據(jù)p184四、藥品生產(chǎn)管理的質(zhì)量管理依據(jù)第三節(jié)

國內(nèi)外藥品生產(chǎn)管理概況3.1國際制藥企業(yè)規(guī)模

藥廠數(shù)量（家）從業(yè)人員（萬人）美國93316日本125217歐洲八國270535國外制藥企業(yè)概況制藥工業(yè)高速增長跨國藥企兼并頻繁醫(yī)藥市場集中度較高國外制藥企業(yè)概況2004年全球醫(yī)藥行業(yè)的總銷售額達(dá)到了5500億美元。2005年全球主要國家藥品市場規(guī)模已達(dá)6020億美元。2006年全球醫(yī)藥市場銷售金額為6400億美元。2010年全球醫(yī)藥市場銷售金額達(dá)到8500億美元。全球前10位跨國制藥公司：輝瑞、葛蘭素史克、賽諾菲—安萬特、諾華、強生、阿斯利康、默克、羅氏、雅培、惠氏

2005年前10位制藥公司全球市場藥品銷售額達(dá)2639億美元，占世界藥品銷售額的50％。國外制藥企業(yè)概況傳統(tǒng)醫(yī)藥市場北美、歐盟、日本是全球最大的三個藥品市場，約占全球藥品市場份額的80%以上。

新興醫(yī)藥市場中國：2010年中國的藥品市場規(guī)模達(dá)到7556億元。印度：2010年制藥工業(yè)總產(chǎn)值為5000億盧比（合110億美元）。3.2國內(nèi)制藥企業(yè)概況中國醫(yī)藥行業(yè)規(guī)模企業(yè)數(shù)量：4370家2005年：醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值4508億元2006年：醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值5536億元2009年醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值10048億元2010年：醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值12560億元2011年、醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值達(dá)到15450億元中國醫(yī)藥行業(yè)特征發(fā)展迅速我國醫(yī)藥行業(yè)自1978年改革開放以來，以年均16.6％的速度增長，成為國民經(jīng)濟(jì)中發(fā)展最快的行業(yè)之一，也高于世界主要制藥國的發(fā)展速度。大而不強基本可以滿足百姓用藥需求，但缺少抗國際競爭能力醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展中結(jié)構(gòu)性矛盾依然比較突出。運行體系存在嚴(yán)重缺陷,自主創(chuàng)新能力弱大多數(shù)品種尚沒有形成專業(yè)化、規(guī)?；a(chǎn)。第四節(jié)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

及其認(rèn)證管理GoodPracticeintheManufacturingandQualityControlofDrugsGoodManufacturingPractice，GMP

GMP是在藥品生產(chǎn)全過程實施質(zhì)量管理，保證生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)藥品的一整套系統(tǒng)、科學(xué)的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。GMP是國際貿(mào)易藥品質(zhì)量簽證體制（CertificationSchemeintheQualityofPharmaceuticalMovinginInternationalCommerce）不可分割的一部分，是世界藥品市場的準(zhǔn)入證。一、GMP制度概述（一）GMP制度的由來最早的GMP是美國坦普爾大學(xué)6名教授提出的，僅作為FDA內(nèi)部文件。反應(yīng)停事件后，美國國會于1963年頒布為法令。1969年,WHO建議各成員國的藥品生產(chǎn)采用藥品GMP制度并規(guī)定：出口藥品必須按藥品GMP要求進(jìn)行，定期監(jiān)督檢查及出具符合藥品GMP要求的證明。1975年11月WHO正式頒布GMP。1977年，又再次向成員國推薦GMP，并確定為WHO的法規(guī)。目前，全世界已有100多個國家和地區(qū)實行GMP管理制度。（1）美國的cGMP

美國的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(currentGoodManufacturingPractices，簡稱cGMP)在世界上處于領(lǐng)先地位。（2）日本的GMP（3）歐盟的GMP（4）PIC/S的GMP（5）WHO的GMPWHO（WorldHealthOrganization，世界衛(wèi)生組織）的GMP屬于國際性的GMP。GMP的性質(zhì)GMP制度是藥品生產(chǎn)全面質(zhì)量管理的一個重要組成部分，是保證藥品質(zhì)量，并把發(fā)生差錯事故、混藥等各種污染的可能性降到最低程度所規(guī)定的必要條件和最可靠的辦法。GMP的中心指導(dǎo)思想任何藥品的質(zhì)量形成是生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的。因此，必須對影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的因素加強管理。（二）GMP分類1．從GMP適用范圍分(1)國際組織制定和推薦的GMP如WHO的GMP，歐洲、自由貿(mào)易聯(lián)盟的GMP，東南亞國家聯(lián)盟的GMP等。(2)各國政府頒布的GMP如中國、美國、日本等許多國家均制定頒布了本國的GMP。(3)制藥組織制定的GMP如美國制藥工業(yè)聯(lián)合會、中國醫(yī)藥工業(yè)公司、瑞典工業(yè)協(xié)會等制定的GMP。2．從GMP制度性質(zhì)分

(1)作為法律規(guī)定、具有法律效應(yīng)的GMP，如美國、日本、中國等國家，由政府或立法機關(guān)頒布的GMP。(2)作為建議性的規(guī)定，不具有法律效應(yīng)的GMP，如我國醫(yī)藥工業(yè)公司于1982年制定的GMP、WHO的GMP。名稱頒發(fā)時間頒發(fā)部門條款結(jié)構(gòu)規(guī)范性質(zhì)《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（1984年版）1984.10.13國家醫(yī)藥管理局11章99條部門規(guī)章《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1988年版）1988.3.17衛(wèi)生部14章49條部門規(guī)章《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1992年修訂）1992.12.28衛(wèi)生部14章78條部門規(guī)章《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂〕1999.6.18國家藥品監(jiān)督管理局14章88條部門規(guī)章《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂〕2011.2.12衛(wèi)生部14章313條部門規(guī)章（三）我國GMP的發(fā)展二、GMP內(nèi)容劃分從專業(yè)性管理的角度，GMP分兩方面1.質(zhì)量控制對原材料、中間品、產(chǎn)品的系統(tǒng)質(zhì)量控制，主要辦法是對這些物質(zhì)的質(zhì)量進(jìn)行檢驗，并隨之產(chǎn)生了一系列工作質(zhì)量管理。2.質(zhì)量保證對影響藥品質(zhì)量的，生產(chǎn)過程中易產(chǎn)生的人為差錯和污物異物引入，進(jìn)行系統(tǒng)嚴(yán)格管理，以保證生產(chǎn)合格藥品。從硬件和軟件系統(tǒng)角度，GMP分為1.硬件系統(tǒng)主要包括人員、廠房、設(shè)施、設(shè)備等的目標(biāo)要求，這部分涉及必需的人財物的投入，以及標(biāo)準(zhǔn)化管理。2.軟件系統(tǒng)主要包括組織機構(gòu)、組織工作、生產(chǎn)工藝；記錄、制度、方法、文件化程序、培訓(xùn)等?？筛爬橐灾橇橹鞯耐度氘a(chǎn)出。三、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP)（2010年修訂）

1998版

2010版第一章總則總則第二章機構(gòu)與人員質(zhì)量管理第三章廠房與設(shè)施機構(gòu)與人員第四章設(shè)備廠房與設(shè)施第五章物料設(shè)備第六章衛(wèi)生物料與產(chǎn)品第七章驗證確認(rèn)與驗證第八章文件文件管理第九章生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理第十章質(zhì)量管理質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第十一章產(chǎn)品銷售與收回委托生產(chǎn)與委托檢驗第十二章投訴與不良反應(yīng)報告產(chǎn)品發(fā)放與召回第十三章自檢自檢第十四章附則附則（一）總則GMP作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。（二）質(zhì)量管理

質(zhì)量保證質(zhì)量控制質(zhì)量風(fēng)險管理

（三）機構(gòu)與人員1.制藥企業(yè)組織機構(gòu)2.制藥企業(yè)關(guān)鍵人員企業(yè)負(fù)責(zé)人生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量受權(quán)人關(guān)鍵人員資質(zhì)要求人員專業(yè)學(xué)歷生產(chǎn)、質(zhì)量管理經(jīng)驗具體經(jīng)驗要求生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人藥學(xué)或相關(guān)本科至少3年至少有一年的藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人藥學(xué)或相關(guān)本科至少5年至少一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗。質(zhì)量受權(quán)人藥學(xué)或相關(guān)本科至少5年從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作。企業(yè)負(fù)責(zé)人企業(yè)負(fù)責(zé)人是藥品質(zhì)量的主要責(zé)任人，全面負(fù)責(zé)企業(yè)日常管理。2010年修訂GMP對關(guān)鍵人員的相互兼任的限制性規(guī)定質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人不得互相兼任。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人可以兼任。3.人員衛(wèi)生

人是最大的污染源和最主要的傳播媒介。個人衛(wèi)生檔案的建立個人衛(wèi)生工作服衛(wèi)生工作的培訓(xùn)（3）工作服管理工作服材質(zhì)工作服穿戴（四）廠房與設(shè)施

1.廠址選擇與廠區(qū)布局（1）廠址選擇（2）廠區(qū)總體布局廠區(qū)布置的主要內(nèi)容——生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)總體布局應(yīng)合理，不得妨礙。2.潔凈區(qū)（1）潔凈區(qū)各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定

潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA級(1)352020352020

B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定（2）潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時(2)表面微生物接觸碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－CFU：Colonyformingunits潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級背景下的局部A級高污染風(fēng)險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）；2.高污染風(fēng)險(2)產(chǎn)品的配制和過濾；3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級1.軋蓋；2.灌裝前物料的準(zhǔn)備；3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇

（1）此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級背景下的A級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放；4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運；2.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放。C級1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過濾。D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)當(dāng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。1.設(shè)備狀態(tài)標(biāo)示顏色備用綠色運行綠色清潔綠色維修紅色待清潔紅色封存紅色（五）設(shè)備

2.制藥用水制藥用水包括：飲用水、純化水、注射用水。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。純化水、注射用水的貯罐和輸送所用管道的材料應(yīng)無毒、耐腐蝕，其管道不應(yīng)有不循環(huán)的靜止角落，并規(guī)定清洗、滅菌周期。貯罐的通氣口應(yīng)安裝不脫纖維的疏水性除菌過濾器。類別水質(zhì)要求用途飲用水應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-85（生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)）①藥材凈制時的漂洗②制藥用具的粗洗純化水應(yīng)符合《中國藥典》（Ch.P.）標(biāo)準(zhǔn)①配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水②中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用的提取溶劑③口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑④非滅菌制劑用具的精洗用水⑤非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑注射用水應(yīng)符合《中國藥典》（Ch.P.）標(biāo)準(zhǔn)①配制注射劑的溶劑或稀釋劑②注射用容器的精洗③滴眼劑配制的溶劑滅菌注射用水應(yīng)符合《中國藥典》（Ch.P.）標(biāo)準(zhǔn)①注射用滅菌粉末的溶劑②注射劑的稀釋劑

工藝用水的水質(zhì)要求和用途純化水、注射用水的制備、儲存和分配系統(tǒng)應(yīng)能防止微生物滋生和防污染。純化水可采用循環(huán)。注射用水的儲存可采用70℃以上保溫循環(huán)。1.物料與產(chǎn)品種類物料包括原料、輔料和包裝材料。產(chǎn)品包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品。（六）物料與產(chǎn)品

3.物料儲存期按規(guī)定的物料使用期限儲存，無規(guī)定使用期限的，其儲存期一般不超過三年。（七）確認(rèn)與驗證

1.確認(rèn)與驗證的定義確認(rèn)（Qualification）是指證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。驗證（Validation）是指證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。2、驗證關(guān)鍵種類凍干粉針劑工藝驗證清潔驗證滅菌柜驗證

注射用水驗證（八）文件管理

良好的文件管理系統(tǒng)是質(zhì)量保證體系的重要組成部分。書面的文件能防止由口頭交流可能引起的差錯并使批的歷史具有可追溯性。在藥品生產(chǎn)過程中，要做到一切要有文字規(guī)定，一切要按規(guī)定辦事，一切活動要記錄在案，一切要由數(shù)據(jù)說話，一切工作要有人簽字負(fù)責(zé)。1.文件種類文件通常分為產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件和產(chǎn)品質(zhì)量管理文件。產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件分為(1)生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)。(2)崗位操作記錄、批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄。(3)批檔案批檔案指每一批物料或產(chǎn)品與該批質(zhì)量有關(guān)的各種必要記錄的匯總，產(chǎn)品批檔案的建立有利于產(chǎn)品質(zhì)量的評估以及追溯查考。產(chǎn)品質(zhì)量管理文件(1)藥品的申請和審批文件。(2)物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢驗操作規(guī)程。(3)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察文件。(4)批檢驗記錄。（九）生產(chǎn)管理

1、嚴(yán)格執(zhí)行規(guī)程（1）必須嚴(yán)格按照明確的操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)操作，以確保藥品達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥品生產(chǎn)許可和藥品注冊批準(zhǔn)的要求。（2）應(yīng)由稱職的人員從事藥品的生產(chǎn)操作和管理。（3）所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)按照工藝規(guī)程和操作規(guī)程執(zhí)行，并有相關(guān)記錄。2.批管理（1）應(yīng)建立產(chǎn)品劃分生產(chǎn)批次的規(guī)定，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)能確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。（2）應(yīng)建立編制藥品生產(chǎn)批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)編制唯一的生產(chǎn)批號。生產(chǎn)日期應(yīng)至少以產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作日期為生產(chǎn)日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。（3）每批產(chǎn)品應(yīng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異，必須查明原因，在得出合理解釋、確認(rèn)無潛在質(zhì)量風(fēng)險后，方可按正常產(chǎn)品處理。（4）不同品種和規(guī)格的藥品生產(chǎn)操作不得在同一生產(chǎn)操作間同時進(jìn)行。批號的管理應(yīng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。批（Batch/lot）批是指經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。批號（Batch/LotNumber）批號是用于識別一個特定批次的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。批的劃分原則如下(1)大、小容量注射劑以同一配液罐一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。(2)粉針劑以同一批原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。(3)凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。(4)固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備的一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。(5)液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。(6)原料藥的批劃分出幾種情況：①連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。②間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。(7)中藥制劑批的劃分原則：①固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。②液體制劑、浸膏、流浸膏等以灌裝(封)前經(jīng)同一臺混合設(shè)備最后一次混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。3.標(biāo)識管理（1）在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)保護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其它污染。（2）在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應(yīng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴散。（3）為防止混淆和差錯，生產(chǎn)期間所有使用的物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器、主要設(shè)備及必要的操作室均應(yīng)貼簽標(biāo)識或以其它方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應(yīng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。(4)容器、設(shè)備或設(shè)施所用標(biāo)識應(yīng)清晰明了，其格式應(yīng)經(jīng)過批準(zhǔn)。除在標(biāo)識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標(biāo)識物的狀態(tài)（如：待驗、合格、不合格或已清潔等）。(5)應(yīng)檢查產(chǎn)品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其它設(shè)備連接，確保連接正確無誤。4.清場管理(1)每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容包括：操作間編號、品名、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項目及結(jié)果、清場負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。(2)應(yīng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差（Deviation），應(yīng)立即報告主管人員和質(zhì)量管理部門，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)，必要時，應(yīng)由質(zhì)量管理部門參與調(diào)查并做出處理。(3)生產(chǎn)廠房應(yīng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。5.防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染生產(chǎn)過程中應(yīng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：①在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；②采用階段性生產(chǎn)方式；③設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)有壓差控制；④應(yīng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險；⑤在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服；⑥采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時，應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測；⑦采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)有防止空氣倒流裝置；⑧生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；⑨液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)完成；軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。

⑩應(yīng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。（十）藥品質(zhì)量管理全面質(zhì)量管理的中心思想是：全面的管理；全過程的管理；全員參與的管理。強調(diào)用數(shù)據(jù)說話，強調(diào)質(zhì)量過程控制，強調(diào)零缺陷的質(zhì)量控制。第一節(jié)質(zhì)量管理第二節(jié)質(zhì)量控制實驗室管理第三節(jié)物料與產(chǎn)品放行第四節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃第五節(jié)變更控制第六節(jié)偏差處理第七節(jié)糾正與預(yù)防措施第八節(jié)供應(yīng)商的評估與批準(zhǔn)第九節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第十節(jié)投訴（十一）藥品委托生產(chǎn)1.藥品委托生產(chǎn)的定義及特點（1）藥品委托生產(chǎn)的定義藥品委托生產(chǎn)是指取得國家藥品批準(zhǔn)文號的企業(yè)委托其他取得《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行該藥品品種生產(chǎn)的行為。（2）藥品委托生產(chǎn)的特點

委托生產(chǎn)的藥品批準(zhǔn)文號不變更；涉及該藥品生產(chǎn)的有關(guān)對外的責(zé)任仍由藥品批準(zhǔn)文號持有者承擔(dān)；委托生產(chǎn)的藥品由委托方銷售；藥品委托生產(chǎn)的受托方只負(fù)責(zé)按照委托方的要求生產(chǎn)藥品。（十二）產(chǎn)品的發(fā)放與召回1、每批產(chǎn)品均應(yīng)有發(fā)放記錄。根據(jù)發(fā)放記錄，應(yīng)能追查每批產(chǎn)品的售出情況，必要時應(yīng)能及時全部追回，發(fā)放記錄內(nèi)容應(yīng)包括：品名、生產(chǎn)批號、規(guī)格、數(shù)量、收貨單位和地址、工作及非工作時間的聯(lián)系電話和傳真、發(fā)貨日期。2、發(fā)放記錄應(yīng)保存至藥品有效期后一年。（十三）自檢1.應(yīng)由企業(yè)指定的主管人員獨立、細(xì)致地進(jìn)行自檢，也可請外部人員或?qū)＜疫M(jìn)行獨立的質(zhì)量審計。2.自檢應(yīng)有記錄。自檢完成后應(yīng)有自檢報告，內(nèi)容應(yīng)包括自檢過程中觀察到的所有情況、評價的結(jié)論以及提出整改措施的建議。此外，后續(xù)的整改措施也應(yīng)有相應(yīng)的記錄。四、藥品GMP認(rèn)證國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)(車間)實施藥品GMP監(jiān)督檢查并取得認(rèn)可的制度。國家藥品監(jiān)督管理工作的重要內(nèi)容。保證藥品質(zhì)量的一種科學(xué)先進(jìn)的管理方法。國際貿(mào)易藥品質(zhì)量認(rèn)證體制的重要內(nèi)容。與國際認(rèn)證機構(gòu)開展雙邊、多邊認(rèn)證合作的基礎(chǔ)。（一）藥品GMP認(rèn)證組織機構(gòu)1．SFDA主管全國藥品GMP認(rèn)證工作，負(fù)責(zé)制定、修訂GMP，GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)；設(shè)立國家藥品GMP認(rèn)證檢查員庫及其管理工作；負(fù)責(zé)生產(chǎn)注射劑、放射性藥品、規(guī)定的生物制品的企業(yè)認(rèn)證工作；負(fù)責(zé)進(jìn)口藥品GMP認(rèn)證和國際藥品貿(mào)易中藥品GMP互認(rèn)工作。SFDA藥品GMP認(rèn)證中心簡稱局認(rèn)證中心，承辦SFDA的GMP認(rèn)證具體工作。2．省級藥品監(jiān)督管理局的職權(quán)職責(zé)負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)，生產(chǎn)注射劑、放射性藥品、規(guī)定的生物制品的企業(yè)藥品GMP認(rèn)證的初審工作。負(fù)責(zé)除上述品種、劑型以外的其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品G