第七章 藥品生產(chǎn)管理-中國藥科大學(xué)

第七章藥品生產(chǎn)管理

藥品生產(chǎn)將原料加工制備成能供醫(yī)療用藥品的過程。包括原料藥的生產(chǎn)藥物制劑的生產(chǎn)生藥的加工制造藥用無機元素和無機化合物的加工制造藥用有機化合物的加工制造廣義的藥品生產(chǎn)管理包括與藥品生產(chǎn)有關(guān)的一系列要素與問題。狹義的藥品生產(chǎn)管理則僅指藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理。

第一節(jié)藥品生產(chǎn)管理的特點一、藥品生產(chǎn)的特點（l）機械化、自動化程度要求高（2）生產(chǎn)設(shè)備具有較強的多用性（3）衛(wèi)生要求嚴(yán)格（4）對生產(chǎn)條件有較高的要求（5）產(chǎn)品有嚴(yán)格的質(zhì)量基線要求（6）產(chǎn)品的生產(chǎn)及其內(nèi)在質(zhì)量檢驗的專業(yè)性較強（7）生產(chǎn)環(huán)節(jié)多、生產(chǎn)過程較為復(fù)雜（8）通常產(chǎn)生較多的“三廢”（9）固定成本較高、規(guī)模經(jīng)濟性較強（10）產(chǎn)品的種類、規(guī)格、劑型繁多二、藥品生產(chǎn)企業(yè)概念、性質(zhì)及特點（一）生產(chǎn)企業(yè)概念、性質(zhì)經(jīng)濟性

營利性獨立性開放性（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點（l）藥品生產(chǎn)企業(yè)在講求經(jīng)濟效益的同時必須比一般企業(yè)更加講求社會效益；（2）在企業(yè)的開辦條件及生產(chǎn)要求等方面受到更為嚴(yán)格的監(jiān)督與管理；（3）負(fù)有質(zhì)量自檢的責(zé)任和不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品不得出廠的義務(wù)；（4）負(fù)有對物料、中間產(chǎn)品和成品進行留樣的責(zé)任和進行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與報告的義務(wù)。（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點1、準(zhǔn)入條件人員條件廠房、設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境條件質(zhì)量控制條件規(guī)章制度條件除嚴(yán)格按照以上4條執(zhí)行外，還應(yīng)當(dāng)符合國家制定的藥品行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策，防止重復(fù)建設(shè)。（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點2、準(zhǔn)入程序申辦人省級藥監(jiān)局結(jié)束后籌建省級藥監(jiān)局《藥品生產(chǎn)許可證》合格不合格《營業(yè)執(zhí)照》工商部門登記《GMP證書》申請GMP認(rèn)證申請籌建同意30日（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點3、藥品生產(chǎn)許可證管理

（1）《藥品生產(chǎn)許可證》分正本和副本，正、副本具有同等法律效力，有效期為5年?！端幤飞a(chǎn)許可證》由國家藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)一印制。3、藥品生產(chǎn)許可證管理（2）《藥品生產(chǎn)許可證》應(yīng)當(dāng)載明許可證編號、企業(yè)名稱、法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、企業(yè)類型、注冊地址、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)范圍、發(fā)證機關(guān)、發(fā)證日期、有效期限等項目。藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的許可事項為：企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)范圍、生產(chǎn)地址、有效期限。

工商行政管理部門核發(fā)項目為：企業(yè)名稱、法定代表人、注冊地址、企業(yè)類型。三、藥品生產(chǎn)管理的特點質(zhì)量第一，預(yù)防為主。企業(yè)內(nèi)部的自覺管理與企業(yè)外部的有效推動、監(jiān)督、檢查相結(jié)合。

執(zhí)行強制性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。實行規(guī)范化的生產(chǎn)。第二節(jié)藥品生產(chǎn)管理的理論基礎(chǔ)一、藥品生產(chǎn)管理的經(jīng)濟學(xué)依據(jù)社會資源的有限性藥品生產(chǎn)實現(xiàn)資源最優(yōu)配置二、藥品生產(chǎn)管理的管理學(xué)依據(jù)系統(tǒng)原理?整體性原理

?動態(tài)性原理

?開放性原理

?環(huán)境適應(yīng)性原理

?綜合性原理整體性原理－－以整體為主進行協(xié)調(diào)，局部服從整體，使整體效果為最優(yōu)。局部利益必須服從整體利益；“整體大于各個孤立部分的總和”；重局部，輕全局，局部之間相互扯皮，會損壞全局利益。動態(tài)性原理－－這是說系統(tǒng)不可能保持靜態(tài)而總是處于動態(tài)之中，穩(wěn)定狀態(tài)是相對的。這就要求管理活動要在堅持原則的基礎(chǔ)上留有余地，掌握動態(tài)性觀點，研究系統(tǒng)的動態(tài)規(guī)律，有助于預(yù)見系統(tǒng)的發(fā)展趨勢，樹立起超前觀念，減少偏差，掌握主動，使系統(tǒng)向期望的目標(biāo)順利發(fā)展開放性原理－－任何有機系統(tǒng)都是耗散結(jié)構(gòu)系統(tǒng)，只有當(dāng)系統(tǒng)從外部獲得的能量大于系統(tǒng)內(nèi)部消耗散失的能量時，系統(tǒng)才能克服它而不斷發(fā)展壯大。從理論上講，管理過程實際上應(yīng)該是一個增強有序化，消除不確定性和降低混亂度的過程。這就要求者必須意識到對外開放是系統(tǒng)的生命，只有不斷與外界進行人、財、物、信息等要素的交流，才能維持系統(tǒng)的生命，進而實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，絕對不能把本系統(tǒng)封閉起來與世隔絕地去搞管理。環(huán)境適應(yīng)性原理－－系統(tǒng)不是孤立存在的，它要與周圍事物發(fā)生各種聯(lián)系這些與系統(tǒng)發(fā)生聯(lián)系的周圍事物的全體，就是系統(tǒng)環(huán)境，環(huán)境也是一個更高級的大系統(tǒng)。綜合性觀點

－－綜合性是指任何系統(tǒng)都是由其內(nèi)部諸要素按一定方式構(gòu)成的綜合體，系統(tǒng)產(chǎn)生和形成于綜合，并由此而使自己具有整體性質(zhì)和功能。

系統(tǒng)的綜合性觀點就是要求一方面將系統(tǒng)的各部分、各方面和各種因素聯(lián)系起來，考察其中的共同性和規(guī)律性，另一方面任何復(fù)雜的系統(tǒng)又都是可分解的，因此要求管理者既要學(xué)會把許多普普通通的東西綜合為新的構(gòu)思、新的產(chǎn)品，創(chuàng)造出新的系統(tǒng)，又要善于把復(fù)雜的系統(tǒng)分解為最簡單的單元去加以解決。人本原理1、尊重人 職工是企業(yè)的主體2、依靠人 職工參與是有效管理的關(guān)鍵3、發(fā)展人 管理的核心是使人性得到完美的發(fā)展4、為了人 管理是為人服務(wù)的責(zé)任原理1、明確職責(zé)

?界限要清楚 ?內(nèi)容有交叉

?內(nèi)容要具體 ?落實到人2、職位設(shè)計和授權(quán)要合理

?責(zé)權(quán)要對等

?權(quán)利要一致

?責(zé)能要合理3、獎勵要分明、公正、公開權(quán)限利益能力職責(zé)效益原理1、概念 效果 效益效率2、效益的追求

?管理效益由經(jīng)濟效益體現(xiàn)

?主體管理思想是影響效益的重要因素

?局部效益與全局效益的一致

?長遠的效益觀

?管理活動要以提高效益為核心3、效益的評價

?

領(lǐng)導(dǎo)的評價?群眾的評價?專家的評價?市場的評價三、藥品生產(chǎn)管理的法律依據(jù)p184-185四、藥品生產(chǎn)管理的質(zhì)量管理依據(jù)第三節(jié)

國內(nèi)外制藥企業(yè)概況3.1國際制藥企業(yè)規(guī)模

藥廠數(shù)量（家）從業(yè)人員（萬人）美國93316日本125217歐洲八國270535國外制藥企業(yè)概況制藥工業(yè)高速增長跨國藥企兼并頻繁醫(yī)藥市場集中度較高國外制藥企業(yè)概況2004年全球醫(yī)藥行業(yè)的總銷售額達到了5500億美元，2005年全球主要國家藥品市場規(guī)模已達6020億美元2006年全球醫(yī)藥市場銷售金額為6400億美元預(yù)計2010年全球醫(yī)藥市場銷售金額將達到7600億美元。全球500強內(nèi)：制藥企業(yè)共有12家

500強500強國

家2003年營業(yè)收入利

潤利潤資產(chǎn)資產(chǎn)排序排序（百萬美元）（百萬美元）排序（百萬美元）500強行業(yè)內(nèi)500強行業(yè)77PFIZER（輝瑞）美國45,9503,910555116,775.00113192JOHNSON&JOHNSON（強生）美國41,8627,19721248,263.001983114GLAXOSMITHKLINE（葛蘭素史克）英國35,0517,35019142,918.602155193NOVARTIS（諾華）瑞士24,8645,01636449,317.001942205ROCHEGROUP（羅氏）瑞士23,2132,2821101048,097.402004222MERCK（默克）美國22,4866,83122340,587.502256239BRISTOL-MYERSSQUIBB（施貴寶）美國20,8943,10675627,471.002959248AVENTIS（安萬特）法國20,1622,1511141135,666.602437254ABBOTTLABORATORIES（雅培）美國19,6812,75388826,715.3030110269ASTR12AZENECA（阿斯利康）英國18,8493,03678723,573.0032211330WYETH（惠氏）美國15,8512,0511181231,031.902738433ELILILLY（禮來）美國12,5832,56196921,678.1033512前10位跨國制藥公司：輝瑞、葛蘭素史克、賽諾菲—安萬特、諾華、強生、阿斯利康、默克、羅氏、雅培、惠氏

2005年前10位制藥公司全球市場藥品銷售額達2639億美元，占世界藥品銷售額的50％。國外制藥企業(yè)概況北美、歐盟、日本是全球最大的三個藥品市場，約占全球藥品市場份額的87.7%。

中國：2004年七大類醫(yī)藥商品銷售總值達2571.7億元。其中，藥品類銷售1762.5億元

印度：2004年制藥工業(yè)總產(chǎn)值為2690億盧比（合59億美元），3.2國內(nèi)制藥企業(yè)概況中國醫(yī)藥行業(yè)規(guī)模企業(yè)數(shù)量：5034家（2005年底）2005年：醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值4508億元2006年：醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值5536億元500強排名企業(yè)名稱營業(yè)收入（萬元）38中國華源集團有限公司4,102,87161上海復(fù)星高科技（集團）有限公司2,696,92198上海醫(yī)藥（集團）有限公司1,812,538147中國醫(yī)藥集團總公司1,238,571171廣州醫(yī)藥集團有限公司1,031,377177天津市醫(yī)藥集團有限公司1,011,511239哈藥集團有限公司727,719245南京醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)（集團）有限責(zé)任公司716,518253華北制藥集團有限責(zé)任公司700,869292太極集團有限公司589,700333新華魯抗藥業(yè)集團有限責(zé)任公司516,070458東北制藥集團有限責(zé)任公司349,594459重慶醫(yī)藥股份有限公司349,121466天津藥業(yè)集團有限公司344,422469杭州華東醫(yī)藥集團有限公司339,566474江西省醫(yī)藥集團公司334,178485巨化集團公司322,027中國企業(yè)500強中：醫(yī)藥企業(yè)共16家中國醫(yī)藥行業(yè)特征發(fā)展迅速我國醫(yī)藥行業(yè)自1978年改革開放以來，以年均16.6％的速度增長，成為國民經(jīng)濟中發(fā)展最快的行業(yè)之一，也高于世界主要制藥國的發(fā)展速度。大而不強基本可以滿足百姓用藥需求，但缺少抗國際競爭能力醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展中結(jié)構(gòu)性矛盾依然比較突出。運行體系存在嚴(yán)重缺陷,自主創(chuàng)新能力弱大多數(shù)品種尚沒有形成專業(yè)化、規(guī)?；a(chǎn)。第四節(jié)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其認(rèn)證管理GoodPracticeintheManufacturingandQualityControlofDrugsGoodManufacturingPracticeforDrugsGMP

GMP是在藥品生產(chǎn)全過程實施質(zhì)量管理，保證生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)藥品的一整套系統(tǒng)、科學(xué)的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。GMP是國際貿(mào)易藥品質(zhì)量簽證體制（CertificationSchemeintheQualityofPharmaceuticalMovinginInternationalCommerce）不可分割的一部分，是世界藥品市場的準(zhǔn)入證。一、GMP簡介（一）GMP制度的由來

最早的GMP是美國坦普爾大學(xué)6名教授提出的，僅作為FDA內(nèi)部文件。反應(yīng)停事件后，美國國會于1963年頒布為法令。1969年,WHO建議各成員國的藥品生產(chǎn)采用藥品GMP制度并規(guī)定：出口藥品必須按藥品GMP要求進行，定期監(jiān)督檢查及出具符合藥品GMP要求的證明。1975年11月WHO正式頒布GMP。1977年，又再次向成員國推薦GMP，并確定為WHO的法規(guī)。目前，全世界已有100多個國家和地區(qū)實行GMP管理制度。GMP是行之有效的科學(xué)化、系統(tǒng)化的管理制度。GMP的性質(zhì)GMP制度是藥品生產(chǎn)全面質(zhì)量管理的一個重要組成部分，是保證藥品質(zhì)量，并把發(fā)生差錯事故、混藥等各種污染的可能性降到最低程度所規(guī)定的必要條件和最可靠的辦法。GMP的中心指導(dǎo)思想任何藥品的質(zhì)量形成是生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的。因此，必須對影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的因素加強管理。（二）GMP分類1．從GMP適用范圍分(1)國際組織制定和推薦的GMP如WHO的GMP，歐洲、自由貿(mào)易聯(lián)盟的GMP，東南亞國家聯(lián)盟的GMP等。(2)各國政府頒布的GMP如中國、美國、日本等許多國家均制定頒布了本國的GMP。(3)制藥組織制定的GMP如美國制藥工業(yè)聯(lián)合會、中國醫(yī)藥工業(yè)公司、瑞典工業(yè)協(xié)會等制定的GMP。2．從GMP制度性質(zhì)分

(1)作為法律規(guī)定、具有法律效應(yīng)的GMP，如美國、日本、中國等國家，由政府或立法機關(guān)頒布的GMP。(2)作為建議性的規(guī)定，不具有法律效應(yīng)的GMP，如我國醫(yī)藥工業(yè)公司于1982年制定的GMP、WHO的GMP。（三）GMP的特點和內(nèi)容1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司和中國藥材公司分別制定了GMP(試行)、《中成藥生產(chǎn)質(zhì)量管理辦法》，這是我國制藥工業(yè)組織制定的GMP，也是我國最早的GMP。1988年，依法制定了我國法定的GMP。1992年，衛(wèi)生部修訂頒布了GMP。1998年，國家藥品監(jiān)督管理局修訂頒布了GMP。2009年，國家食品藥品監(jiān)督管理局征求意見稿。GMP一般具有以下特點：1．GMP的條款僅指明了要求的目標(biāo)，而沒有列出如何達到這些目標(biāo)的解決辦法各企業(yè)應(yīng)結(jié)合本廠生產(chǎn)實際制定各種文件化程序，才能保證貫徹實施。2．GMP的條款是有時效性的因為GMP條款只能依據(jù)該國、該地區(qū)、現(xiàn)有一般水平來制定，采用目前可行的、有實際意義的方面作出規(guī)定。GMP條款均需定期或不定期修訂，這和制訂藥品標(biāo)準(zhǔn)類似，對目前有法定效力或約束力或有效性的GMP，稱為現(xiàn)行GMP，或者現(xiàn)版GMP。新版GMP頒發(fā)后，前版GMP即廢止。3．GMP強調(diào)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理法律責(zé)任

凡開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，必須向藥品監(jiān)督管理部門履行審批手續(xù)，其產(chǎn)品質(zhì)量嚴(yán)格按GMP的要求，接受藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督。4．GMP強調(diào)生產(chǎn)過程的全面質(zhì)量管理

凡能引起藥品質(zhì)量的諸因素，均須嚴(yán)格管理，強調(diào)生產(chǎn)流程的檢查與防范緊密結(jié)合，且以防范為主要手段。5．重視為用戶提供全方位，及時的服務(wù)

按有關(guān)部門要求建立銷售檔案，并對用戶信息反饋加以重視，及時解決。從專業(yè)性管理的角度，GMP分兩方面1.質(zhì)量控制對原材料、中間品、產(chǎn)品的系統(tǒng)質(zhì)量控制，主要辦法是對這些物質(zhì)的質(zhì)量進行檢驗，并隨之產(chǎn)生了一系列工作質(zhì)量管理。2.質(zhì)量保證對影響藥品質(zhì)量的，生產(chǎn)過程中易產(chǎn)生的人為差錯和污物異物引入，進行系統(tǒng)嚴(yán)格管理，以保證生產(chǎn)合格藥品。從硬件和軟件系統(tǒng)角度，GMP分為1.硬件系統(tǒng)主要包括人員、廠房、設(shè)施、設(shè)備等的目標(biāo)要求，這部分涉及必需的人財物的投入，以及標(biāo)準(zhǔn)化管理。2.軟件系統(tǒng)主要包括組織機構(gòu)、組織工作、生產(chǎn)工藝；記錄、制度、方法、文件化程序、培訓(xùn)等?？筛爬橐灾橇橹鞯耐度氘a(chǎn)出。1998版2009版第一章總則總則第二章機構(gòu)與人員

質(zhì)量管理第三章廠房與設(shè)施

機構(gòu)與人員第四章

設(shè)備

廠房與設(shè)施第五章

物料

設(shè)備第六章衛(wèi)生物料與產(chǎn)品第七章驗證確認(rèn)與驗證第八章文件文件管理第九章生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理第十章質(zhì)量管理質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第十一章產(chǎn)品銷售與收回委托生產(chǎn)與委托檢驗第十二章投訴與不良反應(yīng)報告產(chǎn)品發(fā)放與召回第十三章

自檢自檢第十四章附則

術(shù)語第一章總則制定藥品GMP的依據(jù)是藥品管理法。藥品GMP是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。藥品GMP的適用范圍指藥品制劑生產(chǎn)全過程，以及原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。關(guān)鍵工序主要指精制、烘干、包裝等工序。第二章機構(gòu)和人員

1．藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構(gòu)，各級機構(gòu)和人員職責(zé)應(yīng)明確。2．企業(yè)主管藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人不得互相兼任。3．有關(guān)生產(chǎn)、檢驗人員培訓(xùn)和考核規(guī)定。第三章廠房與設(shè)施為硬件，對藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量、產(chǎn)品質(zhì)量的影響大，是藥品生產(chǎn)企業(yè)建立質(zhì)量管理體系，進行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基礎(chǔ)。1．廠房設(shè)施總體設(shè)計與要求

對藥品生產(chǎn)企業(yè)廠址選擇、廠區(qū)規(guī)劃布局、廠房的設(shè)計要求必具有的設(shè)施等作出規(guī)定。2．藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū))規(guī)定對藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū))有關(guān)問題作出規(guī)定(1)藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū))空氣潔凈度潔凈室區(qū)空氣潔凈度劃分為4個級別，100級；10000級；100000級；300000級。

表7-1潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度級別表

潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μm浮游菌/立方米沉降菌/皿100級350005110000級35000020001003100000級35000002000050010300000級1050000060000100015表7-2無菌藥品及生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別表藥品種類潔凈級別可滅菌小容量注射液（<50ml）濃配、粗濾：100000級稀配、精濾、灌封：10000級可滅菌大容量注射劑（＞50ml）濃配：100000級稀配濾過非密閉系統(tǒng)：10000級密閉系統(tǒng)：100000級灌封：局部100級非最終滅菌的無菌藥品及生物制品

配液不需除菌濾過：局部100級需除菌濾過：10000級灌封、分裝，凍干、壓塞：局部100級軋蓋：100000級表7-3非無菌藥品及原料藥生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別表

藥品種類潔凈級別栓劑除直腸用藥外的腔道用藥暴露工序：10萬級直腸用藥暴露工序：30萬級口服液體藥品非最終滅菌暴露工序：10萬級最終滅菌暴露工序：30萬級外用藥品深部組織創(chuàng)傷和大面積體表創(chuàng)面用藥暴露工序：10萬級表皮用藥暴露工序：30萬級眼用藥品供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑暴露工序：10000級一般眼用藥品暴露工序：10萬級口服固體藥品暴露工序：30萬級原料藥藥品標(biāo)準(zhǔn)中有無菌檢查要求局部100級其他原料藥30萬級空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間靜壓差，應(yīng)大于5帕，潔凈度要求高的房間對相鄰的潔凈度要求低的房間呈相對正壓。(2)潔凈室區(qū)要求規(guī)定進入潔凈室區(qū)的空氣必須凈化。應(yīng)定期消毒，消毒劑品種應(yīng)定期更換。溫度應(yīng)控制在18℃～26℃，相對濕度應(yīng)控制在45％～65％。安裝的地漏、水池不得對藥品產(chǎn)生污染；100級潔凈室區(qū)內(nèi)不得設(shè)地漏。10000級潔凈室區(qū)使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級別區(qū)域。(3)控制人流物流，防止交叉污染不同空氣潔凈級別的潔凈室區(qū)之間人員及物料出入，應(yīng)有防止交叉污染措施。潔凈室區(qū)內(nèi)的人員數(shù)量要嚴(yán)格控制，僅限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準(zhǔn)的人員進入；不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸藥品。(4)潔凈室區(qū)稱量室備料室和倉儲室的取樣室，空氣潔凈級別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。3．產(chǎn)品廠房設(shè)施規(guī)定生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品必須使用獨立的廠房與設(shè)施，分裝室應(yīng)保持相對負(fù)壓。生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品必須使用專用設(shè)備和獨立的空氣凈化系統(tǒng)并與其它藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)格分開。避孕藥品的生產(chǎn)廠房應(yīng)與其他藥品生產(chǎn)廠房分開，獨立的專用空氣凈化系統(tǒng)。激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品生產(chǎn)應(yīng)避免與其它藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)。強毒微生物及芽孢菌制品的區(qū)域與相鄰區(qū)域保持相對負(fù)壓，并有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。中藥材和臟器制劑的制劑生產(chǎn)，必須與其前處理、提取、濃縮或臟器組織的洗滌處理，嚴(yán)格分開。第四章設(shè)備1．總要求設(shè)備設(shè)計、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求；易清洗、消毒或滅菌；便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)；并能防止差錯和減少污染。用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗要求，并有合格標(biāo)志。2．具體規(guī)定及管理規(guī)定與藥品直接接觸的設(shè)備表面，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。制備、儲存和分配純水、注射用水應(yīng)能防止微生物的滋生污染。其儲罐和輸運管道的材料應(yīng)無毒、耐腐蝕；安裝避免死角、盲角、定期清洗、滅菌。與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明物料名稱和流向。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯狀態(tài)標(biāo)志，并定期維修、保養(yǎng)和驗證。檢驗設(shè)備要定期檢驗。設(shè)備儀器的使用維修、保養(yǎng)均應(yīng)作記錄，并有專人管理。第五章物料1．物料購入

應(yīng)從符合規(guī)定的單位購入。物料應(yīng)符合國家藥品、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)。2．物料儲存規(guī)定待檢、合格、不合格物料要嚴(yán)格管理，分別存放，并有明顯標(biāo)志。應(yīng)按物料質(zhì)量性能、不同屬性分類儲存。特殊管理藥品及易燃、易爆及危險品儲存保管，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行國家有關(guān)規(guī)定。物料應(yīng)按規(guī)定使用期儲存，無規(guī)定使用期限的，其儲存一般不超過3年，期滿后復(fù)驗。3．藥品的標(biāo)簽、說明書管理標(biāo)箋說明書的內(nèi)容、式樣、文字必須與國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的一致標(biāo)箋、說明書應(yīng)有專人保管，按品種規(guī)格專柜存放，憑批包裝指令發(fā)放。標(biāo)箋要計數(shù)發(fā)放。發(fā)放、使用、銷毀應(yīng)有記錄。第六章衛(wèi)生1．制定制度規(guī)程藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有防止污染的衛(wèi)生措施，制定各項衛(wèi)生制度，并由專人負(fù)責(zé)。車間、工序、崗位應(yīng)制定清潔規(guī)程。藥品生產(chǎn)人員應(yīng)有健康檔案，直接接觸藥品的生產(chǎn)人員每年至少體檢一次。2．生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生規(guī)定生產(chǎn)區(qū)不得存放非生產(chǎn)物品及個人雜物。生產(chǎn)中的廢棄物應(yīng)及時處理。更衣室、浴室?guī)脑O(shè)置不得對清潔室區(qū)產(chǎn)生不良影響。清潔室區(qū)應(yīng)定期消毒。3．對工作服的規(guī)定

工作服選材、式樣及穿戴方式應(yīng)與生產(chǎn)操作和潔凈級別要求相適應(yīng)，并不得混用。無菌工作服必須包蓋全部頭發(fā)、胡須及腰部，并能阻留人體脫落物。不同潔凈級別使用的工作服應(yīng)分別清洗、整理，必要時消毒或滅菌。100000級以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室區(qū)內(nèi)洗滌、干燥、整理。第七章驗證證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。藥品生產(chǎn)驗證；產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備驗證；當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變，及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進行再驗證。第八章文件1．藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理應(yīng)有制度和記錄范圍2．藥品生產(chǎn)管理文件生產(chǎn)工藝規(guī)程；崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；批生產(chǎn)記錄。并明確上述文件的內(nèi)容。3．藥品質(zhì)量管理文件藥品的申請和審批文件；物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢驗操作規(guī)程；產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察；批檢驗記錄。4．文件的要求及文件管理制度國家食品藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)負(fù)責(zé)人通報了欣弗不良事件的調(diào)查檢驗結(jié)果。經(jīng)調(diào)查，安徽華源生物藥業(yè)有限公司2006年6月到7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。按照這個產(chǎn)品的國家批準(zhǔn)的滅菌工藝，應(yīng)該是105度30分鐘的滅菌時間，而安徽華源生物藥業(yè)公司在生產(chǎn)這個品種的時候，改變了滅菌溫度，有101度、102度、104度不等，滅菌時間也相應(yīng)地縮短了1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘不等?！ぁぱ慕逃?xùn)第九章生產(chǎn)管理1．防止藥品生產(chǎn)隨意性

生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不得任意更改。2.防止生產(chǎn)中藥品被污染和混淆的措施生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)無上次生產(chǎn)遺留物。防止塵埃產(chǎn)生和擴散。不同產(chǎn)品品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一生產(chǎn)操作間同時進行。防止物料、產(chǎn)品所產(chǎn)生的氣體等引起的交叉污染。生產(chǎn)操作間、設(shè)備、容器應(yīng)有狀態(tài)標(biāo)志。加強藥材前處理管理。3．批生產(chǎn)管理（1）定義①批（batch）

在規(guī)定限度內(nèi)，具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批。每批藥品均應(yīng)編制生產(chǎn)批號。②批號(batchnumber)

用于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。用以追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。③批生產(chǎn)記錄(batchrecord)一個批次的待包裝品或成品的所有生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史、以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。(2)各類藥品批的劃分原則①注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產(chǎn)的。②粉針劑以同一批原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的。③凍干粉針以同一批藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)所生產(chǎn)的。④固體半固體(中西藥)在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的。⑤液體制劑在灌裝(封)前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的。⑥中藥液體制劑及膏滋、浸膏、流浸膏以灌裝前經(jīng)同一臺混合設(shè)備，最后一次混合的藥液所生產(chǎn)的。⑦連續(xù)生產(chǎn)的原料藥在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)，在規(guī)定限度內(nèi)的。⑧間歇生產(chǎn)的原料藥由一定數(shù)量產(chǎn)品，經(jīng)最后混合所得，在規(guī)定限度內(nèi)的。(3)每批產(chǎn)品的生產(chǎn)管理應(yīng)按產(chǎn)量和數(shù)量的物料平衡檢查。批生產(chǎn)記錄應(yīng)字跡清晰、內(nèi)容真實、數(shù)據(jù)完整，由操作人、復(fù)核人簽字。批生產(chǎn)記錄應(yīng)按批號歸檔，保存至藥品有效期后一年。未規(guī)定有效期的藥品，其批生產(chǎn)記錄至少保存3年。清場記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。產(chǎn)品應(yīng)有批包裝記錄。4．工藝用水(包括飲用水、純化水、注射用水)應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并定期檢驗。第十章質(zhì)量管理1．企業(yè)的質(zhì)量管理部門受企業(yè)負(fù)責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo)，負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗。2．質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)(1)制定、修訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、檢驗操規(guī)；取樣留樣的制度；儀器、設(shè)備、試劑等管理方法。以及質(zhì)管、質(zhì)檢人員職責(zé)。(2)決定物料和中間產(chǎn)品的使用；決定成品發(fā)放；審核不合格品處理程序。(3)對物料中間產(chǎn)品、成品進行檢驗工作，出具檢驗報告，并評價其穩(wěn)定性。監(jiān)測潔凈室區(qū)塵粒數(shù)和微生物數(shù)。二、GMP認(rèn)證管理國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)(車間)實施藥品GMP監(jiān)督檢查并取得認(rèn)可的制度。國家藥品監(jiān)督管理工作的重要內(nèi)容。保證藥品質(zhì)量的一種科學(xué)先進的管理方法。國際貿(mào)易藥品質(zhì)量認(rèn)證體制的重要內(nèi)容。與國際認(rèn)證機構(gòu)開展雙邊、多邊認(rèn)證合作的基礎(chǔ)。1995年，我國開始實施藥品GMP認(rèn)證?！端幤饭芾矸ā芳捌洹秾嵤l例》。藥品監(jiān)督管理部門按規(guī)定對藥品生產(chǎn)企業(yè)是否符合藥品GMP的要求進行認(rèn)證，對合格的發(fā)給認(rèn)證證書。設(shè)立藥品GMP認(rèn)證的檢查員庫。國家藥品監(jiān)督管理局于2002年12月發(fā)布修訂的《藥品GMP認(rèn)證辦法》，2003年1月1日起施行。（一）藥品GMP認(rèn)證組織機構(gòu)1．SFDA主管全國藥品GMP認(rèn)證工作，負(fù)責(zé)制定、修訂GMP，GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)；設(shè)立國家藥品GMP認(rèn)證檢查員庫及其管理工作；負(fù)責(zé)生產(chǎn)注射劑、放射性藥品、規(guī)定的生物制品的企業(yè)認(rèn)證工作；負(fù)責(zé)進口藥品GMP認(rèn)證和國際藥品貿(mào)易中藥品GMP互認(rèn)工作。SFDA藥品GMP認(rèn)證中心簡稱局認(rèn)證中心，承辦SFDA的GMP認(rèn)證具體工作。2．省級藥品監(jiān)督管理局的職權(quán)職責(zé)負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)，生產(chǎn)注射劑、放射性藥品、規(guī)定的生物制品的企業(yè)藥品GMP認(rèn)證的初審工作。負(fù)責(zé)除上述品種、劑型以外的其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP認(rèn)證工作。負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥品GMP認(rèn)證日常監(jiān)督管理及跟蹤檢查工作。（二）藥品GMP認(rèn)證申請和審查1．藥品GMP認(rèn)證申請新開辦的藥品生產(chǎn)企業(yè)，藥品生產(chǎn)企業(yè)新增生產(chǎn)范圍，藥品生產(chǎn)企業(yè)新建改建、擴建生產(chǎn)車間的，應(yīng)自取得藥品生產(chǎn)證明文件，或經(jīng)批準(zhǔn)正式生產(chǎn)之日起30日起，按規(guī)定申請藥品GMP認(rèn)證。已開辦的藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在規(guī)定的期限內(nèi)申請藥品GMP認(rèn)證。2．審查及程序(1)申請認(rèn)證企業(yè)向所在地省級藥品監(jiān)督管理局提出認(rèn)證申請