第三章 固體制劑

第四章固體制劑散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑本章學(xué)習(xí)目標(biāo)熟悉散劑的特點(diǎn)與分類及散劑的生產(chǎn)技術(shù)知道散劑的質(zhì)量檢查、包裝與儲存了解顆粒劑的概念、特點(diǎn)、生產(chǎn)技術(shù)掌握膠囊劑的特點(diǎn)、生產(chǎn)技術(shù)掌握片劑的劑型特點(diǎn)與質(zhì)量要求熟悉片劑的分類、片劑的常用輔料了解片劑包衣的目的熟悉常用的壓片機(jī)及其故障第一節(jié)概述口服固體制劑的優(yōu)點(diǎn)質(zhì)量穩(wěn)定劑量準(zhǔn)確服用方便固體制劑的共通點(diǎn)一、制備工藝藥物粉碎過篩混合散劑膠囊劑造粒片劑顆粒劑壓片二、體內(nèi)吸收過程

固體制劑共同的吸收路徑是將固體制劑口服給藥后，須經(jīng)過藥物的溶解過程，才能經(jīng)胃腸道上皮細(xì)胞膜吸收進(jìn)入血液循環(huán)中而發(fā)揮其治療作用。特別是對一些難溶性藥物來說，藥物的溶出過程將成為藥物吸收的限速過程。若溶出速度小，吸收慢，則血藥濃度就難以達(dá)到治療的有效濃度。

吸收速度：散劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>丸劑三、固體制劑的溶出理論Noyes－Whitney方程

在漏槽條件下，C→0dC/dt=KSCsK─溶出速度常數(shù)；D-擴(kuò)散系數(shù)；δ-擴(kuò)散邊界層厚；V-溶出介質(zhì)的體積；S─溶出界面積。dC/dt=KS(Cs-C)

改善藥物溶出速度：（1）增大S，通過粉碎減小粒徑，崩解等措施（2）增大K，加強(qiáng)攪拌，減少δ或提高D（3）提高Cs，通過提高溫度，改變晶型，制成固體分散物等。第二節(jié)散劑一、散劑的概念和特點(diǎn)

（一）散劑（powders）的概念：

一種或數(shù)種藥物均勻混合而制成的粉末狀制劑。可內(nèi)服或外用。

散劑的特點(diǎn)：1）粒度小、比表面積大、易分散、起效快；2）外用覆蓋面大，具保護(hù)、收斂等作用；3）制備簡單，易于分劑量；4）運(yùn)輸、貯存方便，便于小兒服用。國家標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)規(guī)定1．供制散劑的藥材均應(yīng)粉碎。一般散劑應(yīng)通過六號篩，煮散劑應(yīng)通過二號篩兒科及外用散劑應(yīng)通過七號篩。2．散劑應(yīng)干燥、疏松、混合均勻、色澤、一致，如含有毒、劇藥或貴重藥時(shí)，應(yīng)采用等積遞增法，混合均勻并過篩。3．用于深部組織創(chuàng)傷及潰瘍面的外用散劑，應(yīng)在清潔避菌環(huán)境下配制。4．一般散劑應(yīng)“密閉”儲藏，含揮發(fā)性或易吸潮性藥物的散劑應(yīng)“密封”儲藏。（二）散劑的制備物料前處理→粉碎→篩分→混合→分劑量→質(zhì)量檢查→包裝貯存1.物料的前處理通常在固體劑型中，物料是指藥物和輔料的總稱所謂物料的前處理是指：

將物料（藥物和輔料）處理到符合粉碎要求的程度和干燥程度2.粉碎和過篩粉碎（crushing）沖擊力：沖擊、壓縮、剪切力、彎曲力、研磨目的：減小藥物粒徑增加藥物比表面積，提高生物利用度；調(diào)節(jié)藥物粉末的流動(dòng)性；改善不同藥物粉末混合的均勻性；降低藥物粉末對創(chuàng)面的機(jī)械刺激性。篩分（

sieving）藥篩孔徑大小用篩號表示

制藥工業(yè)上，常以目數(shù)來表示篩號及粉末的粗細(xì)，多以每英寸（2.54cm）長度有多少孔來表示，例如每英寸有200個(gè)孔的篩號稱為200目篩，篩目號越大，粉末越細(xì)。3.混合與分劑量1.混合方法與器械機(jī)理(1)對流混合(convectivemixing)

固體粒子群在機(jī)械轉(zhuǎn)動(dòng)的作用下產(chǎn)生較大的位移時(shí)產(chǎn)生的總體混合。(2)剪切混合(shearmixing)

由于粒子群內(nèi)部力的作用結(jié)果產(chǎn)生滑動(dòng)面，破壞粒子群的團(tuán)聚狀態(tài)而進(jìn)行的局部混合。(3)擴(kuò)散混合(diffusivemixing)

由于粒子的無規(guī)則運(yùn)動(dòng)，在相鄰粒子間發(fā)生相互交換位置而進(jìn)行的局部混合。4、混合影響因素及混勻的措施各組分的混合比例－等量遞加－倍散；各組分的密度與粒度－先放入密度小的組分；各組分的粘附性與帶電性－先放入量大不易吸附的藥粉或輔料墊底，量小且易吸附者后加入，加入表面活性劑；含液體或易吸濕成分的混合－可用處方中其他組分（吸收劑）吸收該液體。磷酸鈣，白陶土，蔗糖，葡萄糖等；形成低共熔混合物－避免形成低共熔混合物。（3）分劑量分劑量是將混合均勻的物料，按劑量要求分裝的過程。常用的方法有：目測法、重量法和容量法三種。4.質(zhì)量檢查與包裝貯存吸濕性是影響散劑質(zhì)量的重要因素，因此必須了解物料的吸濕性以及影響吸濕性的因素。三、散劑質(zhì)量檢查1.均勻度色澤一致，混合均勻。檢查方法：取供試品適量置光滑紙上平鋪約5cm2，將其表面壓平，在亮處觀察，應(yīng)呈現(xiàn)色澤均勻，無花紋、色斑。2.水分取供試品照水分測定法測定，除另有規(guī)定外，不得超過9.0%。3.裝量差異單劑量、一日劑量包裝的散劑，裝量差異限度應(yīng)符合表的規(guī)定4．微生物：還應(yīng)按《中國藥典》附錄中的“微生物限度檢查法”作衛(wèi)生學(xué)檢查。臨界相對濕度水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對濕度增大到一定值時(shí)，吸濕量急劇增加，一般把這個(gè)吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度（CriticalRelativeHumidity，CRH），CRH是水溶性藥物固定的特征參數(shù)。CRH越小，藥物的吸濕性越強(qiáng)。水不溶性藥物的吸濕性隨著相對濕度的變化而緩慢發(fā)生變化，沒有臨界點(diǎn)。

水不溶性藥物的混合物的吸濕性具有加和性。水不溶性藥物的吸濕性測定CRH的意義CRH值可作為藥物吸濕性指標(biāo)，一般CRH愈大，愈不易吸濕；為生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境提供參考；為選擇防濕性輔料提供參考，一般應(yīng)選擇CRH值大的物料作輔料。第三節(jié)顆粒劑概念：顆粒劑(granules)系指以藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒狀制劑。粒徑范圍：不能通過一號篩和能通過四號篩的顆粒和粉末總和，不得過8.0％。若粒徑在105－500微米范圍內(nèi)，又稱為細(xì)粒劑。根據(jù)顆粒劑在水中的分散情況，可將其分為:可溶性顆粒劑，混懸性顆粒劑，泡騰性顆粒劑。特點(diǎn)(同散劑比較)飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性等均較?。环梅奖?，根據(jù)需要可制成色、香、味俱全的顆粒劑；必要時(shí)可對顆粒包衣，使顆粒具有防潮性、緩釋性或腸溶性等；注意多種顆粒的混合物，可能因顆粒大小或粒密度差異較大產(chǎn)生離析現(xiàn)象，導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確。顆粒劑制備工藝物料粉碎過篩混合制軟材制粒干燥整粒質(zhì)檢分劑量包裝制軟材：將藥物與適當(dāng)?shù)南♂寗⒈澜鈩┏浞只靹?，加入適量的水或其他粘合劑制軟材制軟材是傳統(tǒng)濕法制粒的關(guān)鍵技術(shù)，粘合劑的加入量可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)“手握成團(tuán)，輕壓即散”為準(zhǔn)。顆粒劑的制備制濕顆粒：擠出制粒：將軟材用機(jī)械擠壓通過篩網(wǎng)，即可制得濕顆粒。流化制粒，又稱一步制粒法。顆粒的干燥以除去水分、防止結(jié)塊或受壓變形。整粒與分級在干燥過程中，某些顆粒可能發(fā)生粘連，甚至結(jié)塊。因此，要對干燥后的顆粒給予適當(dāng)?shù)恼恚允菇Y(jié)塊、粘連的顆粒散開，獲得具有一定粒度的均勻顆粒，這就是整粒的過程。一般采用過篩的辦法整粒和分級。質(zhì)量檢查與分劑量外觀：干燥、均勻、色澤一致，無軟化、吸潮、結(jié)塊等現(xiàn)象粒度：不能通過1號篩和通過4號篩的的總和不能超過8.0%。干燥失重：除另有規(guī)定外，≤2％顆粒劑的質(zhì)量檢查溶化性：10g加200ml熱水，攪拌5min可溶性顆粒應(yīng)全部溶化或可允許有輕微混渾濁，但不得有焦屑等異物。混懸型顆粒劑應(yīng)能混懸均勻。泡騰性顆粒劑遇水時(shí)應(yīng)立即產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，并呈泡騰狀。裝量差異：±10%（1.0或1.0g以下）～±5%（6g以上）微生物限度第四節(jié)膠囊劑一、膠囊劑的概念、特點(diǎn)和分類

膠囊劑（capsules）是指將藥物填裝于空心硬質(zhì)膠囊或密封于彈性軟質(zhì)囊材中而制成的固體制劑。膠囊劑的特點(diǎn)能掩蓋藥物的不良嗅味、提高藥物的穩(wěn)定性：藥物在體內(nèi)的起效快：液態(tài)藥物的固體劑型化：可延緩藥物的釋放和定位釋藥：下列情況不能制成膠囊劑藥物的水溶液或稀乙醇溶液風(fēng)化性藥物吸濕性很強(qiáng)的藥物易溶性的刺激性藥物分類硬膠囊劑：將一定量的藥材提取物、藥材提取物加藥材細(xì)粉或輔料制成均勻的粉末或顆粒，充填于空膠囊中，或?qū)⑺幉募?xì)粉直接充填于空膠囊中制成的藥劑。

軟膠囊劑：將一定量的藥材提取物加適宜的輔料密封于球形、橢圓形或其他形狀的軟質(zhì)囊材中制成的藥劑，俗稱膠丸

腸溶膠囊劑：硬膠囊或軟膠囊經(jīng)藥用高分子材料處理或用其他適宜方法加工制成的藥劑，其囊殼不溶于胃液，但能在腸液中崩解而釋放活性成分。二、硬膠囊劑硬膠囊劑由空膠囊和內(nèi)容物兩大部分構(gòu)成（一）空膠囊的組成與規(guī)格空膠囊的組成明膠是空膠囊的主要成囊材料增塑劑、避光劑、著色劑、防腐劑等增塑劑增稠劑避光劑著色劑食用色素二氧化鈦瓊脂甘油、山梨醇防腐劑尼泊金減少流動(dòng)性增加膠動(dòng)力增加光敏藥物的穩(wěn)定性改變色澤增加美觀性防止霉變增加韌性和可塑性空膠囊的規(guī)格（號數(shù)與容積）膠囊的規(guī)格由大到小分為000，00，0，1，2，3，4，5號共8種一般常用的是0-5號空膠囊號數(shù)012345容積（mL）0.750.550.40.30.250.15（二）硬膠囊的制備工藝膠囊自動(dòng)灌裝機(jī)1.送囊2.分囊3.顆粒充填4.粉劑充填5.剔囊6.鎖囊7.出囊8.清潔膠囊填充板手工定量數(shù)膠囊板膠囊劑的封口卡合：使用鎖口式膠囊，直接套合膠封：使用非鎖口式膠囊，用明膠液封口三、軟膠囊劑（一）軟膠囊劑的概念

又稱膠丸劑，系將油類或?qū)γ髂z等囊材無溶解作用的液體藥物或混懸液封閉于軟膠囊中而形成的一種圓形或橢圓形制劑（二）軟膠囊劑的組成囊殼是由明膠、增塑劑、水三者所構(gòu)成的，其重量比例通常是

干明膠:干增塑劑:水＝1:0.4～0.6:1囊心物（藥料）

（1）藥物的油溶液或混懸液

（2）藥物的非油性（PEG200,PEG400）溶液或混懸液

（3）固體藥粉膠囊殼囊材滴丸或壓丸加工物料內(nèi)容物物料溶膠配料定型與干燥整丸內(nèi)包裝成品檢驗(yàn)入庫因制備方法不同，軟膠囊劑可分兩種：用壓制法制成的，中間往往有壓縫，故稱有縫膠丸；用滴制法制成的，成圓球形而無縫，則稱無縫膠丸。滴制法由具雙層噴頭的滴丸機(jī)完成。膠液和藥液的溫度噴頭的大小滴制速度冷卻液的溫度壓制法——是將膠液制成厚薄均勻的膠片，再將藥液置于兩個(gè)膠片之間，用旋轉(zhuǎn)模具壓制成軟膠囊的一種方法。

旋轉(zhuǎn)模具壓制的軟膠囊樣品軟膠囊的形狀、裝量的大小隨滾模及配件的變化而變化。第四節(jié)片劑一、概述二、片劑的常用輔料三、片劑的制備四、片劑的質(zhì)量檢查五、片劑的舉例六、片劑的包衣一、概述（一）片劑的概念和特點(diǎn)

1.片劑的概念片劑（Tablets）是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑。它是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的重要?jiǎng)┬椭唬渫庥^既有圓形的，也有異形的（如：長膠囊形、三角形等）。2.片劑的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：1.劑量準(zhǔn)確，含量均勻;2.穩(wěn)定性好;3.運(yùn)輸、攜帶、服用方便;4.生產(chǎn)的機(jī)械化、自動(dòng)化程度高，產(chǎn)量大成本低;5.可制成不同類型的各種片劑（分散片、控釋片、腸溶片），滿足不同的臨床需要。缺點(diǎn)：1.昏迷病人、幼兒不易服用.2.片劑輔料有時(shí)影響生物利用度（藥效）3.含揮發(fā)油成分的片劑，久貯含量下降（二）片劑的分類

片劑可分為四類：口服用片劑、口腔用片劑、皮下用片劑、外用片劑。1.口服用片劑（1）普通片(compressedtablets)：藥物與輔料混合后壓制成的未包衣的片劑，又稱素片。（2）包衣片(coatedtablets)：在普通片劑的外表包上一層衣膜的片劑。包衣片又分為:糖衣片:以蔗糖為主要包衣材料的片劑薄膜衣片:用高分子材料包衣的片劑（羥丙甲基纖維素等）腸溶片:腸溶性材料作為包衣材料（3）泡騰片(effervescenttablets)：含有泡騰崩解劑的片劑。（4）咀嚼片(chewabletablets)：在口中咀嚼后再咽下的片劑。（5）分散片(dispersibletablets)：遇水后迅速崩解并均勻分散的片劑。（6）緩釋片(sustainedreleasetablets)或控釋片（controlledreleasetablets）：能夠控制釋藥速度，以延長藥物在體內(nèi)作用時(shí)間的片劑。（7）多層片(multiplayertablets)：由兩層或多層結(jié)構(gòu)組成的片劑。質(zhì)量要求:在21℃±1℃的水中3分鐘即可崩解分散并通過180μm孔徑的篩網(wǎng)（1）舌下片（sublingualtablets）：將片劑置于舌下，藥物經(jīng)粘膜直接迅速吸收致全身作用的片劑（如硝酸甘油片）。（2）口含片（toroches）：含在口腔內(nèi)緩慢溶解而發(fā)揮局部或全身治療作用的片劑。（3）頰額片（buccaltablets）：貼在口腔粘膜上，藥物直接由粘膜吸收，發(fā)揮全身作用的片劑。2.口腔用片劑3.外用片劑（1）溶液片（solutiontablets）：臨用前加入水中溶解成溶液的片劑。（2）陰道片（vaginaltablets）：供塞入陰道內(nèi)產(chǎn)生局部作用的片劑。（1）植入片（implanttablets）：將無菌藥物片劑植入到皮下緩慢釋藥，藥效維持幾周、幾個(gè)月甚至幾年的片劑。（2）皮下注射用片(hypodermictablets)：是經(jīng)無菌操作制作的片劑。3.皮下給藥片劑二、片劑常用的輔料稀釋劑（diluents）潤濕劑與粘合劑（moisteningagent&adhesives）崩解劑（disintegrants）潤滑劑(Lubricants)輔料：系指片劑內(nèi)除藥物以外的所有物料的總稱。（一）稀釋劑（Diluents）稀釋劑（或稱為填充劑，F(xiàn)ilters）的主要作用是用來填充片劑的重量或體積，從而便于壓片；常用的填充劑有淀粉類、糖類、纖維素類和無機(jī)鹽類等；由壓片工藝、制劑設(shè)備等因素所決定，片劑的直徑一般不能小于6mm、片重多在100mg以上；如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時(shí)，不加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭瑢o法制成片劑，因此，稀釋劑在這里起到了較為重要的、增加體積助其成型的作用。淀粉（starch）

常用的是玉米淀粉，它的性質(zhì)非常穩(wěn)定，但可壓性差，常與糖粉、糊精混合使用。糖粉（suger）

結(jié)晶性蔗糖經(jīng)低溫干燥粉碎后而成的白色粉末，其粘合力強(qiáng)，吸濕?？扇苄云瑒┖涂诤⒕捉榔谐Ｓ?。糊精（dextrin）

糊精是淀粉水解中間產(chǎn)物的總稱，具有較強(qiáng)的粘結(jié)性。4．乳糖

乳糖是一種優(yōu)良的片劑填充劑，由牛乳清中提取制得，在國外應(yīng)用非常廣泛，但因價(jià)格較貴，在國內(nèi)應(yīng)用的不多。5．可壓性淀粉

亦稱為預(yù)膠化淀粉，是新型的藥用輔料，英、美、日及中國藥典皆已收載，我國于1988年研制成功，現(xiàn)已大量供應(yīng)市場。具有良好的流動(dòng)性，可壓性，自身潤滑性和干粘合性，并有較好的崩解作用?？捎糜诜勰┲苯訅浩?.微晶纖維素微晶纖維素（Microcrystallinecellulose，MCC）是纖維素部分水解而制得的聚合度較小的結(jié)晶性纖維素。具有良好的可壓性，有較強(qiáng)的結(jié)合力，壓成的片劑有較大硬度，可作為粉末直接壓片的“干粘合劑”使用。國外產(chǎn)品的商品名為Avicel，根據(jù)粒徑不同有若干規(guī)格。流動(dòng)性較好，兼有潤滑和崩解作用。片劑中含20%微晶纖維素時(shí)崩解較好。7．

甘露醇甘露醇呈顆?；蚍勰?，在口中溶解時(shí)吸熱，因而有涼爽感，同時(shí)兼具一定的甜味，在口中無砂礫感；較適于制備咀嚼片，價(jià)格稍貴，常與蔗糖配合使用。8．無機(jī)鹽類主要是一些無機(jī)鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣（由沉降法制得，又稱為沉降碳酸鈣）等。硫酸鈣較為常用，其性質(zhì)穩(wěn)定，無嗅無味，微溶于水，與多種藥物均可配伍制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對藥物也無吸附作用。主要用作片劑的填充劑，揮發(fā)油的吸收劑。（二）潤濕劑與粘合劑某些藥物粉末本身具有粘性，只需加入適當(dāng)?shù)囊后w就可將其本身固有的粘性誘發(fā)出來，這時(shí)所加入的液體稱為濕潤劑（moisteningagents）；藥物粉末本身不具有粘性或粘性較小，需要加入淀粉漿等粘性物質(zhì)，才能使其粘合起來，這時(shí)所加入的粘性物質(zhì)就稱為粘合劑。1．蒸餾水

最常用的濕潤劑，干燥溫度過高、干燥時(shí)間過長，對水敏感的藥物不利。2．乙醇

乙醇也是一種濕潤劑?？捎糜谟鏊追纸獾乃幬?，也可用于遇水粘性太大的藥物。隨著乙醇濃度的增大，濕潤后所產(chǎn)生的粘性降低，因此，醇的濃度要視原輔料的性質(zhì)而定，一般為30%-70%。潤濕劑3．淀粉漿淀粉漿是片劑中最常用的粘合劑，常用8%～15%的濃度，并以10%淀粉漿最為常用；淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法，都是利用了淀粉能夠糊化的性質(zhì)。沖漿是將淀粉混懸于少量（1～1.5倍）水中，然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌（不宜用直火加熱，以免焦化），直至糊化。粘合劑4．羧甲基纖維素鈉羧甲基纖維素鈉（carboxymethylcellulosesodium，CMC-Na）用作粘合劑的濃度一般為1%-2%，其粘性較強(qiáng)，常用于可壓性較差的藥物；但應(yīng)注意是否造成片劑硬度過大或崩解超限。5．羥丙基纖維素羥丙基纖維素（hydroxypropylcellulose，HPC）是纖維素的羥丙基醚化物，含羥丙基53.4%～77.5%，可做濕法制粒的粘合劑，也可作為粉末直接壓片的粘合劑。6．羥丙甲纖維素羥丙甲纖維素（Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）因其溶于冷水成為粘性溶液,故亦常用其2%～5%的溶液作為粘合劑使用。甲基纖維素和乙基纖維素（Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC）分別是纖維素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%～33.0%或乙氧基44.0%～51.0%。甲基纖維素具有良好的水溶性，可形成粘稠的膠體溶液而作為粘合劑使用。乙基纖維素不溶于水，在乙醇等有機(jī)溶媒中的溶解度較大，可用其乙醇溶液作為對水敏感的藥物的粘合劑。7．甲基纖維素和乙基纖維素

5%～20%的明膠溶液，

50%～70%的蔗糖溶液，

3%～5%的聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液8．其它粘合劑（三）崩解劑

崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，除了緩（控）釋片以及某些特殊用途的片劑以外，一般的片劑中都應(yīng)加入崩解劑。（1）崩解機(jī)理毛細(xì)管作用：水迅速地隨毛細(xì)管進(jìn)入片劑內(nèi)部，使整個(gè)片劑潤濕和瓦解。淀粉，纖維素。膨脹作用：崩解劑將吸水膨脹，使片劑的結(jié)合力被瓦解，從而發(fā)生崩解現(xiàn)象。潤濕熱：片劑吸水后，其中的成分被濕潤產(chǎn)生潤濕熱，這種潤濕熱使片劑中的空氣膨脹，從而造成片劑的崩解。產(chǎn)氣作用：有些片劑中含有遇水可產(chǎn)生氣體的物質(zhì)。（2）常用的崩解劑1.干淀粉干淀粉是一種最為經(jīng)典的崩解劑，含水量在8%以下，吸水性較強(qiáng)且有一定的膨脹性，較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，但對易溶性藥物的崩解作用較差，這是因?yàn)橐兹苄运幬镉鏊芙猱a(chǎn)生濃度差，使片劑外面的水不易通過溶液層面透入到片劑的內(nèi)部，阻礙了片劑內(nèi)部淀粉的吸水膨脹。2.羧甲基淀粉鈉羧甲基淀粉鈉（Carboxymethylstarchsodium，CMS-Na）是一種白色無定形的粉末，吸水膨脹作用非常顯著，吸水后可膨脹至原體積的300倍（有時(shí)出現(xiàn)輕微的膠粘作用），是一種性能優(yōu)良的崩解劑，價(jià)格亦較低，其用量一般為1%～6%（國外產(chǎn)品的商品名為“Primojel”）。3.低取代羥丙基纖維素低取代羥丙基纖維素（L－HPC）這是國內(nèi)近年來應(yīng)用較多的一種崩解劑。由于具有很大的表面積和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500%～700%（取代基占10%～15%時(shí)）崩解后的顆粒也較細(xì)小，故而很利于藥物的溶出。一般用量為2%～5%。4.交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮

交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮（Cross-linkedpolyvinylpyrrolidone，亦稱交聯(lián)PVPP）是白色、流動(dòng)性良好的粉末；在水、有機(jī)溶媒及強(qiáng)酸強(qiáng)堿溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹但不會(huì)出現(xiàn)高粘度的凝膠層,因而其崩解性能十分優(yōu)越，已為英美等國藥典所收載，國產(chǎn)品現(xiàn)已研制成功。5.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（Croscarmellosesodium，CCNa）是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚（大約有70%的羧基為鈉鹽型），由于交聯(lián)鍵的存在，故不溶于水，但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用；當(dāng)與羧甲基淀粉鈉合用時(shí)，崩解效果更好，但與干淀粉合用時(shí)崩解作用會(huì)降低。6.泡騰崩解劑泡騰崩解劑（Effervescentdisintegrants）是專用于泡騰片的特殊崩解劑，最常用的是由碳酸氫鈉與枸櫞酸組成的混合物。遇水時(shí)，上述兩種物質(zhì)連續(xù)不斷地產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，使片劑在幾分鐘之內(nèi)迅速崩解。含有這種崩解劑的片劑，應(yīng)妥善包裝，避免受潮造成崩解劑失效（四）潤滑劑（Lubricants）在藥劑學(xué)中，潤滑劑是一個(gè)廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和（狹義）潤滑劑的總稱，其中：①助流劑（Glidants）是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動(dòng)性的物質(zhì)；②抗粘劑（Antiadherent）是防止原輔料粘著于沖頭表面的物質(zhì)；③（狹義）潤滑劑是降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力的物質(zhì)，這是真正意義上的潤滑劑。因此，一種理想的潤滑劑應(yīng)該兼具上述助流、抗粘和潤滑三種作用l．硬脂酸鎂硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，易與顆粒混勻，壓片后片面光滑美觀，應(yīng)用最廣。用量一般為0.1%～1%，用量過大時(shí)，由于其疏水性，會(huì)造成片劑的崩解（或溶出）遲緩。本品不宜用于乙酸水楊酸、某些抗生素藥物及多數(shù)有機(jī)堿鹽類藥物的片劑。2．微粉硅膠微粉硅膠（Aerosil）為優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。其性狀為輕質(zhì)白色無水粉末，無臭無味，比表面積大，常用量為0.1%～0.3%，但因其價(jià)格較貴，在國內(nèi)的應(yīng)用尚不夠廣泛。3.滑石粉（talc）

滑石粉主要作為助流劑使用，它可將顆粒表面的凹陷處填滿補(bǔ)平，減低顆粒表面的粗糙性，從前達(dá)到降低顆粒間的摩擦力、改善顆粒流動(dòng)性的目的但應(yīng)注意：由于壓片過程中的機(jī)械震動(dòng)，會(huì)使之與顆粒相分離常用量一般為0.1%～3%，最多不要超過5%。4.氫化植物油

本品以噴霧干燥法制得，是一種潤滑性能良好的潤滑劑。應(yīng)用時(shí)，將其溶于輕質(zhì)液體石蠟或己烷中，然后將此溶液噴干顆粒上，以利于均勻分布（若以己烷為溶劑，可在噴霧后采用減壓的方法除去己烷）。5.聚乙二醇類與月桂醇硫酸鎂二者皆為水溶性滑潤劑的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），制得的片劑崩解溶出不受影響且得到澄明的溶液；后者為目前正在開發(fā)的新型水溶性潤滑劑。

其他輔料著色劑天然色素、合成染料、色淀芳香劑芳香油甜味劑甜菊苷或阿斯巴坦

后二者主要用于口含片和咀嚼片三、片劑的制備

壓片過程的三大要素：流動(dòng)性、可壓性、潤滑性?？蓧盒院媚鼙ＷC片劑成型，在適宜的壓力下，即可壓成硬度符合要求的片劑。流動(dòng)性好，物料能順利流入模圈，可減少片重差異。潤滑性好，片劑不粘沖，保證片劑完整、光潔。制備方法半干式顆粒(空白顆粒)壓片法

制粒壓片法直接壓片法濕法制粒壓片法干法制粒壓片法直接粉末(結(jié)晶)壓片法一、濕法制粒壓片原料稀釋劑吸收劑

顆粒

片劑粉碎過篩混合潤濕劑、粘合劑、崩解劑制粒干燥整粒潤滑劑、崩解劑、揮發(fā)性成分混合壓片(包衣)質(zhì)量檢查混合1.濕法制粒擠壓制顆粒高速攪拌制粒流化沸騰制粒法2.壓片流程：制粒設(shè)備：槽式混合機(jī)、搖擺式顆粒機(jī)、旋轉(zhuǎn)擠壓式制粒機(jī)、螺旋機(jī)壓式制粒機(jī)輕握成團(tuán)、輕壓即散粘合劑或濕潤劑制軟材濕顆粒干顆粒原輔料擠壓過篩1、擠壓過篩制粒擠壓制粒的常用設(shè)備簡圖2、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒流程：制粒設(shè)備：圓筒旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)、傾斜轉(zhuǎn)動(dòng)制粒、糖衣鍋、離心制粒機(jī)等攪拌、轉(zhuǎn)動(dòng)、搖動(dòng)原輔料粘合劑或濕潤劑濕顆粒干顆粒轉(zhuǎn)動(dòng)制粒3、高速制粒流程：制粒設(shè)備：高速攪拌制粒機(jī)攪拌漿切割刀原輔料粘合劑或濕潤劑大顆粒切成小顆粒干顆粒4、一步制粒一步制粒：是指混合、制粒、干燥在同一設(shè)備中進(jìn)行⑴流化沸騰制粒法流程：設(shè)備：流化沸騰制粒機(jī)沸騰狀態(tài)原輔料粘合劑或濕潤劑濕顆粒干顆粒一步制粒⑵噴霧干燥制粒流程：設(shè)備:噴霧干燥器原輔料粘合劑或濕潤劑混合漿液滴干顆粒霧化器濕顆粒的干燥箱式干燥法：是將濕顆粒平鋪于干燥盤內(nèi)（薄厚應(yīng)適度，一般不超過10cm），然后置于擱板上。熱空氣以水平方向通過最上層濕顆粒的表面。流化床干燥法：本方法與流化制粒的工作原理相同，但流化室底部篩網(wǎng)上放置的是待干燥的濕顆粒，這些濕顆粒在強(qiáng)熱空氣的吹動(dòng)下，上下翻騰，處于流化狀態(tài)（沸騰狀態(tài)），并與熱空氣實(shí)現(xiàn)最充分的接觸，從而得到迅速的干燥。物料中水分的性質(zhì)1.平衡水分與自由水分

根據(jù)物料在一定干燥條件下，其中水分能否用干燥方法排出水分來劃分為平衡水分和自由水分。

平衡水分：當(dāng)濕物料與一定未飽和空氣相接觸時(shí)，將排出水分，直到物料表面所產(chǎn)生的水蒸氣壓與空氣中的水蒸氣分壓相等，此時(shí)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。這時(shí)物料中水分為平衡水分。

平衡水分代表在一定空氣狀態(tài)下,物料中所含水分的最低限度。

自由水分：高于最大可能平衡水分的那部分水分，主要是機(jī)械結(jié)合水。可在干燥中除去的水分。2.結(jié)合水分與非結(jié)合水分根據(jù)干燥的難易程度劃分為結(jié)合水與非結(jié)合水。結(jié)合水分：以物理化學(xué)方式結(jié)合的水分，數(shù)值上等于相對濕度100％時(shí)物料的平衡水分。這種水分與物料的結(jié)合力較強(qiáng)，干燥速度緩慢。非結(jié)合水分：以機(jī)械方式結(jié)合的水分，與物料的結(jié)合力較弱，干燥速度較快。整粒與混合干燥過程中，某些顆?？赡馨l(fā)生粘連結(jié)塊，一般采用過篩的方法整粒，所用篩網(wǎng)要比制粒時(shí)的篩網(wǎng)稍細(xì)一些。整粒完成后，向顆粒中加入潤滑劑（外加的崩解劑亦在此時(shí)加入），然后置于混合筒內(nèi)進(jìn)行“總混”。整粒機(jī)壓片（1）片重的計(jì)算

①按主藥含量計(jì)算片重：應(yīng)對顆粒中主藥的實(shí)際含量進(jìn)行測定，然后按照下面的公式：

片重=每片含主藥量/（標(biāo)示量顆粒中主藥的百分含量（實(shí)測值）

②按干顆?？傊赜?jì)算片重：在藥廠中，已考慮到原料的損耗，（成份復(fù)雜、沒有含量測定方法的中草藥片劑只能按此公式計(jì)算）：

片重=干顆粒重+壓片前加入的輔料量/預(yù)定的應(yīng)壓片數(shù)單沖壓片機(jī)主要構(gòu)造示意圖單沖壓片機(jī)工作原理示意圖旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)工作原理二、干法制粒壓片法原料粉碎過篩輔料粉碎過篩混合壓塊粉碎整粒潤滑劑混合壓片100目大片法、滾壓法滾壓示意圖粉末直接壓片主藥輔料粉碎過篩混合混合壓片潤滑劑直接粉末壓片工藝流程圖特點(diǎn)省時(shí)節(jié)能、工藝簡便、工序減少、適于對濕熱不穩(wěn)定的藥物要求所用的輔料具有相當(dāng)好的可壓性和流動(dòng)性用于粉末直接壓片的藥用輔料，如各種型號的微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、可壓性淀粉等。（四）片劑的成型及其影響因素藥物的壓縮成型性藥物的熔點(diǎn)及結(jié)晶形態(tài)粘合劑及潤滑劑水分壓力1.壓縮成型性任何物質(zhì)都兼有一定的塑性和彈性；若塑性較大，則可壓性好，壓縮時(shí)主要產(chǎn)生塑性變形，易于固結(jié)成型；若彈性較強(qiáng)，則可壓性差，易于發(fā)生裂片和松片現(xiàn)象。2.藥物的熔點(diǎn)及結(jié)晶形態(tài)藥物的熔點(diǎn)較低有利于“固體橋”的形成，在其它條件相同時(shí)，藥物的熔點(diǎn)低，片劑的硬度大（但熔點(diǎn)過低，壓片時(shí)容易粘沖）；立方晶系的結(jié)晶對稱性好、表面積大，壓縮時(shí)易于成型；鱗片狀或針狀結(jié)晶容易形成層狀排列，所以壓縮后的藥片容易分層裂片，不能直接壓片；樹枝狀結(jié)晶易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成型，但缺點(diǎn)是流動(dòng)性極差。3．粘合劑和潤滑劑

粘合劑的用量愈大，片劑愈易成型，但應(yīng)注意避免硬度過大而造成崩解、溶出的困難；由于潤滑劑往往具有一定的疏水性（如硬脂酸鎂），當(dāng)其用量繼續(xù)增大時(shí)，會(huì)過多地覆蓋于顆粒的表面，使顆粒間的結(jié)合力減弱，造成片劑的硬度降低。4．水分

顆粒中含有適量的水分或結(jié)晶水，有利于片劑的成型。

適量的水分在壓縮時(shí)被擠到顆粒的表面形成薄膜，起到一種潤滑作用，使顆粒易于互相靠近，從而片劑易于形成。過量的水分易造成粘沖。5．壓力

一般情況下，壓力愈大，顆粒間的距離愈近，結(jié)合力愈強(qiáng)，壓成的片劑硬度也愈大，但當(dāng)壓力超過一定范圍后，壓力對片劑硬度的影響減小。加壓時(shí)間的延長有利于片劑成型，并使之硬度增大。（五）片劑制備中可能發(fā)生的問題及原因分析1.松片，硬度不夠原料可壓性差黏合劑不足疏水潤滑劑量多壓力小有效滯留時(shí)間短顆粒的含水量小2.裂片原料的彈性大黏合劑不足壓力過大彈性復(fù)原率3.粘沖含水量過高潤滑劑使用不當(dāng)沖頭表面粗糙濕度高4.崩解遲緩疏水性藥物崩解劑量不足或效果不良黏合劑量多疏水性潤滑劑壓力大，硬度大表面活性劑影響5.溶出原料溶解度崩解后的表面積難溶性藥物需做增溶處理加入表面活性劑改善潤濕性6.片重差異流動(dòng)性沖頭與模圈不符7.片劑中的藥物含量不均勻造成片重差異過大的因素，皆可造成片劑中的含量不均勻?qū)τ谛┝康乃幬?/p>

（1）混合不均勻

（2）可溶性成份在顆粒之間的遷移四、片劑的質(zhì)量檢查（一）外觀性狀（二）片重差異（三）硬度和脆碎度（四）崩解度（五）溶出度或釋放度（六）含量均勻度片劑的質(zhì)量檢查外觀性狀片重差異糖衣片、薄膜衣片（包括腸衣片）應(yīng)在包衣前檢查片芯的重量差異，符合上表規(guī)定后方可包衣；包衣后不再檢查片重差異。另外，凡已規(guī)定檢查含量均勻度的片劑，不必進(jìn)行片重差異檢查。硬度和脆碎度片劑的平均重量/g片劑差異限度/%＜0.30±7.5≥0.30±5.0崩解度除藥典規(guī)定進(jìn)行“溶出度或釋放度”檢查的片劑以及某些特殊的片劑（如緩控釋片劑、口含片、咀嚼片等）以外，一般的口服片劑需做崩解度檢查

片劑普通片浸膏片糖衣片薄膜包衣片腸溶包衣片崩解時(shí)限min15606060人工胃液中2hr不得有裂縫、崩解或軟化等，人工腸液中60分鐘崩解崩解儀溶出度和釋放度溶出度檢查用于一般的片劑，而釋放度檢查用于緩控釋制劑溶出度或釋放度的檢查結(jié)果只有在體內(nèi)吸收與體外溶出存在著相關(guān)的或平行的關(guān)系時(shí)，才能真實(shí)地反映體內(nèi)的吸收情況，并達(dá)到控制片劑質(zhì)量的目的。

含量均勻度小劑量藥物在每個(gè)片劑中的含量是否偏離標(biāo)示量以及偏離的程度，必須由檢查的結(jié)果才能得出正確的結(jié)論。

多劑量包裝玻璃瓶：密封性好，不透水汽和空氣，化學(xué)惰性好，不易變質(zhì)，價(jià)格低廉，有色玻璃還有一定的避光作用。但重量較大，易于破碎。塑料瓶：質(zhì)地輕、不易破碎、容易制成各種形狀、外觀精美。但密封隔離性能不如玻璃制品，高溫高濕下會(huì)變形。單劑量包裝泡罩式（亦稱水泡眼）包裝窄條式包裝。九、片劑的包裝五、片劑舉例復(fù)方乙酰水楊酸片處方乙酰水楊酸286g主藥對乙酰氨基酚136g主藥咖啡因33.4g主藥淀粉266g崩解劑淀粉漿（15％-17％）85g粘合劑滑石粉25g（5％）潤滑劑輕質(zhì)液體石蠟2.5g潤滑劑酒石酸2.7g穩(wěn)定劑制成1000片注解酒石酸防止乙酰水楊酸水解。硬脂酸鎂不能作為