第16章抗癲癇藥和抗驚厥藥

抗癲癇藥和抗驚厥藥2023/2/5癲癇（epilepsy）:大腦神經(jīng)元異常放電，向周圍擴(kuò)散，所引起短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常,慢性腦部疾病。癲癇屬神經(jīng)科常見疾病，發(fā)病率較高。

臨床表現(xiàn)：突發(fā)、短暫、反復(fù)發(fā)作；運(yùn)動、感覺、意識、行為和自主神經(jīng)等不同程度的障礙。

2023/2/5病理基礎(chǔ)：

大腦皮質(zhì)病灶神經(jīng)元的異常放電。腦部存在病灶，異常高頻放電，病灶所處部位，放電侵犯區(qū)域大小，決定臨床發(fā)作類型及癥狀輕重。分類：原發(fā)性：（病因未明）繼發(fā)性：腦瘤、腦寄生蟲、腦血管畸形、腦外傷所致。

2023/2/5

正常腦細(xì)胞異常高頻放電病灶藥物作用抑制放電穩(wěn)定膜、抑制放電擴(kuò)散（主要的）2023/2/51．局限性發(fā)作

僅限于一側(cè)大腦的某一部分。⑴單純局限性發(fā)作：

又稱局灶性癲癇。多無意識障礙。①運(yùn)動癥狀，如口角、眼瞼、手指和足趾等局部重復(fù)動作；

②特殊感覺癥狀，如麻木感、針刺感和幻覺等；③自主神經(jīng)癥狀，上腹不適、排便感，嘔吐；④精神癥狀，遺忘、情感異常。

2023/2/5⑵復(fù)合局限性發(fā)作又稱精神運(yùn)動性發(fā)作，伴有意識障礙，即對環(huán)境接觸不良，對別人言語無反應(yīng)，做出無意識動作和搓手、撫面等，事后不能回憶。⑶局限性發(fā)作繼發(fā)為全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，又稱為先兆。2023/2/52．全身性發(fā)作兩側(cè)大腦半球自開始同時受累，意識障礙。⑴失神性發(fā)作:以意識障礙為主。典型發(fā)作（小發(fā)作）：意識喪失，突然發(fā)生和突然停止，一次發(fā)作持續(xù)5~30s，清醒后對發(fā)作無記憶。

非典型發(fā)作：意識障礙的發(fā)生和休止比典型者緩慢；肌張力改變則較明顯。2023/2/5⑵強(qiáng)直陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)

意識喪失和全身強(qiáng)直性,最后陣攣性抽搐.開始到恢復(fù)5~10min。

癲癇持續(xù)狀態(tài)：一次發(fā)作持續(xù)30min以上或連續(xù)多次發(fā)作，發(fā)作間期意識或神經(jīng)功能未恢復(fù)至通常水平。⑶肌陣攣性發(fā)作：

突然、短暫、快速的肌肉收縮，可能遍及全身，也可能限于面部、軀干或者肢體。2023/2/5TheEEGinseizureofEpilepsy

2023/2/5抗癲癇藥（antiepilepticdrugs）發(fā)展較慢，自1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英。兩種傳統(tǒng)藥物一直應(yīng)用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近20余年，又合成了很多新的藥物，仍停留在對癥治療水平。

第一節(jié)抗癲癇藥

抗癲癇藥物的分類

:按藥物作用方式分（1）作用于神經(jīng)細(xì)胞膜，干擾Na+、Ca2+的內(nèi)流，降低神經(jīng)細(xì)胞膜的通透性。（2）增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制性突觸的傳遞功能，提高突觸前或突觸后抑制。2023/2/5苯妥英鈉(phenytoinsodium)

大侖丁(dilantin)***體內(nèi)過程1、起效慢,po約12h達(dá)峰濃,5～14d達(dá)穩(wěn)態(tài)。2、個體差異大，吸收慢不規(guī)則，不同制劑生物利用度顯著不同。肝藥酶誘導(dǎo)劑。3、60%～70%經(jīng)肝藥酶代謝為無活性衍生物

>10g/ml,零級動力學(xué)消除，t1/2約20～60h。

<10μg/ml,一級動力學(xué)消除,t1/2約20h個體間差異較大，血藥濃度監(jiān)測，合理用藥2023/2/5作用機(jī)制1、膜穩(wěn)定作用,穩(wěn)定膜電位，降低興奮性（如神經(jīng)元、心肌細(xì)胞）。阻止病灶放電向正常組織擴(kuò)散,抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)。

突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（posttetanic

potentiation,PTP）。PTP是指反復(fù)高頻電刺激突觸前神經(jīng)纖維后，引起的突觸傳遞易化，使突觸后纖維反應(yīng)增強(qiáng)的現(xiàn)象。PTP在癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散過程中也起易化作用。2、高濃度增強(qiáng)中樞GABA功能（抑制GABA再攝取，誘導(dǎo)GABA受體增生）使Cl-內(nèi)流，出現(xiàn)超極化，抑制高頻放電。2023/2/5作用機(jī)制膜穩(wěn)定作用機(jī)制概括如下：

①與失活態(tài)的Na+通道結(jié)合，抑制Na+內(nèi)流，阻止癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散，對病灶異常高頻放電無抑制作用。抑制L-、N-型Ca2+通道，抑制Ca2+內(nèi)流。②大劑量，抑制K+內(nèi)流，延長動作電位時程和不應(yīng)期。③對鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)的影響抑制鈣調(diào)素激酶活性，影響突觸傳遞；抑制突觸前膜磷酸化，減少Ca2+依賴的興奮性遞質(zhì)的釋放；抑制突觸后膜磷酸化，減弱突觸后膜去極化。2023/2/5臨床應(yīng)用：1、癲癇強(qiáng)直陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)首選藥，對復(fù)雜部分性發(fā)作和單純部分性發(fā)作有一定療效，對失神發(fā)作（小發(fā)作）無效（興奮小腦，可誘發(fā)）。

2、治療外周神經(jīng)痛：三叉神經(jīng)、坐骨神經(jīng)、舌咽神經(jīng)痛（機(jī)理：膜穩(wěn)定作用）

3、抗心律失常室性，特別是強(qiáng)心苷中毒（首選）2023/2/5不良反應(yīng)

1.局部刺激堿性較強(qiáng)，對胃腸道有刺激性，宜飯后服，靜脈注射易引起靜脈炎。2.長期用藥可致牙齦增生，為膠原代謝改變，引起結(jié)締組織增生的結(jié)果。

注意口腔衛(wèi)生，經(jīng)常按摩牙齦，可防止或減輕。一般停藥3～6個月后可恢復(fù)。不良反應(yīng)3.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：

>20g/ml眼球震顫

>30g/ml小腦前庭系統(tǒng)功能障礙(共濟(jì)失調(diào))

>40g/ml可引起精神改變。

>50μg/ml

時以上出現(xiàn)嚴(yán)重昏睡以至昏迷2023/2/5不良反應(yīng)4.造血系統(tǒng)反應(yīng):用藥后1～3周巨幼細(xì)胞性貧血：抑制二氫葉酸還原酶，影響葉酸代謝。（補(bǔ)充甲酰四氫葉酸）5、低鈣血癥、軟骨病和佝僂病加速VD的代謝不良反應(yīng)6、過敏反應(yīng)：皮疹亦較常見。粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血。應(yīng)定期作血常規(guī)和肝功能檢查。7、致畸反應(yīng)：妊娠早期用藥偶致畸胎，出現(xiàn)“胎兒妥因綜合征”。8、其他偶見男性乳房增大、女性多毛等。

靜脈注射過快時，可致心律失常、心臟抑制和血壓下降，宜在心電圖監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。2023/2/5藥物相互作用

1、苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物代謝而降低藥效。

2、卡馬西平能降低苯妥英鈉的血濃度，苯妥英鈉也能降低卡馬西平的血濃度。2023/2/5卡馬西平（carbamazepine）

酰胺咪嗪、得理多***1.對癲癇大發(fā)作和單純部分性發(fā)作首選藥之一；對復(fù)雜部分性發(fā)作也有一定療效。

機(jī)制：主要抑制神經(jīng)細(xì)胞膜對Na+的通透性；

使谷氨酸釋放減少。2.外周神經(jīng)痛

如三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛，其療效優(yōu)于苯妥英鈉。3.對防治躁狂抑郁有一定療效。4.尿崩癥2023/2/5不良反應(yīng)1、用藥早期可出現(xiàn)多種不良反應(yīng)如頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)等，亦可有皮疹和心血管反應(yīng)。但一般并不嚴(yán)重，不須中斷治療，一周左右逐漸消退。2、少見而嚴(yán)重:包括骨髓抑制（再生障礙性貧血、粒細(xì)胞、血小板減少）。苯巴比妥（魯米那）抗癲癇作用。電生理研究表明，苯巴比妥既能抑制病灶異常高頻放電，又能提高病灶周圍正常組織的興奮閾值，限制病灶放電擴(kuò)散。近年來發(fā)現(xiàn)該藥可增強(qiáng)腦內(nèi)GABA的功能。用于癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)，也可以用于局限性和精神運(yùn)動性發(fā)作。因中樞抑制作用明顯，一般不作首選。2023/2/5乙琥胺

ehosuximide*1、僅對失神發(fā)作有效,為首選藥。2、選擇性阻滯丘腦神經(jīng)元T型Ca2+通道有關(guān)。3、常見副作用為嗜睡、眩暈、呃逆、食欲不振和惡心嘔吐等。偶見嗜酸性白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥。2023/2/5丙戊酸鈉（敵百痙）sodiumvalproate1、失神性發(fā)作療效最好,不作首選，是大發(fā)作合并小發(fā)作時的首選藥物。2、機(jī)制：①抑制電壓敏感性Na+通道；

②抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶活性(代謝?），增強(qiáng)谷氨酸脫羧

酶活性（合成?），腦內(nèi)GABA含量增高。3、不良反應(yīng)輕微而短暫,治療早期多見惡心、嘔吐、嗜睡、震顫和脫發(fā)等。

嚴(yán)重毒性為肝臟損害，肝臟毒性，一般不做首選。用藥期間定期檢查肝功能。2023/2/5苯二氮卓類地西泮:癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥。硝西泮:失神性發(fā)作(小發(fā)作）。氯硝西泮（clobazam，氯巴占）抗癲癇譜較廣，可用于對其他抗癲癇藥無效的各種癲癇發(fā)作，尤其對失神性發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作療效突出。2023/2/5拉莫三嗪lamotrigine（利必通）

阻斷Na+通道，并減少谷氨酸的釋放。癲癇單純部分性、復(fù)雜部分性及失神性發(fā)作。托吡酯

topiramate（妥泰）1、抑制鈉通道，提高GABA激活GABAA受體的頻率，從而加強(qiáng)GABA誘導(dǎo)氯離子內(nèi)流的能力，表明托吡酯可增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)作用。2、用于伴有和不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的部分癲癇發(fā)作的輔助治療。2023/2/5抗癇靈antiepilepsirin1、機(jī)制可能與升高腦內(nèi)5-HT含量有關(guān)，可促進(jìn)5-HT合成和釋放。2、廣譜抗癲癇藥，對各型癲癇均有不同程度的療效，主要對強(qiáng)直陣攣性發(fā)作效果好。發(fā)揮作用時不產(chǎn)生精神抑制。左乙拉西坦（開浦蘭）抑制海馬癲癇樣放電，對正常神經(jīng)元興奮性無影響。2023/2/5抗癲癇藥物應(yīng)用的一般原則

一、正確選藥

正確選藥來源于正確診斷。

臨床類型（癥狀特點(diǎn)、腦電圖）大發(fā)作：苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥等癲癇持續(xù)狀態(tài)：地西泮首選（iv）精神運(yùn)動性發(fā)作：卡馬西平、苯妥英鈉等小發(fā)作：乙琥胺（首選）、丙戊酸鈉、硝西泮等2023/2/5苯妥英鈉苯巴比妥乙琥胺地西泮卡馬西平丙戊酸鈉機(jī)制應(yīng)用特點(diǎn)膜穩(wěn)定作用抑制擴(kuò)散大發(fā)作、部分性發(fā)作、精神運(yùn)動性發(fā)作；小發(fā)作無效阻斷丘腦神經(jīng)元T-Ca2+通道小發(fā)作；對其他癲癇無效增強(qiáng)GABA；阻斷Ca2+攝取抑制放電及擴(kuò)散肝藥酶誘導(dǎo)劑肝藥酶誘導(dǎo)劑肝藥酶誘導(dǎo)劑大發(fā)作、持續(xù)性發(fā)作、精神運(yùn)動性發(fā)作。增強(qiáng)GABA；提高K+電導(dǎo)癲癇持續(xù)狀態(tài)增強(qiáng)GABA抑制Na+

、

L-Ca2+肝損廣譜（精神運(yùn)動性發(fā)作）；三叉神經(jīng)痛廣譜阻滯Na+通道抗躁狂2023/2/5二、長期、規(guī)律用藥

抗癲癇病藥物治療，目前仍是一種對癥治療，用藥時可控制癥狀，停藥后癥狀復(fù)發(fā)，甚至惡化，導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài)。一般說，大發(fā)作減藥過程至少需要1年，失神性發(fā)作6個月，有少數(shù)病人需終身用藥，要長期規(guī)律服藥，以保證有效藥物濃度。2023/2/5三、劑量個體化抗癲癇藥物的有效劑量個體差異很大，一般先由小量開始，逐漸加量，直至完全控制發(fā)作而無毒性反應(yīng)為止。在急診情況下，開始可用負(fù)荷量。由于許多抗癲癇藥需要連用數(shù)日才能達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃，故增量不宜太急。根據(jù)血藥濃度和臨床指征每隔1周調(diào)整一次劑量。四、關(guān)于停藥換藥

癲癇治療過程中，不宜隨便更換藥物，如因藥物毒副作用更換時，應(yīng)采取逐漸過渡的方法，先在原藥基礎(chǔ)上加用新藥，而后逐漸減少原藥至完全停用，以免出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。五、關(guān)于毒副作用

大多數(shù)抗癲癇藥物在長期應(yīng)用中，可致粒細(xì)胞減少，注意定期查血象，有少數(shù)患者可出現(xiàn)過敏反應(yīng)，肝、腎損傷等，在治療過程中，要認(rèn)真觀察，及時處理。2023/2/5第二節(jié)抗驚厥藥

驚厥：是各種原因引起的中樞過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮小兒高熱、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、子癇和中樞興奮藥中毒等

常用藥物：巴比妥類、水合氯醛、地西泮