G+感染,部位不同,藥物不同,劑量不同

G+球菌感染部位不同、藥物不同、劑量不同

Healthcare-AssociatedInfectionsinICUs,2013

TaiwanNosocomialInfectionSurveillanceSystems(TNIS)ProportionsofPathogensCausingHealthcare-associatedBSIinICUsTNIS,Taiwan,2003-2013RegionalHospitals(n=82)MedicalCenters(n=21)Anti-GPCAgents-SummaryMRSAVREIncidenceDecreasingIncreasingMajorclonesST5,ST59-IV,ST59-VT,ST239ST17,ST18,ST78,ST414TreatmentVancomycinAllsites,loading/serumlevelNotrecommendedTeicoplaninYes,loading,NOTforCNSinfectionVerylimitedroleDaptomycinYes,NOT

forpneumoniaorCNSinfectionYes,NOTforpneumoniaorCNSinfectionLinezolidYes,NOT

forBSI(?)YesTigecyclineYes,NOT

forBSI,UTIorCNSinfectionYes,NOT

forBSI,UTI,orCNSinfectionMainResistancePatterns

GPC,

China,CHINET2013Resistant(no.ofallisolates)%(isolates)MRSA(8,127)45.2MRCoNS(4,354)73.5VRE(E.faecalis)(3,283)0.2VRE(E.faecium)(3,062)3.0汪復等.中國感染與化療雜志2014;14:369-78.VancomycinTherapeuticGuidelines

RecommendedbyIDSA,ASHSP,SIDPAloadingdoseof25–30mg/kgTroughlevels(effectiveness)Obtainedjustbeforethefourthdoses>10g/mLtoavoidthedevelopmentofhVISA>15-20g/mLforcomplicatedinfections(bacteremia,endocarditis,osteomyelitis,prostheticjointinfection,HAP/VAP,meningitis)AUC/MICof>400(troughlevel>15-20g/mL)

MIC1mg/L:15–20mg/kgevery8–12h(1.5gq12h)MIC2mg/L:notachievableIndividualdoses>1g,extendedinfusionperiod(1.5–2h)RybakMJetal.ClinInfectDis2009;49:325-7.LiuCetal.ClinInfectDis2011;1–38.HigherInfection-relatedMortality

inIVDUwithMSSAIE

Vancomycinvsβ-lactamsP=0.08P=0.005P=0.04P=0.02LodiseTPJretal.AntimicrobAgentsChemother2007;51:3731–3IVDU,intravenousdrugusersMICsofbothagents:similarVancomycin:delayedresponse,prolongedbacteremia,andfever-lactams:morerapidlyandcompletelybactericidalthanvancomycinPatelNetal.ClinInfectDis2011;52:969-74.VancomycinProbabilityofAchievinganAUC/MICRatioMICValue,andProbabilityofaNephrotoxicEventPKProfileofagainstMRSADrugregimenCFR(%)probabilityoftargetattainment(PTA)Range(MIC90)

(g/ml)ICUNon-ICURespiratory/bloodVancomycin15mg/kgq12h7274710.5-2(2)Vancomycin1000mgq8h899189Linezolid600mgi.v.q12h9798980.25–2(1)Tigecycline50mgq12h939392≤0.064-0.5(0.25)Daptomycin6mg/kgq24h1001001000.125–4(1)HousmanSTetal.IntJAntimicrobAgents2014(online)AgainstMRSA,ceftaroline,daptomycin,linezolidandtigecyclineallachievedCFRs≥90%usingthecurrentlyapproveddosingregimens,whilstonlymoreaggressivedosingregimensofvancomycin(i.e.15mg/kgor1000mgq8h)appeartopro-ducesufficientlyhighexposuresagainstthisincreasinglyprevalentpathogen.PDtargets(freeAUC24/MIC)Vancomycin400;linezolid>82.9;tigecycline17.9;daptomycin>40InfluenceofTeicoplaninMICs

onoutcomeswithMRSABacteraemia

AHospital-basedRetrospectiveStudyTeicoplaninEtestMICsandtreatmentoutcomesforMRSAbacteraemia(N=101)Significantunfavourableoutcome:COPD,bacteremicpneumoniaorhigherPittsburghbacteremiascoreIndependentriskfactorsforunfavourableoutcomebymultivariateanalysisTeicoplaninMIC>1.5mg/L,higherPittsburghbacteraemiascoreandbacteraemicpneumoniaChangHJ,etal.JAntimicrobChemother2012;67:736-41.TeicoplaninMIC(mg/L)Outcome(%)BSI-relatedmortality(%)≤1.5(n=56)66.126.8>1.5(n=45)28.9(P<0.001)48.9(P=0.022)CLSI2014S8mg/LDaptomycinDosing

2014SanfordGuideCrCr(mL/min)Dose(intervaladjustment)>904-6mg/kg/d>30-904-6mg/kg/d<306mg/kg/48hCRRT8mg/kg/48h(6-10mg/kg/d)HEMO&CAPD6mg/kg/48h(duringorafter48hdialysisifpossible);Ifnextplanneddialysis72haway,give9mg/kgCRRT,continuousrenalreplacementtherapyOncedailydosingwithlessfrequentCPKincreaseandmyopathyInfection2013;41:553-7.StrategiestoImproveOutcome

inMRSABacteraemiaSituationStrategyRiskassessforMRSAcolonizationinsepticpatientsifpositive,includeMRSAcoverinempiricaltreatmentRapidscreenforMRSAcolonizationifpositive,includeMRSAcoverinempiricaltreatmentUseglycopeptidesa(trough10–15mg/L)Ifinfectionnotlife-threateningandMIC1.0mg/LormodalvancomycinMICinthehospital1.0mg/LUsedaptomycin8–10mg/kgIfinfectionislife-threateningorEtestMIC1.5mg/Ltovancomycinorpreviousvancomycinuse(checkdaptomycinMIC)GouldIM.IntJAntimicrobAgents2013;42S:S17-21.aChangetodaptomycinifbecomesseptic,isslowtorespondorhasprolongedbacteremia(>48hand/orMIC≥1.5mg/L);checkdaptomycinMICifpreviousglycopeptidetherapyRelationshipofTeicoplaninMICsandTeicoplaninTreatmentforMRSAPneumoniaAhigherloadingdoseofteicoplanin(e.g.,12mg/kg)maycorrelatewithabetteroutcomeorahigherserumlevel(n=31)(n=49)ChenKYetal.JMicrobiolImmunolInfect2013;46:210-6.RelloJ.JChemother.2005;17(Suppl1):12-22.TigecyclinePharmacologyLinearpharmacokineticsCmax=0.87μg/mLCmin=0.13μg/mLAUC0-24h=4.7μg?h/mLt?=42hours(37-38h)Vss=639L,significanttissueuptakeSteady-StateSerumConcentrations0.010.1110024681012TimePost-Dose(hr)Concentrationlog(μg/mL)Tigecycline

FDA-ApprovedInterpretiveCriteria

MIC(g/mL) Diskdiffusion(mm)Organism S I R S I RS.aureus ≤0.5 - - 19 - -Streptococcusspp.(otherthanS.pneumoniae)≤0.25 - - 19 - -E.faecalis(VSEonly) Enterobacteriaceaea

2 48 1915-1814

Acinetobacterspp.b

2 48 1613-1512

Anaerobes(agardilution)≤4 816 n/an/an/a aTigecyclinehasdecreasedinvitrosusceptibilityagainstMorganellaspp.,Proteusspp.,andProvidenciaspp.JonesRN.etal.JClinMicrobiol2007;45:227-30.EUCAST≤1No≤0.5≤0.25Tigecycline

FDA-ApprovedInterpretiveCriteria

MIC(g/mL) Diskdiffusion(mm)Organism S I R S I RS.aureus ≤0.5 - - 19 - -Streptococcusspp.(otherthanS.pneumoniae)≤0.25 - - 19 - -E.faecalis(VSEonly) Enterobacteriaceaea

2 48 1915-1814

Acinetobacterspp.b

2 48 1613-1512

Anaerobes(agardilution)≤4 816 n/an/an/a aTigecyclinehasdecreasedinvitrosusceptibilityagainstMorganellaspp.,Proteusspp.,andProvidenciaspp.JonesRN.etal.JClinMicrobiol2007;45:227-30.EUCAST≤1No≤0.5≤0.25Tigecycline

FDA-ApprovedInterpretiveCriteria

MIC(g/mL) Diskdiffusion(mm)Organism S I R S I RS.aureus ≤0.5 - - 19 - -Streptococcusspp.(otherthanS.pneumoniae)≤0.25 - - 19 - -E.faecalis(VSEonly) Enterobacteriaceaea

2 48 1915-1814

Acinetobacterspp.b

2 48 1613-1512

Anaerobes(agardilution)≤4 816 n/an/an/a aTigecyclinehasdecreasedinvitrosusceptibilityagainstMorganellaspp.,Proteusspp.,andProvidenciaspp.JonesRN.etal.JClinMicrobiol2007;45:227-30.EUCAST≤1No≤0.5≤0.25主要內(nèi)容達托霉素的治療優(yōu)勢感染性心內(nèi)膜炎的抗感染治療原則1感染性心內(nèi)膜炎的流行病學概述宿主-人藥物-抗生素病原-細菌感染防御機制藥代動力學不良反應耐藥性抗感染20劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應Pharmacokinetics

藥動學Pharmacodynamics

藥效學抗菌藥物的藥動學與藥效學抗菌藥臨床藥理學的研究范疇藥代動力學(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌藥的吸收、分布和清除，這三個方面結(jié)合在一起決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。藥效動力學(Pharmacodynamics,PD)研究藥物的作用機制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系。對于抗菌藥物而言，研究抗菌藥抗菌活性變化的時間過程，這是抗菌藥學的核心問題，與臨床療效有著直接關(guān)系，它決定了達到成功治療的給藥劑量和給藥方法，為此必須將藥代動力學和藥效動力學兩者結(jié)合起來。22抗菌藥藥效學與藥代動力學關(guān)系研究PK/PD關(guān)系曲線23PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC24抗生素藥代學/藥效學關(guān)系分類根據(jù)抗菌藥物抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關(guān)性，大致可將其分為三類：濃度依賴性：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物濃度相關(guān)。時間依賴性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時間增加而增加。與時間有關(guān)但半衰期或PAE較長：此種分類也為不同藥物依據(jù)PK/PD參數(shù)設(shè)計給藥方案提供重要依據(jù)。251、濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切。可以通過提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：SBA（血清殺菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等26

AUIC指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應至少125SIT-1h，對G+球菌則為30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)應注意AUC與MIC的比值。如體外MIC值過高，而該藥24hAUC面積小增加藥物劑量，提高其AUC面積會帶來毒副作用，尤其是氨基糖苷類抗菌素。

SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-8627當血藥濃度>致病菌4-5MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應也不再增加。這類藥有：β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類2、時間依賴性抗生素28時間依賴性抗菌藥物評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為T>MIC時間依賴性藥物T>MIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（%ofdoseinterval）用%T>MIC表示，

%T>MIC若40%-50%可達滿意殺菌效果

%T>MIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意29PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時間依賴性抗生素：

T>MIC明顯縮短30合理、科學使用抗生素時間依賴性抗生素

關(guān)鍵：優(yōu)化細菌暴露于藥物的時間

臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長時間濃度依賴性抗生素

關(guān)鍵：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC

臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時參考半衰期可能減少31給藥方案設(shè)計

為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應根據(jù)藥代動力學和藥效學相結(jié)合的原則給藥。青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)?？咕幬锱R床應用指導原則

32

抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PK參數(shù)藥物時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B3333AntiMRSA比較

–分類BrandNameCubicin?

Tygacil?

Zyvox?

Vancocin?

Targocid?

DaptomycinTigecycline

Linezolid

VancomycinTeicoplanin

USLaunch2003200520001964noneClasscycliclipopeptide

glycylcycline

oxazolidinoneglycopeptideglycopeptidecidal/staticrapidlycidalstaticstaticslowlycidal

slowlycidal

LocationofactivityCellMembraneRibosomalsubunitRibosomalRNAsubunitCellWallCellWall3434TissueVancomycinTeicoplaninLinezolidDaptomycinBone7-13%150-60%860%12117.0%16CSF0-18%2.3~10%970%136.0%Lungalveolar11-17%4,5132%450%139.3%Blisterfluid20-30%77%10104%1468.4%17Muscle~30%6~40%1194%12-Peritonealfluid~20%7~40%1061%1535.1%17Bloodclottissue---72.7%17Synovialfluid---70.0%181.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

16.Friederike2010;17.Steenbergen2005

;18.N.D.Ritchie2010Anti-MRSADrugTissuePenetration(%)ICU血流感染發(fā)生率高自20世紀80年代以來，隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提高、大手術(shù)的開展、損傷性器械在檢查和治療中應用的增多，血流感染(BSI)的發(fā)病率隨之上升1院內(nèi)獲得性感染血流感染占院內(nèi)獲得性感染的10%~20%251%的血流感染發(fā)生在ICU31.汪復主編.《實用抗感染治療學》.2.MeadowsC,etal.Abstractsofthe29thInternationalSymposiumonIntensiveCareandEmergencyMedicine[J].CriticalCare.2009;13(1):S1-S209.3.WisplinghoffH,etal.ClinInfectDis.2004Aug1;39(3):309-317.

血流感染進一步發(fā)展，易進展為膿毒癥細菌感染的嚴重階段，是由感染導致的一種全身性炎癥反應綜合征進一步發(fā)展易引起多器官功能障礙（如急性腎功能衰竭、ARDS、肝功能衰竭等)血流感染菌血癥敗血癥膿毒癥ARDS:急性呼吸窘迫綜合征汪復主編.《實用抗感染治療學》.膿毒癥的發(fā)生增加ICU患者死亡率研究顯示，ICU膿毒癥的發(fā)生率與死亡率密切相關(guān)，膿毒癥患者死亡率明顯高于無膿毒癥患者死亡率%270/1970313/1117 334/1970413/1117P＜0.05P＜0.05一項多中心、觀察性、隊列研究，2002年期間對24個歐洲國家的198家ICU的3417名患者進行研究，以更好了解歐洲ICU膿毒癥的發(fā)病率及危重病人的特點VincentJL,etal.CritCareMed.2006;34(2):344–353.感染性心內(nèi)膜炎是血流感染的主要并發(fā)癥之一導管相關(guān)性血流感染指南指出，IE是其主要并發(fā)癥之一，并且置入血管內(nèi)導管是院內(nèi)心內(nèi)膜炎常見的已確定原因化膿性血栓形成持續(xù)血流感染感染性心內(nèi)膜炎(IE)置入血管內(nèi)導管是院內(nèi)心內(nèi)膜炎常見的已確定原因，三分之一至三分之二患者因此發(fā)病導管相關(guān)性血流感染主要并發(fā)癥

MermelLA,etal.ClinInfectDis.2001;32(9):1249-72.

ICU血流感染的致病菌以G+菌為主國內(nèi)外研究顯示，ICU血流感染的致病菌以G+菌為主1,2國內(nèi)ICU血流感染病原菌研究結(jié)果1國外ICU血流感染病原菌研究結(jié)果2構(gòu)成比%回顧性分析2010-2012年我院ICU18831份臨床血流感染患者血培養(yǎng)標本，探討ICU內(nèi)血流感染的病原菌分布及耐藥性情況，為臨床合理選用抗生素提供依據(jù)1.江玲芝,等.中國現(xiàn)代醫(yī)生.2013;51(23):85-90.2.WisplinghoffH,etalClinInfectDis.2004;39(3):309-17.于1995-2002年對美國49家醫(yī)院24179例院內(nèi)BSI患者進行為期7.5年的全國范圍同時監(jiān)測研究，分析院內(nèi)BSI的流行病學及微生物學構(gòu)成比%G+菌中葡萄球菌的檢出率較高ICU血流感染主要致病菌有凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌等比例%ICU血流感染主要致病菌分布CoNS:凝固酶陰性葡萄球菌；于1995-2002年對美國49家醫(yī)院24179例院內(nèi)BSI患者(ICU10515例)進行為期7.5年的全國范圍同時監(jiān)測研究，分析院內(nèi)BSI的流行病學及微生物學WisplinghoffH,etalClinInfectDis.2004;39(3):309-17.N=10515ICU血流感染致病菌耐藥嚴重ICU血流感染中MRSA和MRCNS檢出率高1，并且致病菌耐藥率顯著高于非ICU患者2ICU血流感染致病菌耐藥率顯著高于非ICU21.江玲芝,等.中國現(xiàn)代醫(yī)生.2013;51(23):85-90.2.WisplinghoffH,etalClinInfectDis.2004;39(3):309-17.于1995-2002年對美國49家醫(yī)院24179例院內(nèi)BSI患者進行為期7.5年的全國范圍同時監(jiān)測研究，分析院內(nèi)BSI的流行病學及微生物學;*:耐甲氧西林;#:耐萬古霉素;^:P＜0.05;

⊥:P＜0.01*^#^*⊥檢出率%N=19N=253ICU血流感染中MRSA和MRCNS的檢出率MRCNS:耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌;MRSA:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌;回顧性分析2010-2012年我院ICU18831份臨床血流感染患者血培養(yǎng)標本，探討ICU內(nèi)血流感染的病原菌分布及耐藥性情況，為臨床合理選用抗生素提供依據(jù)耐藥菌的比例%主要內(nèi)容ICU中血流感染疾病概述Ｇ＋血流感染的治療的新選擇２懷疑血流感染的患者應進行經(jīng)驗性抗菌治療高度懷疑血流感染需行血培養(yǎng)的患者應經(jīng)驗性抗菌治療48-72h后根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果以及臨床反應調(diào)整治療方案1,21.汪復,等主編.《實用抗感染治療學》.2.Rodríguez-Ba?oJ,etal.ExpertRevAntiInfectTher.2010Jul;8(7):815-29.

早期診斷，及時合理應用抗生素是提高血流感染治療效果的關(guān)鍵，面對眾多抗生素，我們應該如何選擇？萬古霉素一直是MRSA標準治療藥物，是否仍適合當前治療所需？標準治療=理想治療？MinervaAnestesiol.2011Aug;77(8):821-7.患者病情發(fā)展比較迅猛,死亡率較高,一個理想的治G+BSI的藥物應具備以下特點:a)有快速殺菌作用的殺菌劑b)對生物被膜有很好的穿透性c)方便的給藥模式d)良好的安全性e)對于不同的耐藥菌,包括MSSA,MRSA,hVISAandVRE都有類似的抗菌活性達托霉素vs.萬古霉素達托霉素萬古霉素殺菌作用快（4小時降低MRSA4Log）慢（24小時降低MRSA4Log）臨床起效快慢對靜止期細菌殺菌性強無對生物被膜穿透性強無不良反應CPK腎毒性妊娠分級B（妊娠分級）C（妊娠分級）血藥濃度監(jiān)測不需要需要對常見G+敏感性及臨床療效好Sa(MRSA/MSSA),CoNS,VRE,hVISAMRSA,MRCNS萬古霉素治療葡萄球菌血流感染/

感染性心內(nèi)膜炎的局限－萬古霉素MIC升高，AUIC不達標而導致臨床治療失?。帉W特點：慢速殺菌劑，不能快速殺滅細菌PK/PD個體差異大，治療窗口窄，需要監(jiān)測安全性－腎毒性、紅人綜合癥萬古霉素MIC值提示MRSA的病死率SorianoAetal.ClinInfectDis2008;46:193–200處理組病死率

(OR[95%CI])P-值萬古霉素MIC=1μg/ml*1萬古霉素MIC=1.5μg/ml*2.86(0.87,9.35)0.08萬古霉素MIC=2μg/ml*6.39(1.68,24.3)<0.001不恰當?shù)闹委?3.62(1.20,10.9)<0.0010.5

12510*E-test分析顯示萬古霉素的MIC對第一次MRSA分離起決定作用

?不恰當?shù)闹委熓侵笇RSA耐藥株的經(jīng)驗治療增加萬古霉素劑量能增加療效？萬古霉素殺菌活性與AUC24h/MIC相關(guān)谷濃度>10mg/ml可能防止MIC增高和出現(xiàn)hVISA,VISAAUC/MIC≥400ug.h/ml，谷濃度15-20ug/ml療效良好

(ATS/IDSAGuidelinesformanagementofadultswithHAP,VAP,HCP)近期研究萬古MIC2≥

ug/ml療效減低劑量增加導致腎毒性增加萬古霉素的低谷濃度預示著高的臨床失敗率谷濃度(mg/L)治療失敗<10(n=70)46(66%)*10–15(n=90)52(58%)*15–20(n=86)34(40%)>20(n=62)31(50%)1。KullarR,DavisSL,LevineDP,etal.Impactofvancomycinexposureonoutcomesinpatientswithmethicillin-resistantStaphylococcusaureusbacteremia:supportforconsensusguidelinessuggestedtargets.ClinInfectDis2011;52:975-981谷濃度(mg/L)MeanAUC29.4μg/mL318±111μg/h/mL20.4μg/mL418±152μg/h/mL1Moise-BroderClinPharmacok2004;43:925-42;2JeffresChest2006;130:947-552CharlesPCID2004;38:448-51;3JeffresMChest2006;4HidayatLArchInternMed2006;166:2138-44;LodiseAAC2008;52:3315-20;MaorJID2009;199:619-24P<0.05萬古霉素AUC/MIC>400所需要劑量萬古霉素PK/PD:AUC/MIC>400所對應的MIC與給藥劑量的關(guān)系但>4g/d潛在的腎毒性InfectiousDiseaseinClinicalPractice200816(S2)MICVancomycindose≦0.5μg/mL2g/d1μg/mL4g/d2μg/mL8g/d

萬古霉素PTA達成與腎毒性的關(guān)系ClinicalInfectiousDiseases2011;52(8):969–974Liuetal.ClinInfectDis2011Jan42011年美國發(fā)布IDSA

MRSA感染治療指南制定指南的背景－萬古霉素的敏感性下降現(xiàn)在對MRSA的治療不像以前那么簡單環(huán)境在變化,我們不能再單純的推薦萬古霉素還有其他選擇:如達托霉素、利奈唑胺等IDSA

MRSA指南最高級別推薦使用達托霉素治療菌血癥和心內(nèi)膜炎Liu

C,

et

al..

Clinical

Infectious

Diseases,

2011:

1-38.IDSA：美國感染性疾病學會，MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌成人菌血癥或自體瓣膜感染性心內(nèi)膜炎的抗菌治療推薦治療成人用量等級評論萬古霉素15-20mg/kg/劑IVq8-12hA-II不建議在萬古霉素中加入慶大霉素(A-II)或利福平(A-I)達托霉素6mg/kg/劑IVQDA-I一些專家建議使用更高劑量，8-10mg/kg/天IVQD(B-III)推薦的治療持續(xù)時間非復雜性菌血癥–至少2周復雜性菌血癥–4-6周自體瓣膜感染性心內(nèi)膜炎–6周ESCMID/ISC專家共識-MRSA血流感染的治療策略GouldIM,CaudaR,EspositoS,etal.Managementofseriousmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfections:whatarethelimits?IntJAntimicrobAgents2011;37:202-209MRSA感染一線治療二線治療菌血癥/心內(nèi)膜炎經(jīng)驗性治療萬古霉素：初始治療的標準選擇，尤其當：感染并不致命aMIC≤1mg/L或未知對于嚴重感染，應加用半合成青霉素以覆蓋MSSA滿足下列情況時，應改為達托霉素b：治療反應緩慢復雜性菌血癥，復發(fā)或突破性MRSA菌血癥MIC>1mg/L如果患者既往曾使用糖肽類抗生素，應核實達托霉素MIC滿足下列情況時，初始一線治療應使用達托霉素：感染為致命性腎功能損害糖肽類抗生素MIC>1.0mg/L既往經(jīng)過恰當?shù)奶请念惪股刂委煟ê藢嵾_托霉素MIC）導管相關(guān)感染，患者病情穩(wěn)定，無并發(fā)癥的證據(jù)達托霉素劑量應為8-10mg/kg達托霉素在G+血流感染的治療優(yōu)勢對于嚴重及危及生命的革蘭氏陽性菌感染，能夠快速控制感染，安全性優(yōu)的藥物將使得患者獲益最大。達托霉素是個快速殺菌藥物，對于生物被膜及其他靜止生長期細菌具有快速強大的殺菌作用，是治療嚴重耐藥革蘭氏陽性菌感染的可靠藥物。作用位點在細菌細胞膜與G+菌細胞膜不可逆結(jié)合使細胞膜快速去極化導致細菌非溶解性死亡對生長期和靜止期細菌均有快速殺菌作用SilvermanJA,PerlmutterNG,ShapiroHM.AntimicrobAgentsChemother.分子式：C72H101N17O26

分子量：1620.67親脂端達托霉素—首個全新環(huán)脂肽類全新一類抗生素，具有獨特的殺菌機制達托霉素獨特的作用機制保證療效達托霉素2小時即可降低3log10的MRSA菌落單位，達到殺菌效果，4小時即可滅殺MRSA至最低檢測范圍CritCareMed2006;34:1589–1596.體外研究顯示-達托霉素具有快速的殺菌活性AntimicrobialAgentsandChemotherapy，Dec.2004，P4665-4672.體外實驗顯示-達托霉素對靜止生長期MRSA保持快速殺菌活性達托霉素對免疫低下宿主有快速強效的殺菌特性動物實驗表明：達托霉素對于感染MRSA的宿主，無論健康或粒缺，均有快速、強效的殺菌活性MortinLI,etal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51:1787-1794.達托霉素不會造成細菌崩解，可以減少炎性反應達托霉素不會造成細菌崩解，可以減少因細菌死亡溶解而釋放細菌毒素入血所引起的毒性反應沒有抗生素達托霉素8mg/L,1h達托霉素8mg/L,24h達托霉素不會造成MRSA死亡后崩解11.WaleLJ,etal.JMedMicrobiol.1989Sep;30(1):45-9.2.EnglishBK,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006Jun;50(6):2225-7.1：研究達托霉素對從既往研究中隨機選取的2株金黃色葡萄球菌和1株腸球菌的體外活性及殺菌時細菌形態(tài)的改變達托霉素對于MRSA炎癥因子釋放量顯著低于萬古霉素2010000200003000040000500006000070000TNF,pg/ml社區(qū)獲得性MRSA達托霉素萬古霉素**2：分析研究達托霉素、萬古霉素、苯唑西林治療臨床分離到的6株金黃色葡萄球菌感染時，采用酶聯(lián)免疫吸附測定TNF炎癥因子的釋放量；*:p<0.05院內(nèi)獲得性MRSAMeanCFU/mlofMRSAinBiofilm達托霉素可有效對抗生物被膜Raad,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2007,51:1656–1660Dapto,達托霉素;Lzd,利奈唑胺;Vanco,萬古霉素;Tige,替加環(huán)素;Mino,米諾環(huán)素;Rifam,利福平不同抗生素使用24h后對生物被膜下的MRSA的作用效果在MRSA生物被膜模型中的抗菌活性比較在MRSA生物被膜模型中的時間殺菌曲線64VancomycinControlCeftriaxoneDaptomycinTheAmericanJournalofSurgery192(2006)344–354Day1Day2Day4達托霉素對生物被膜下的金黃色葡萄球菌的清除作用達托霉素的治療金黃色葡萄球菌感染療效不亞于2個標準治療，且對MRSA和MSSA療效一致144.644.4臨床有效率(%)a010203040506070MRSAMSSA達托霉素MRSA=methicillin-resistantS.aureus;MSSA=methicillin-susceptibleS.aureus;ITT=intenttotreat;CI=confidenceinterval.aSuccessratesforpathogen-specifictherapyat6-wkTestofCureinMRSAandMSSApatients(ITTpopulation);bMeanvancomycintroughwas14.1μg/mL.1.Dataonfile.CubistPharmaceuticals,Inc.;Lexington,MA.20/4533/7432.6DifferenceinSuccessRates(95%CI):11.8%(–8.3,32.1)14/43萬古霉素b

+慶大霉素46.7DifferenceinSuccessRates(95%CI):–2.1%(–19.0,14.9)28/60半合成青霉素

+慶大霉素65達托霉素治療血流感染起效快研究顯示，在針對腫瘤病人的G+菌導管相關(guān)性血流感染時，達托霉素在48小時內(nèi)快速改善患者癥狀、清除細菌患者百分比%達托霉素N=38萬古霉素N=40P=0.04癥狀緩解時間（天）達托霉素48小時患者癥狀緩解比例高于萬古霉素48小時細菌清除率%達托霉素48小時細菌清除率優(yōu)于萬古霉素2006-2008年對一項前瞻性研究，達托霉素6mg/kg治療38例腫瘤病人的革蘭陽性導管相關(guān)性血流感染與傳統(tǒng)的萬古霉素治療40例比較起有效性與安全性ChaftariAM,etal.IntJAntimicrobAgents.2010Aug;36(2):182-6.P＜0.001歐洲注冊研究顯示達托霉素治療IE成功率高歐洲注冊研究顯示達托霉素治療IE成功率高未進行手術(shù)的左側(cè)或右側(cè)IE(n=196) 總計(n=378)右側(cè)IE(n=92)左側(cè)IE(n=286)手術(shù)后左側(cè)或右側(cè)IE(n=174)患者比例%2006年-2010年間的歐洲注冊研究，對3621名IE患者進行回顧性分析，其中378名接受達托霉素治療，研究目的評估達托霉素對心內(nèi)膜炎患者的療效DohmenPM,etal.JAntimicrobChemother2013;68:936–942.大劑量達托霉素可作為G+菌引起的左側(cè)IE標準治療方案的替代方案研究顯示，達托霉素在細菌清除速度及縮短住院時間方面均優(yōu)于IE標準治療方案。該研究作者認為，大劑量達托霉素可有效替代G+菌引起的左側(cè)IE標準治療方案達托霉素快速清除MRSA清除細菌的中位時間(天)P＜0.01達托霉素有效縮短住院時間P=0.04中位住院天數(shù)(天)一項國際性前瞻性隊列研究，將441名由G+菌引起的IE患者分為達托霉素組合標準治療組；標準治療組采用萬古霉素治療MRSA感染，奈夫西林-苯唑西林治療MSSA感染，評估大劑量達托霉素對G+菌引起的左側(cè)IE治療結(jié)果的影響Carugati

M,etal.AntimicrobAgentsChemother.2013Dec;57(12):6213-22.

72h缺乏反應是萬古霉素治療失敗的獨立危險因子研究結(jié)論認為：對于使用萬古霉素治療的MRSA菌血癥患者，應早期評估療效（<72h），以指導治療方案的管理。JulianneJoo.ClinTher.2013Jul;35(7):995-1004萬古霉素72h內(nèi)缺乏反應應盡早替換治療MRSA菌血癥治療臨床路徑臨床路徑的實施達托霉素使用僅限感染科醫(yī)生或接受過感染性疾病訓練的藥劑師抗生素監(jiān)督小組的藥劑師密切監(jiān)測藥物使用情況萬古霉素藥敏檢測采用微生物鑒定藥敏測試系統(tǒng)替代Etest法KullarR,DavisSL,KayeKS,etal.Implementationofanantimicrobialstewardshippathwaywithdaptomycinforoptimaltreatmentofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusbacteremia.Pharmacotherapy2013;33:3-10確診或懷疑MRSA菌血癥(n=170)萬古霉素經(jīng)驗性治療萬古霉素MIC>1mg/L萬古霉素更換為達托霉素≥6mg/kg/d谷濃度15–20mg/L根據(jù)腎臟功能調(diào)整劑量2005-20072008-2009Phase

IPhase

IIN=70N=100p<0.001臨床結(jié)果轉(zhuǎn)換達托霉素組(n=100)萬古霉素組(n=70)轉(zhuǎn)換達托霉素治療患者獲益明顯KullarR,DavisSL,KayeKS,etal.Implementationofanantimicrobialstewardshippathwaywithdaptomycinforoptimaltreatmentofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusbacteremia.Pharmacotherapy2013;33:3-10抗生素治療時間住院時間白細胞發(fā)熱菌血癥持續(xù)時間天數(shù)（轉(zhuǎn)換達托霉素組）（繼續(xù)萬古霉素組）回顧性病例對照研究達托霉素治療萬古霉素MIC>1ug/mlMRSA血流感染的療效

CarolL.Moore.DaptomycinVersusV