中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定前的研究綜述全解

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定前的探討

（冰片、自然冰片、艾片藥材品種概況及艾片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定綜述）葉陽(yáng)明2003.11.5完稿

2005.8.10幻燈制作欲制定一個(gè)中藥材或中成藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)藥品注冊(cè)管理方法“中藥、自然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求”，申報(bào)資料項(xiàng)目“藥學(xué)探討資料”中，作為藥材，應(yīng)有：7、藥學(xué)探討資料綜述。8、藥材來(lái)源及鑒定依據(jù)。9、藥材生態(tài)環(huán)境、生長(zhǎng)特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。10、藥材標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，并供應(yīng)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。11、供應(yīng)植、礦物標(biāo)本，植物標(biāo)本應(yīng)當(dāng)包括花、果實(shí)、種子等。作為制劑，還應(yīng)有：12、生產(chǎn)工藝的探討資料及文獻(xiàn)資料，輔料來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。13、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。14、質(zhì)量探討工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。15、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，并供應(yīng)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。16、樣品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。17、藥物穩(wěn)定性探討的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。18、干脆接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不管是中藥材或中成藥，作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定前的探討工作，首先立題目的要清晰，資料的查閱、收集、整理、歸納、分析是特殊重要的。如藥材來(lái)源及鑒定依據(jù)；藥材生態(tài)環(huán)境、生長(zhǎng)特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等；確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；質(zhì)量探討工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料等都必需做到心中有數(shù)。只有這樣，才能有目的的進(jìn)行試驗(yàn)及探討工作，制定出符合客觀實(shí)際的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。下面我以貴州民族藥材“艾片”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定探討過(guò)程為例，進(jìn)行說(shuō)明，也可以說(shuō)是“艾片”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明或標(biāo)準(zhǔn)注釋吧！《貴州省中藥材、民族藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》（2003年版）中有那么多藥材品種，為什么我選用“艾片”來(lái)舉例呢？因?yàn)椤鞍碧哂写硇粤?！一方面，它是中藥材，另一方面它又是植物提取化學(xué)純品自然原料藥，具有植物藥和化學(xué)藥的兩重性。更重要的是它的結(jié)構(gòu)的特殊性，由于很多藥學(xué)工作者對(duì)其結(jié)構(gòu)的多重性并不了解，從而在鑒定分析中往往產(chǎn)生錯(cuò)誤的結(jié)論?！氨睘槌Ｓ弥兴?。商品冰片分為自然冰片與合成冰片兩類，自然冰片有龍腦香冰片（簡(jiǎn)稱梅片）與艾納香冰片（簡(jiǎn)稱艾片）兩種。三者均可同等入藥。目前多用合成冰片，《中國(guó)藥典》收載的亦是合成冰片（Bomeolumsyntheticum）。自然冰片在《名醫(yī)別錄》稱龍腦，《新修本草》稱龍腦香，《本草綱目》始見(jiàn)冰片之名，李時(shí)珍曰：“龍腦者，因其狀如珍貴之稱也，以白瑩如冰及作梅花片者為良。故俗稱為冰片，或云梅花腦”。李時(shí)珍又曰：“龍腦香南番諸國(guó)皆有之”，此記載與現(xiàn)今進(jìn)口龍腦香冰片相符。梅片樹(shù)葉所制得之右旋龍腦結(jié)晶系1987年《植物學(xué)報(bào)》“自然右旋龍腦新資源—梅片樹(shù)的探討”一文報(bào)道的[1]。艾片之名始見(jiàn)于《增訂偽條辨》，現(xiàn)商品又有稱艾粉、結(jié)片的。合成冰片又稱機(jī)制冰片，系近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的?！旧唐窢顩r】龍腦香冰片系從印尼或香港進(jìn)口，60年頭后，國(guó)產(chǎn)機(jī)制冰片已可滿足國(guó)內(nèi)須要，龍腦香冰片進(jìn)口削減；艾片是1938年前后在貴州起先栽培艾納香并提制艾粉，但質(zhì)量差，生產(chǎn)冰片少，解放后改進(jìn)技術(shù)，質(zhì)量提高，產(chǎn)量增大，除供貴州省內(nèi)運(yùn)用外，還銷全國(guó)并出口?！緛?lái)源】龍腦香冰片為龍腦香科植物龍腦香樹(shù)DryobalanopsaromaticaGaertner的樹(shù)干經(jīng)水蒸餾所得的結(jié)晶，以及樟科植物梅片樹(shù)Cinnamomumburmannii（C.C.Th.Nees）Bl.（陰香的變形）的葉經(jīng)提取加工所得的右旋龍腦結(jié)晶（其葉中精油含0.34%，右旋龍腦占70.8%。因含量太低，未大量開(kāi)發(fā)）。1987年江西省吉安地區(qū)林科所等發(fā)覺(jué)在樟樹(shù)（Cinnamomumcamphora)中發(fā)覺(jué)一種枝葉富含右旋龍腦的化學(xué)類型——龍腦樟，這是近年來(lái)國(guó)內(nèi)大量種植、開(kāi)發(fā)生產(chǎn)自然右旋龍腦的主要植物資源。艾納香冰片為菊科植物艾納香BlumeabalsamiferaDC.的鮮葉經(jīng)水蒸氣蒸餾所得結(jié)晶。機(jī)制冰片為以松節(jié)油、樟腦等為原料加工合成的冰片，又名合成龍腦。1.龍腦香常綠喬木，高達(dá)5m。樹(shù)皮有凹入的裂縫，外有堅(jiān)硬的龍腦結(jié)晶。葉互生，革質(zhì)；葉柄粗大；葉片卵圓形，先端尖，基部鈍圓形或闊楔形，全緣，兩面無(wú)毛，有光澤，主脈明顯，側(cè)脈羽狀，先端在近葉緣處相連。圓錐狀花序，著生于枝上部的葉腋間，花兩性，整齊；花托肉質(zhì)，微凹；花萼5，覆瓦狀排列，花后接著生長(zhǎng)；花瓣5，白色；雄蕊多數(shù)，離生，略呈同位狀，花藥線狀，藥室內(nèi)向，邊緣開(kāi)裂，藥隔延長(zhǎng)呈失尾狀，花絲短；雌蕊1，由3心皮組成，子房上位，中軸胎座，3室，每室有胚珠2枚，花柱絲狀。干果卵圓形，果皮革質(zhì)，不裂，花托呈殼斗裝，邊緣有5片翼狀宿存花萼。種子～2枚，具胚乳[2]。分布南洋群島一帶。2.艾納香多年生草本或亞灌木，高1～3m，莖粗大，莖皮灰褐色，有縱條紋，木質(zhì)部松軟，白色，有髓部，節(jié)間長(zhǎng)2～6cm，被黃色密絨毛，葉互生，下部葉片寬橢圓形或長(zhǎng)圓狀披針形，長(zhǎng)22～25cm，寬8～10cm，先端短尖或銳，基部漸狹，具柄，柄兩側(cè)有3～5對(duì)狹線性的附屬物，邊緣有細(xì)鋸齒，上面被柔毛，下面被淡褐色或黃白色密絹狀綿毛；中脈在下面凸起，側(cè)脈10～15對(duì)；上部葉長(zhǎng)圓狀披針形或卵狀披針形，長(zhǎng)7～12cm，寬1.5～3.5cm，先端漸尖，基部略尖，無(wú)柄或有短柄，柄的兩側(cè)常有1～3對(duì)狹線形的附屬物，全緣或具細(xì)鋸齒及羽狀齒裂。頭狀花序多數(shù)，排成開(kāi)展具葉的大圓錐花序；花絮梗具黃色密柔毛；總苞鐘形，總苞片約6層，外層較內(nèi)層短；花托蜂窩狀?；S色，雌花多數(shù)，花冠檐部2～4齒裂；兩性花花冠檐部5齒裂，被短柔毛。瘦果圓柱形，具棱5條，被密柔毛；冠毛紅褐色，糙毛狀?；ㄆ趲缀跞?。同屬植物假東風(fēng)草Blumeariparia（Bl.）DC.的葉較窄，亦有當(dāng)作艾納香提制艾片的，但含量較低。生于山坡草地或灌木叢中。分布于廣東、廣西、云南等地。廣西及貴州有栽培[3]?！井a(chǎn)地】龍腦香冰片主產(chǎn)于印度尼西亞的蘇門(mén)答臘；合成（機(jī)制）冰片產(chǎn)于上海、南京、天津、廣州等地；艾片主產(chǎn)于貴州羅甸、獨(dú)山、廣西天峨、河池、宜山、凌樂(lè)、百色等地。此外，云南、海南、臺(tái)灣亦產(chǎn)。【采收加工】龍腦香冰片從龍腦香樹(shù)干的裂縫處實(shí)行干燥的樹(shù)脂，進(jìn)行加工?；蚩诚聵?shù)干及樹(shù)枝，切成碎片，經(jīng)水蒸氣蒸餾升華，冷卻后即成結(jié)晶[2]。艾片秋末冬初葉變黃綠色時(shí)采摘，將葉摘回后分兩個(gè)步驟加工：第一步，提取艾粉。將葉放入木甑內(nèi)，置開(kāi)水鍋上，甑口放新鐵鍋1口，俗稱“天鍋”，使天鍋底與甑口密接不漏氣，否則蒸餾時(shí)艾粉要損失。在鍋內(nèi)裝滿冷水，然后加大火力進(jìn)行蒸餾，并留意不要使火力中斷。當(dāng)天鍋中的水變溫?zé)釙r(shí)，即要另?yè)Q冷水。換約3～4鍋水后，即可將天鍋取下，此時(shí)艾粉凝合于天鍋底部，將天鍋反扣于三角形的木架上，晾約10～20分鐘，除去水氣，用竹刀將艾粉刮下即得。其次步，制取艾片。取艾粉，用榨將淺黃棕色的艾油榨去后，裝入圓形鐵桶中，最多只能裝到一半，不能裝滿。密閉使不漏氣，并用扣子將蓋扣緊，以防氣沖出。將鐵桶放在木炭火上燒，起先火力較大，以后火力較小，使艾粉升華而凝合于鐵桶內(nèi)壁上部。燒的時(shí)間視艾粉多少而不同。當(dāng)聽(tīng)不到桶內(nèi)艾粉氣化的響聲時(shí)，就可離火，放冷后，將升華的艾粉鏟下，清除掉桶底的殘?jiān)?。再行其次次升華，操作同前。每批艾粉經(jīng)過(guò)7次反復(fù)升華，即可得到純凈的艾片，鏟下后，用剃刀劈削成片，再過(guò)篩分級(jí)包裝[4]。副產(chǎn)品艾油又稱艾納香油，另有藥用價(jià)值，已收入《貴州省中藥材、民族藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》（2003年版）[14]。目前已有生產(chǎn)廠家對(duì)其次步制取艾片工藝進(jìn)行改進(jìn)，即用電腦限制循環(huán)油加熱，以實(shí)現(xiàn)艾粉的升華溫度剛好間的程序化，一般二次升華即可得到較純凈的艾片。艾片的質(zhì)量進(jìn)一步得到提高。合成冰片為以松節(jié)油、樟腦為原料經(jīng)化學(xué)方法合成的薄片狀結(jié)晶（合成法略）?！拘誀睢?.龍腦香冰片為半透亮片狀、塊狀或顆粒狀結(jié)晶。直徑1～7mm，厚1～2mm。類白色至淡灰褐色，顆粒多呈灰褐色。能升華，質(zhì)松脆，手捻易成白色粉末，并揮散。氣芳香，特異，味涼快。熔點(diǎn)為206～208℃，比旋光度為+34o至+37o。以片大整齊，無(wú)雜質(zhì)者為佳（見(jiàn)圖1）[5]。圖1.龍腦香冰片晶體2.合成冰片為無(wú)色透亮或白色半透亮的片塊狀結(jié)晶，整碎不一或?yàn)榉勰?。直徑約0.6～1.6cm，厚1.5～3mm。邊緣不整齊，潔白如雪，狀如梅花。表面有如冰的裂紋。質(zhì)松脆，可以剝離成薄片，手捻易成粉末。氣芳香，味辛涼，具揮發(fā)性。點(diǎn)燃發(fā)生濃煙，并有帶光的火焰。本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中幾不溶。熔點(diǎn)為205～210℃；由于原料及合成工藝緣由，產(chǎn)品均呈左旋性，比旋光度為-7.99o～-15.05o。同時(shí)合成冰片尚含相當(dāng)數(shù)量的異龍腦是與自然冰片的主要區(qū)分（見(jiàn)圖2）[6、9]。圖2.合成冰片晶體

3.艾片為白色半透亮片狀、塊狀或顆粒狀結(jié)晶，直徑5～15mm，厚約2～3mm，色青白，質(zhì)稍硬而脆，手捻不易碎。氣芳香，味辛涼，具揮發(fā)性，點(diǎn)燃能發(fā)生多煙及有光火焰。本品在乙醇、氯仿、乙醚中易溶，在水中幾不溶。熔點(diǎn)為201～205℃，比旋光度為-37o～-39o[4]（見(jiàn)圖3）。圖3.艾片晶體【主要化學(xué)成分】龍腦香冰片主含右旋龍腦（d-Borneol），此外，尚含葎草烯（Hunulene）、β-欖香烯（β-Elemene）、石竹烯（Caryophyllene）、齊墩果酸、麥珠子酸、積雪草酸（Asiaticacid），龍腦香二醇酮（Dryobalanoe）、古柯二醇（Erythrodiol）[2]。艾片主含左旋龍腦（l-Borneol），少量1,8-桉葉素（1,8-Cineole）、檸檬烯（Limonene）、l-樟腦（l-Camphor），倍半萜烯醇、乙酰間苯二酚二甲醚（Di-methyletherofphloroacetophenone）等[2]。合成冰片主要含龍腦（Borneol）58.93%～59.78%，異龍腦（Isoborneol）37.52%～38.98%和樟腦（camphor）2.09%～2.70%。異龍腦是龍腦的立體異構(gòu)體，存在于菊蒿（艾葉）的揮發(fā)油中。

龍腦，異龍腦都分別有左旋和右旋體，其立體結(jié)構(gòu)如下[7]：

l-龍腦（l-Borneol）

d-龍腦（d-Borneol）

l-異龍腦（l-Isoborneol）

d-異龍腦（d-Isoborneol）

各版中國(guó)藥典（包括2005年版）一部中合成冰片的結(jié)構(gòu)式均為右圖所示，這是左旋龍腦的立體結(jié)構(gòu)式。規(guī)定含龍腦不得少于55.0%。但合成冰片是前述4種立體結(jié)構(gòu)的混合體，我以為接受一個(gè)半平面結(jié)構(gòu)式更可代表合成冰片的龍腦和異龍腦，可能較為合理。既然合成冰片中有“龍腦Bomeol”，還有比例為38%“異龍腦Isoborneol”，就應(yīng)表達(dá)出代表兩種立體異構(gòu)體的名稱。假猶如意這個(gè)觀點(diǎn)，則中國(guó)藥典接受冰片的英文名稱“Bomeolumsyntheticum”（即“合成龍腦”之意），是不是用“BomeolumandIsoborneolumsyntheticum”（即“合成龍腦-異龍腦”）更合適呢？并且它們分別包含有各自“左、右旋體”之意。這時(shí)含量測(cè)定應(yīng)為“龍腦與異龍腦之和不得少于97.0%，龍腦不得少于55.0%”2005年版新增收的自然冰片為“右旋龍腦”，未給出立體結(jié)構(gòu)圖，英文名為“Bomeolum”，似乎用“d-Borneolum”更為合適。【性味歸經(jīng)】辛、苦，微寒。歸心、脾、肺經(jīng)?！竟δ苤髦巍块_(kāi)竅醒神，清熱止痛。用于熱病神昏、痙厥，中風(fēng)痰厥，氣郁暴厥，中惡昏迷，目赤，口瘡，咽喉腫痛，耳道流膿?！粳F(xiàn)代藥理及臨床應(yīng)用】1．抗菌與抗炎（1）抗菌在體外（平板混合法）較高濃度的冰片（0.5％）有抑菌作用，自然冰片和合成冰片對(duì)金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、肺炎球菌、綠色鏈球菌、大腸桿菌等均有抑菌及殺滅作用。（2）抗炎腹腔注射龍腦和異龍腦15％乳劑（3.5ml/kg）能顯著抑制蛋清所致大鼠足跖腫脹，5％異龍腦乳劑對(duì)巴豆油所致小鼠耳廓腫脹亦呈抑制作用，其機(jī)理可能與本品具有拮抗PGE和抑制炎癥介質(zhì)釋放有關(guān)。2．冷靜、鎮(zhèn)痛（1）冷靜小鼠腹腔注射龍腦或異龍腦200mg/kg顯著延長(zhǎng)戊巴比妥鈉睡眠時(shí)間，其作用部位可能在中樞。（2）止痛冰片外用對(duì)感覺(jué)神經(jīng)有略微刺激作用，呈局部和順止痛療效。龍腦和異龍腦（熱板法鎮(zhèn)痛試驗(yàn)）對(duì)小鼠均有明顯的鎮(zhèn)痛作用。3．抗心肌缺血試驗(yàn)證明，冰片對(duì)犬心肌梗塞有減慢心率，改善冠脈血流和降低心肌耗氧量的作用。異龍腦2000mg/kg能延長(zhǎng)小鼠耐缺氧時(shí)間，而龍腦作用不明顯。蘇冰滴丸1粒灌服對(duì)垂體后葉引起小鼠的心肌缺血有對(duì)抗作用。冠心蘇合丸中蘇合香、冰片起主要作用。4．其他藥理作用（1）抗生育作用動(dòng)物試驗(yàn)證明，冰片對(duì)中晚期妊娠小鼠有明顯引產(chǎn)作用。（2）冰片具有促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（雪旺細(xì)胞）的分裂和生長(zhǎng)作用，試驗(yàn)證明其最佳濃度為0.04g％。（3）冰片對(duì)順鉑(DDP)透血腦屏障(BBB)的促進(jìn)作用方法：用ICP-AES測(cè)量給藥后KM小鼠和Wistar大鼠腦中Pt2+的濃度。結(jié)果：冰片通過(guò)ig和iv方式給藥均能增加DDP在小鼠腦中的含量。結(jié)論：冰片是一種有前景的、能有效促進(jìn)DDP透過(guò)BBB的抗腦癌助劑[8]。（4）毒性小鼠灌服龍腦的LD50為（2879±290）mg/kg，異龍腦的LD50為（2269±238）mg/kg，合成冰片的LD50為（2507±269）mg/kg，10％冰片乳液腹腔注射雌鼠的LD50為907mg/kg。臨床用于治療頭痛、牙痛、失眠、一般外科感染、口腔潰瘍、化膿性中耳炎、小兒急性扁桃體炎、疥瘡、毛囊炎、帶狀皰疹、冠心病[10、9]等。

【鑒別】1.薄層色譜取本品約0.5g，加乙醇1ml使溶解備用。取上述溶液5μl，點(diǎn)于硅膠G薄層板上，分別以苯-乙酸乙酯（8:2）[5]、己烷-乙醚（8:2）[10]、石油醚（60～90℃）-乙酸乙酯（9:1）[11]為綻開(kāi)劑，展距15cm，取出晾干，噴以1%香草醛濃硫酸溶液，于105℃烘干約5分鐘，即顯紫色斑點(diǎn)，見(jiàn)薄層圖4、5、6（圖中，1為龍腦香冰片、2為合成冰片、3為艾片、4為異龍腦比照品、5為龍腦比照品）。薄層圖4.薄層圖5.

薄層圖6.

2000年出版的《現(xiàn)代好用本草》圖示的右旋龍腦斑點(diǎn)（原衛(wèi)生部藥政局，中檢所編）《現(xiàn)代好用本草》圖示的左旋龍腦斑點(diǎn)他們認(rèn)為合成冰片僅是龍腦的左、右旋混合體，我以前也是這種相識(shí)，這是錯(cuò)誤的！2.氣相色譜可分別得色譜如圖7、8。從鑒別1，2可看出，無(wú)論是薄層色譜還是氣相色譜，均只能分別龍腦和異龍腦。在薄層色譜中，三種不同的綻開(kāi)劑結(jié)果應(yīng)是一樣的（《現(xiàn)代好用本草》將異龍腦的斑點(diǎn)位置當(dāng)作右旋龍腦，認(rèn)為左旋龍腦與右旋龍腦可以分別，這在一般的硅膠板上是不行能的）。圖7.冰片色譜圖圖8.艾片色譜圖首先，三個(gè)薄層圖對(duì)合成冰片均只能分別出兩個(gè)色斑（指顯色后），即龍腦（Rf值較?。┖彤慅埬X（Rf值較大），而不能夠分別出旋光異構(gòu)體；所以不論是龍腦香冰片（右旋）或是艾片（左旋），其斑點(diǎn)均在龍腦比照品斑點(diǎn)處而不能區(qū)分，這與氣相色譜結(jié)果完全一樣。另外，除氣相、薄層色譜分析外，紅外光譜也可區(qū)分龍腦與異龍腦。龍腦與異龍腦的不同主要在C－O振動(dòng)譜帶區(qū)，即：龍腦于1055，1028，1017cm-1有特征峰，異龍腦于1066，1005cm-1有特征吸取，合成冰片可見(jiàn)二者的特征峰；龍腦中摻入20%的異龍腦后紅外光譜即可檢出1066，1005cm-1的異龍腦峰。綜上所述，可知合成冰片為龍腦和異龍腦的混合體，其中龍腦占58%左右，又因合成冰片有確定的左旋性，故以前多誤以為合成冰片色譜分別出的兩組分一為左旋，另一為右旋，其含量比例多出部分使得消旋不完全而為左旋。事實(shí)上，合成冰片中龍腦部分即有左旋體，亦有右旋體，同樣異龍腦部分也有左旋體和右旋體?？傊?，合成冰片為外消旋體，理論上比旋度應(yīng)為0；前面說(shuō)過(guò)，由于原料及合成工藝緣由，產(chǎn)品均呈左旋性。但其比旋度的左旋性要弄清晰較為困難，一是要分別出合成冰片的龍腦與異龍腦，再分別測(cè)其旋光度；二是要以手性柱分別分別出龍腦和異龍腦及其左旋體和右旋體，考查其組成比例。所以，合成冰片是立體異構(gòu)和對(duì)映異構(gòu)（旋光異構(gòu)）4種異構(gòu)的混合體。龍腦香冰片為右旋龍腦，色譜分析確定了它是龍腦而不是異龍腦，旋光度測(cè)定亦確定了它是右旋體。商品名歷來(lái)稱為自然冰片（梅片）。艾納香冰片為左旋龍腦，色譜分析確定了它是龍腦而不是異龍腦，旋光度測(cè)定亦確定了它是左旋體。為不與龍腦香冰片混淆，我省新編《貴州省中藥材、民族藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》（2003年版）中定其中文名為艾片，副名為左旋龍腦，不再用自然冰片名。下面我們?cè)賮?lái)看用手性柱分別龍腦與異龍腦及其左旋體和右旋體的狀況。用CYDEX-B手性毛細(xì)管柱(25m×0.22mm，0.25μm)，柱溫110℃；進(jìn)樣分流比1:25；進(jìn)樣溫度240℃；FID檢測(cè)器，檢測(cè)器溫度為300℃；載氣為高純氮?dú)猓鶋?13kPa；氫氣流速38mL/min；空氣流速400mL/min。色譜如圖9。艾片色譜（圖B）中主峰為左旋龍腦，前面兩個(gè)小峰為異龍腦的左、右旋體，14分鐘的峰是左旋樟腦。合成冰片色譜（圖D）中具有4個(gè)異構(gòu)體，分別是異龍腦的一對(duì)鏡像異構(gòu)體和龍腦的一對(duì)鏡像異構(gòu)體，右旋體相對(duì)較低，這就是合成冰片具左旋性的緣由。圖9.手性毛細(xì)管柱色譜圖圖中：1.為l-異龍腦，2.為d-異龍腦，3.為l-龍腦，4.為d-龍腦

異龍腦艾片梅片（自然冰片）冰片（合成冰片）接受此法，發(fā)覺(jué)3種提示含梅片（右旋龍腦）的中成藥（桂林西瓜霜噴劑、雙料喉風(fēng)散和八寶驚風(fēng)散）均未用梅片投料[12]。我們?cè)賮?lái)分析一下樟腦的結(jié)構(gòu)。樟腦的立體結(jié)構(gòu)如下：l-樟腦（l-Camphor）d-樟腦（d-Camphor）

即樟腦亦為旋光異構(gòu)體，但無(wú)立體異構(gòu)。

樟科植物提取的自然樟腦為右旋體，比旋度為+41o～+44o，合成樟腦的比旋度為-1.5o～+1.5o，為消旋體。左旋樟腦的比旋光度為-43.8o[13]。資料報(bào)道艾片中所含的樟腦為左旋體。試分析一艾片藥材樣品，色譜（填充柱氣相色譜）如圖10。歸一化結(jié)果為：樟腦=8.25%，龍腦=90.40%，異龍腦1.35%。圖10.艾片含測(cè)色譜圖測(cè)得龍腦含量為87.72%。比旋度為-37.2o。這里我們假設(shè)龍腦或樟腦含量與比旋度成正比的，依據(jù)左旋龍腦比旋度為-37.7o來(lái)推算，含量為87.72%的左旋龍腦其凈比旋度應(yīng)為：87.72%×-37.7o/100%=-33.07o將總比旋度與凈比旋度之差(-37.2o)－(-33.07o)=-4.13o視為左旋樟腦產(chǎn)生的比旋度，則可推算出其含量為：-4.13o×100%/-43.8o=9.43%所以本艾片含左旋龍腦87.72%，左旋樟腦9.43%，總量為87.72%＋9.43%=97.15%，余下2.85%可能是異龍腦及其他組分。與氣相色譜的歸一化結(jié)果基本相符(90.40%＋8.25%=98.65%)。清晰了以上事實(shí)，即使沒(méi)有手性柱的分析條件，亦不難制定出艾片合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。即除必要的一般鑒別、檢查外，應(yīng)著重以下方面：1.為防止以合成冰片參假艾片，必需檢測(cè)異龍腦。用薄層色譜檢測(cè)時(shí)，供試品色譜中，在與冰片（合成龍腦）比照品色譜龍腦班點(diǎn)（Rf值較?。┫鄳?yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；在與異龍腦斑點(diǎn)（Rf值較大）相應(yīng)的位置上，不得有斑點(diǎn)。用氣相色譜檢測(cè)時(shí)，供試品色譜與冰片（合成龍腦）比照品色譜比較，應(yīng)有與龍腦（后出峰）保留時(shí)間相同的色譜峰；如檢出異龍腦（先出峰），則其峰面積與龍腦峰面積比較，不得大于5%。2.為區(qū)分自然冰片（右旋龍腦或梅片），必需做比旋度測(cè)定，比旋度應(yīng)為-36.5o～-38.5o。3.含量測(cè)定項(xiàng)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中應(yīng)能分別龍腦與異龍腦，理論塔板數(shù)應(yīng)不低于3000，龍腦與異龍腦的分別度應(yīng)大于1.0。4．艾片含左旋龍腦以龍腦（C10H18O）計(jì)，不得少于85.0%。艾片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)請(qǐng)參見(jiàn)作者參與編寫(xiě)的《貴州省中藥材、民族藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》（2003年版）[14]。后記：已出版的《中國(guó)藥典》2005年版一部已收載自然右旋龍腦藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，正名為“自然冰片”，與本文論述一樣。其含量限度為“本品含右旋龍腦（C10H18O）不得少于95.0%”，其價(jià)格高達(dá)每公斤約3800元。而我省產(chǎn)“艾片”其含量限度含左旋龍腦以龍腦（C10H18O）計(jì)，僅為不得少于85.0%。其純度質(zhì)量不如“自然冰片”，價(jià)格僅約為每公斤600元。其經(jīng)濟(jì)價(jià)值遠(yuǎn)不如“自然冰片”。貴州羅甸艾納香冰片探討所稱其產(chǎn)品左旋龍腦含量達(dá)93%以上（://66us/），不知是否屬實(shí)，真如此，達(dá)到95.0%已經(jīng)不難了。北京同仁堂網(wǎng)（tongrentang/）報(bào)價(jià)如下：國(guó)際價(jià)格（美元/克）：消旋龍腦(0.223)，右旋龍腦(34.4)，左旋龍腦(0.688)。

國(guó)內(nèi)價(jià)格（人民幣/公斤）：消旋龍腦(58)，右旋龍腦(3800)，左旋龍腦(600)。注：消旋龍腦指合成冰片。上述各產(chǎn)品國(guó)際價(jià)格如此之高，我想不會(huì)是比照品的價(jià)格吧？282R/g1.8R/g5.6R/g建議：我省具有生產(chǎn)規(guī)模的艾片生產(chǎn)廠家應(yīng)與相應(yīng)科研單位聯(lián)合進(jìn)一步探討改進(jìn)生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品純度，制定出含量限度接近為“本品含左旋龍腦（C10H18O）不得少于95.0%”的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，爭(zhēng)取收載入2010年版《中國(guó)藥典》，力爭(zhēng)具有與“自然冰片”進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)的條件。這樣，才能充分利用我省資源優(yōu)勢(shì)，大大提高艾片的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。另外，我省地標(biāo)升國(guó)標(biāo)民族藥有幾十個(gè)品種均運(yùn)用艾片藥材，申報(bào)資料中雖運(yùn)用“艾片”為正名，但國(guó)家藥監(jiān)局公布的試行標(biāo)準(zhǔn)中均無(wú)一例外的被改為“自然冰片”，這是錯(cuò)誤的！錯(cuò)誤產(chǎn)生的緣由就是審評(píng)專家不熟悉“冰片”的整個(gè)產(chǎn)品狀況所至。這一錯(cuò)誤如不訂正，則貴州全部接受“艾片”藥材的民族藥均必需按2005年版藥典規(guī)定改以“自然冰片”即價(jià)格高達(dá)3800元/公斤的右旋龍腦投料！。好在2004年6～11月間審核各企業(yè)申報(bào)地標(biāo)升國(guó)標(biāo)轉(zhuǎn)正資料時(shí)，我已讓有關(guān)單位在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)處方中將“自然冰片”改回為“艾片”，作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的第一條說(shuō)明如下：1、處方的修訂：依據(jù)國(guó)家藥典委員會(huì)網(wǎng)站上公布的《中國(guó)藥典》2005年版一部新增藥材“右旋龍腦”的正名為“自然冰片”?！痢痢林苿┻\(yùn)用的是左旋龍腦，《貴州省中藥材、民族藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》2003年版中收載的左旋龍腦正名為“艾片”，故在轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)中將處方中“自然冰片”更正為“艾片”。引用一段網(wǎng)上的資料：年產(chǎn)100噸自然冰片開(kāi)發(fā)項(xiàng)目

自然冰片又名右旋龍腦，是珍貴的香料和珍貴的中藥材，還是重要的化工原料。原產(chǎn)印尼蘇門(mén)答臘，因當(dāng)?shù)亻L(zhǎng)期通過(guò)砍挖自然龍腦香樹(shù)樹(shù)根加工生產(chǎn)自然冰片，資源遭到嚴(yán)峻破壞，目前該地龍腦香樹(shù)已近枯竭。二十余年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)專家始終未找到合適的自然冰片提取資源。100多年來(lái)，我國(guó)對(duì)自然冰片的需求均依靠進(jìn)口。1988年我縣在森林普查中發(fā)覺(jué)了含此成份高達(dá)96%以上的樟樹(shù)，通過(guò)縣龍腦開(kāi)發(fā)有限公司科技人員的探討和探究，已經(jīng)形成了一整套龍腦樟苗木快繁技術(shù)、矮林密植高產(chǎn)栽培技術(shù)及自然冰片提取技術(shù)。自然冰片提取技術(shù)已獲國(guó)家獨(dú)創(chuàng)專利（專利號(hào)XL9210684I.7），龍腦樟快繁技術(shù)及開(kāi)發(fā)利用探討獲省級(jí)科技成果鑒定證書(shū)（湘科鑒字[2002]第169號(hào)），該項(xiàng)目市場(chǎng)前景廣袤，有極大的推廣應(yīng)用價(jià)值，其探討成果居國(guó)內(nèi)同類探討領(lǐng)先水平。2003年4月獲懷化市科技進(jìn)步推廣一等獎(jiǎng)，11月獲湖南省科技進(jìn)步推廣三等獎(jiǎng)，并被列為湖南省科技廳《湖南省大宗道地藥材種質(zhì)資源的探討》（SOP）重點(diǎn)項(xiàng)目。自然冰片產(chǎn)品純度高達(dá)99.9999%（國(guó)際標(biāo)樣98%），熔點(diǎn)206℃～206.5℃，旋光度[a]10D+37.8°，分子式C10H18O，分子量154.25，枝葉中龍腦含量一般為81.174%，最高可達(dá)96.077%（江蘇省理化測(cè)試中心測(cè)試）。自然冰片產(chǎn)品符合國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)，符合衛(wèi)生部進(jìn)口藥材質(zhì)量檢查標(biāo)準(zhǔn)，超過(guò)國(guó)內(nèi)外同類產(chǎn)品品質(zhì)，自然冰片并已進(jìn)入2005年版國(guó)家藥典。這不僅填補(bǔ)了我國(guó)生產(chǎn)自然冰片的空白，而且也解決了全球資源饋乏的危機(jī)。為充分利用本地豐富的土地資源和中藥材資源，獲得更好的經(jīng)濟(jì)及社會(huì)效益，特將本項(xiàng)目對(duì)外招商，尋求投資合作伙伴?！闲禄慰h湖南投資在線://hix/web/hnCompany/zs/為什么自然冰片的含量限度規(guī)定為不得少于95.0%呢，其允差T為5.0%。因?yàn)榻邮蹽C的方法誤差d有1.0%～1.5%（內(nèi)標(biāo)法），而計(jì)量認(rèn)證要求被測(cè)參數(shù)允差T必需≥3d。假如規(guī)定含量為不得少于98.0%，要求必需使GC的方法誤差d≤0.6%，即要有更高精密的分析手段。所以，一般對(duì)于GC法來(lái)說(shuō)，98%、99%、99.9%以上等都是測(cè)不準(zhǔn)的。對(duì)于中國(guó)藥典中的分析方法來(lái)說(shuō)，經(jīng)典的容量法、重量法最多也只能測(cè)準(zhǔn)至0.1%。國(guó)際標(biāo)樣都只有98%，99.9999%可能嗎？即使有，你也無(wú)法確定！所以也不要輕易信任你的金銀首飾有4個(gè)9。假如枝葉中龍腦含量為81.174%～96.077%，則龍腦樟成了自然冰片的高產(chǎn)合成機(jī)器，生出的葉子就是龍腦，采來(lái)就可以藥用，還尋求什么投資合作伙伴呢？96%都是自然冰片，那另外的4%為枝葉的筋脈、水分、葉綠素，這可能嗎？應(yīng)當(dāng)說(shuō)龍腦樟枝葉的提取物中自然冰片含量可達(dá)81%，精制品可達(dá)95%以上。參考文獻(xiàn)1．華南植物探討所．植物學(xué)報(bào)．1987，29（5）：527～5312．江蘇新醫(yī)學(xué)院．中藥大辭典（上冊(cè)）．上海人民出版社，1977，9513．國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中華本草》編委會(huì)．中華本草（7卷）．上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1999.9，7384．貴州省衛(wèi)生廳．《貴州省中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》（1988年版）．貴陽(yáng)：貴州人民出版社，1990.3，585．中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政管理局，中國(guó)藥品生物制品檢定所．現(xiàn)代好用本草（下冊(cè)）．北京：人民衛(wèi)生出版社，2000.5，4356．中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部進(jìn)口藥材質(zhì)量暫行標(biāo)準(zhǔn)．1977，207．吳壽金，趙泰，秦永琪．現(xiàn)代中草藥成分化學(xué)．北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，7178．董先智，湯小愛(ài)，高秋華等．中國(guó)藥學(xué)雜志．2002.04.08；37(4):275-2779．國(guó)家藥典委員會(huì)．中華人民共和國(guó)藥典（2000年版）一部．北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2000.1，11310．肖培根．新編中藥志（第三卷）．北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2002.1，92711．陳德昌．中藥化學(xué)比照品手冊(cè)．中國(guó)中醫(yī)藥科技出版社，2000.2，7112．朱炳輝，梁藝英，莫金垣．藥物分析雜志．1999.05.31；19(3):187-19013．國(guó)家藥典委員會(huì)．中華人民共和國(guó)藥典（2000年版）二部．北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2000，100814．貴州省藥品監(jiān)督管理局．《貴州省中藥材、民族藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》（2003年版）．貴陽(yáng)：貴州科技出版社，2003.11，116，119DB52／YC112-2003艾片（左旋龍腦）AipianL-BORNEOLUM本品為菊科植物艾納香Blumeabalsamifera（L.）DC.的葉的升華物的精制品。主要成分為左旋龍腦（L-BORNEOLUM）。本品亦為我省少數(shù)民族用藥。C10H18O154.25【性狀】本品為白色半透亮片狀、塊狀或顆粒狀結(jié)晶，質(zhì)稍硬而脆，手捻不易碎。具芳香氣，味辛、涼，具揮發(fā)性，燃燒時(shí)有黑煙，無(wú)殘跡遺留。本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)應(yīng)為201～205℃（《中國(guó)藥典》一部附錄ⅦＣ）。比旋度取本品適量，精密稱定，加乙醇溶解并定量稀釋制成每1mL含0.05g的溶液，依法測(cè)定（《中國(guó)藥典》一部附錄ⅥＥ），比旋度應(yīng)為-36.5o～-38.5o?！捐b別】（1）取本品10mg，加乙醇數(shù)滴使溶解，加新制的1%香草醛硫酸溶液1～2滴，即顯紫色。（2）取本品3g，加硝酸10mL，即產(chǎn)生紅棕色的氣體，待氣體產(chǎn)生停止后，加水20mL，振搖，濾過(guò)，濾渣用水洗凈后，有樟腦臭。（3）取本品5mg，加乙醇2mL溶解，作為供試品溶液。另取冰片（合成龍腦）比照品適量，加乙醇制成每1mL含2mg的溶液，作為比照品溶液。照薄層色譜法（《中國(guó)藥典》一部附錄ⅥＢ）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2～5μL，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以石油醚（60～90℃）-醋酸乙酯（9:1）為綻開(kāi)劑，綻開(kāi)，取出，晾干，噴以1%香草醛硫酸溶液，105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與比照品色譜龍腦斑點(diǎn)（Rf值較?。┫鄳?yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；在與異龍腦斑點(diǎn)（Rf值較大）相應(yīng)的位置上，不得有斑點(diǎn)。（4）按含量測(cè)定項(xiàng)下條件試驗(yàn)，供試品色譜與冰片（合成龍腦）比照品色譜比較，應(yīng)有與龍腦（后出峰）保留時(shí)間相同的色譜峰；如檢出異龍腦（先出峰），則其峰面積與龍腦峰面積比較，不得大于5%?！緳z查】

pH值取本品2.5g，研細(xì)，加水25mL，振搖，濾過(guò)，分取濾液兩份，每份10mL，一份加甲基紅指示液2滴，另一份加酚酞指示液2滴，均不得顯紅色。不揮發(fā)物取本品10g，置稱定重量的蒸發(fā)皿中，于水浴上加熱揮發(fā)后，在105℃干燥至恒重，遺留殘?jiān)坏眠^(guò)3.5mg（0.035%）。水分取本品1g加石油醚（60～90℃）10mL，掁搖使溶解，溶液應(yīng)澄清。重金屬取本品2g加乙醇23mL溶解后，加稀醋酸2mL，依法檢查（《中國(guó)藥典》一部附錄ⅨＥ第一法），含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之五。砷鹽取本品1g，加氫氧化鈣0.5g與水2mL，混勻，置水浴上加熱使本品揮發(fā)后，放冷，加鹽酸中和，再加鹽酸5mL與水適量使成28mL，依法檢查（《中國(guó)藥典》一部附錄ⅨＥ），含砷量不得過(guò)百萬(wàn)分之二?！竞繙y(cè)定】照氣相色譜法（《中國(guó)藥典》一部附錄ⅥＥ）測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以聚乙二醇（PEG）-20M為固定液，涂布濃度為10%；柱溫為140℃。理論板數(shù)按龍腦峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。分別度以冰片（合成龍腦）色譜中的龍腦與異龍腦峰計(jì)算，應(yīng)大于1.0。校正因子測(cè)定取水楊酸甲酯適量，加醋酸乙酯制成每1mL含5mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液。另取龍腦比照品50mg，精密稱定，置10mL量瓶中，加內(nèi)標(biāo)溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，吸取1μL，注入氣相色譜儀，計(jì)算校正因子。測(cè)定法取本品約50mg，精密稱定，置10mL量瓶中，加內(nèi)標(biāo)溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，吸取1μL，注入氣相色譜儀，測(cè)定，即得。本品含左旋龍腦以龍腦（C10H18O）計(jì)，不得少于85.0%?！拘晕稓w經(jīng)】辛、苦，微寒。歸心、脾、肺經(jīng)?！竟δ苤髦巍块_(kāi)竅醒神，清熱止痛。用于熱病神昏、痙厥，中風(fēng)痰厥，氣郁暴厥，中惡昏迷，目赤，口瘡，咽喉腫痛，耳道流膿?！居梅ㄓ昧俊?.15～0.3g；多入丸散。外用：適量，研粉點(diǎn)或敷。【留意】孕婦慎用?！举A藏】密封，置陰涼處。注：《貴州省中藥材、民族藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》2003年版中“驚厥”為印刷錯(cuò)誤，應(yīng)為“痙厥”。自然冰片（自然右旋龍腦）（2005版征求看法稿）TianranbingpianBORNEOLUM本品為樟科植物樟Cinnamomumcamphora(L.)Sieb.的簇新枝、葉經(jīng)水蒸汽蒸餾提取,升華而制得的結(jié)晶?！拘誀睢勘酒窞榘咨Y(jié)晶性粉末，或片狀結(jié)晶；氣芳香，味辛、涼；具揮發(fā)性，點(diǎn)燃有濃煙，火焰呈黃色。本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)應(yīng)為204～209℃（附錄ⅦC）。比旋度取本品適量，精密稱定，加乙醇制成每1ml含0.1g的溶液，依法測(cè)定（附錄ⅦE），比旋度應(yīng)為+34～+38°?！捐b別】取本品少許，加乙醇數(shù)滴使溶解，加新制的1%香草醛硫酸溶液1～2滴，即顯紫紅色?！緳z查】有關(guān)物質(zhì)取本品適量，加氯仿制成每1ml含2mg的溶液，作為供試品溶液。另取右旋龍腦比照品和異龍腦比照品適量，分別用氯仿制成每1ml含2mg的溶液，作為比照品溶液。照薄層色譜法（附錄ⅥB）試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以正已烷-醋酸乙酯（85:15）為綻開(kāi)劑，綻開(kāi)，取出，晾干，噴以1%香草醛硫酸溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與右旋龍腦比照品相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；在與異龍腦比照品相應(yīng)的位置上不得檢出斑點(diǎn)和其它雜質(zhì)斑點(diǎn)?！竞繙y(cè)定】照氣相色譜法（附錄ⅥE）測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以聚乙二醇（PEG）-20M為固定相，涂布濃度為10%；柱溫為140℃。理論板數(shù)按右旋龍腦峰計(jì)算應(yīng)不低于1900。校正因子測(cè)定取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加醋酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液。另精密稱取右旋龍腦比照品12.5mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加內(nèi)標(biāo)溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，吸取2μl，注入氣相色譜儀，