妊娠期肝內膽汁淤積癥35361講課稿

妊娠期肝內膽汁(dǎnzhī)淤積癥浙江大學醫(yī)學院附屬(fùshǔ)婦產(chǎn)科醫(yī)院何曉紅第一頁，共42頁。定義妊娠期肝內膽汁(dǎnzhī)淤積癥(IntrahepaticCholestasisofPregnancy,ICP)是一種妊娠期特殊疾病,多發(fā)生在妊娠晚期,臨床上以皮膚瘙癢、黃疸和膽汁(dǎnzhī)淤積為特征第二頁，共42頁。第三頁，共42頁。incidenceNorthAmerica：1-2‰

Italy：1%SwedenandChile：4％Paternoster,2002；Reyes,1997第四頁，共42頁。incidence上海1996年的發(fā)生率：4.4%我院1999～2001年住院(zhùyuàn)孕產(chǎn)婦構成：8.0％第五頁，共42頁。命名妊娠期復發(fā)性黃疸妊娠期肝功能障礙妊娠期良性膽汁淤積(yūjī)癥產(chǎn)科膽汁淤積(yūjī)病妊娠期肝內膽汁淤積(yūjī)癥（ICP）第六頁，共42頁。病因ICP病因尚不清楚雌激素影響遺傳易感性環(huán)境因素其它(qítā)因素第七頁，共42頁。雙胎發(fā)病率>單胎與口服避孕藥引起的膽汁淤積癥相類似(lèisì)有ICP病史的婦女口服避孕藥時更易引起膽汁淤積ICP多發(fā)生在妊娠中、晚期動物實驗1、雌激素水平(shuǐpíng)增高第八頁，共42頁。2、遺傳(yíchuán)因素有報道一家庭六代中有五代出現(xiàn)ICP南美的智利(zhìlì)，北歐的瑞典、芬蘭為高發(fā)區(qū)，智利(zhìlì)印第安混血兒>白種人Mella等報道在HLA-DRB10412、HLA-DR6等位基因上ICP組出現(xiàn)頻率高于正常組Emmannel、Gendrot、Elorranta等提出MDR3、BSEP、PGY3基因缺陷與ICP的相關性Savander等（荷蘭）排除了BSEP、MDR3、FIC1基因與ICP的相關性第九頁，共42頁。?肝結構完整，肝細胞無明顯炎癥或變性?肝小葉中央?yún)^(qū)膽小管內膽栓形成?膽小管直徑輕度擴張(kuòzhāng)或正常?毛細膽管有不同程度的擴張(kuòzhāng)?毛細膽管微絨毛扭曲、水腫或消失病理變化第十頁，共42頁。病理變化?絨毛板及羊膜有膽鹽沉積?滋養(yǎng)細胞腫脹，細胞增多?絨毛基質水腫(shuǐzhǒng)，間隙狹窄?血管基底膜纖維素沉積?絨毛血管擴張，淤血第十一頁，共42頁。胎兒風險的病理生理(shēnglǐ)基礎高濃度膽汁酸減少胎盤(tāipán)血流灌注量---絨毛間隙狹窄血液和羊水高濃度膽汁酸刺激胎盤(tāipán)絨毛血管及臍血管收縮高濃度膽汁酸及膽紅素直接細胞毒作用SopulvedaWH，GonzalezC，CruzmA，eta1．EurJObstetGynecolReprodBiol，1991，42(3)：211—215．MullallyBA，HansenWF．ObstetGynecolSurv.2002，57(1)：47SmolarczykR，Wojcicka-JagodzinskaJ，PiekarskiP，eta1．EurJObstetGynecolReprodBiol，2000，89：35WilliamsonC，GorelikJ，EatonBM，eta1．ClinSci，2001，100(4)：363第十二頁，共42頁。臨床表現(xiàn)第十三頁，共42頁。皮膚(pífū)瘙癢首發(fā)癥狀(發(fā)生率約1/3~2/3)孕30周左右出現(xiàn)瘙癢特征產(chǎn)后迅速消退(xiāotuì)(1~2天，<7天)與病情嚴重程度的相關性第十四頁，共42頁。黃疸發(fā)生率約10％~50%分娩(fēnmiǎn)后多在一周內消失再次妊娠時復發(fā)與病情嚴重程度的相關性第十五頁，共42頁。其它(qítā)癥狀失眠、情緒變化消化道癥狀：脂肪(zhīfáng)吸收不良，輕微脂肪(zhīfáng)痢影響脂溶性維生素吸收第十六頁，共42頁。體征黃疸分娩后多在一周內消失(xiāoshī)發(fā)生率約10％~50%皮膚抓痕無急慢性肝病體征第十七頁，共42頁。實驗室檢查(jiǎnchá)血清總膽汁酸增高：膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸、熊脫氧膽酸等血清甘膽酸增高：261ug/dl(2.61mg/L)血清膽紅素正常(zhèngcháng)或增高、直接/總＞0.35血清轉氨酶正常(zhèngcháng)或增高第十八頁，共42頁。第十九頁，共42頁。疾病診斷病史妊娠中、晚期出現(xiàn)瘙癢(sàoyǎng)和黃疸無明顯消化道癥狀血清總膽汁酸增高/甘膽酸增高血清膽紅素正?；蛟龈哐遛D氨酶正?；蛟龈吲懦渌闻K疾病分娩后黃疸、瘙癢(sàoyǎng)迅速消退，肝功能迅速恢復正常第二十頁，共42頁。對母兒(mǔér)影響母體：精神壓力影響睡眠(shuìmián)休息產(chǎn)后出血胎兒：胎兒窘迫胎兒猝死FGR早產(chǎn)胎膜早破第二十一頁，共42頁。疾病嚴重(yánzhòng)程度判斷第二十二頁，共42頁。ICP的分型-輕型(qīnɡxínɡ)符合ICP的診斷標準(biāozhǔn)及以下指標血清總膽汁酸(TBA)<100umoL／L血清總膽紅素(TBIL)<19umoL／L直接膽紅素(DBIL)<6umoL／L血清ALT<250u／L血清AST<250u／L徐珊珊.實用(shíyòng)臨床醫(yī)學,2006,7(5):107-109第二十三頁，共42頁。ICP的分型-重型(zhòngxíng)符合ICP的診斷標準及以下任何一項指標TBA≥100umoL／LTBTL≥19umoL／L，DBIL≥6umoL／LALT≥250U／L，AST≥250u／L合并雙胎妊娠(rènshēn)／妊娠(rènshēn)期高血壓疾?。瘡桶l(fā)性ICP徐珊珊.實用(shíyòng)臨床醫(yī)學,2006,7(5):107-109第二十四頁，共42頁。胎兒風險(fēngxiǎn)評估黃疸血清甘膽酸/總膽汁酸水平血清膽紅素、轉氨酶病程胎動、胎心胎兒監(jiān)護、臍動脈S/D羊水糞染(羊膜鏡）復發(fā)性ICPICP合并高血壓、雙胎(shuānɡtāi)妊娠、糖尿病第二十五頁，共42頁。處理藥物治療(zhìliáo)產(chǎn)科處理目的：緩解癥狀(zhèngzhuàng)，恢復肝功能，降低血膽酸水平改善妊娠結局、降低圍產(chǎn)兒死亡率第二十六頁，共42頁。藥物(yàowù)治療第二十七頁，共42頁。1、S-腺苷蛋氨酸(思美泰，SAMe)首選藥物通過甲基化對雌激素代謝物起滅活作用膜磷脂甲基化可恢復肝細胞膜結構流動性和Na＋-K＋-ATP酶活性通過轉硫基途徑提供谷胱甘肽、?；撬岬?，促進膽酸轉運，具有(jùyǒu)解毒和細胞保護作用第二十八頁，共42頁。腺苷蛋氨酸對ICP的療效(liáoxiào)和安全性膽汁淤積的生化指標明顯降低患者瘙癢癥狀消失或減輕(jiǎnqīng)能顯著改善產(chǎn)婦、新生兒預后，減少早產(chǎn)的發(fā)生未發(fā)現(xiàn)藥物對母兒的不良反應第二十九頁，共42頁。2、熊脫氧(tuōyǎng)膽酸(優(yōu)思弗)口服:15mg/kg/dFDA妊娠期用藥(yònɡyào)分類：B類妊娠早期禁用治療作用和膽汁中的濃度密切相關，而不取決于血藥濃度第三十頁，共42頁。UDCA作用(zuòyòng)機制促進膽酸排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性膽酸細胞毒，保護肝細胞抑制膽固醇的合成，促進其排泌和轉化清除自由基抗氧化，抑制細胞凋亡(diāowánɡ)其他藥理作用：UDCA可重建胎盤轉運膽汁酸的能力,可改善胎兒心肌功能，減少胎兒并發(fā)癥LeeWY,etal.ArchPharmRes,1999,22(5):479-484SerranoMA,etal.JHepatol,1998,28(5):829-839第三十一頁，共42頁。UDCA的療效(liáoxiào)自1992年以來,國外陸續(xù)有UDCA治療ICP的報道。多數(shù)學者認為,UDCA治療ICP有效且不良反應少。大部分經(jīng)UDCA治療的患者,瘙癢癥狀及生化異常可以部分或完全緩解(huǎnjiě)，并改善胎兒預后。PaumgartnerG,BeuersU.Hepatology,2002,36(3):525-531AlpiniG,etal.Hepatology,2002,35(5):1041–1052FichertP,etal.Gastroenterology,2001,121(1):170-183RodriguesC,etal.MolMed,1998,4(3):165-178MazzellaG,etal.Hepatology,2001,33(3):504-508第三十二頁，共42頁。3、地塞米松(dìsāimǐsōnɡ)促胎肺成熟和降低血中雌激素水平(壓制(yāzhì)胎兒腎上腺分泌脫氫表雄酮)用法:12mg/天連服7天思美泰+地塞米松UDCA+地塞米松第三十三頁，共42頁。4、護肝及對癥(duìzhèng)治療門冬氨酸鉀鎂復方甘草(gāncǎo)甜素（美能）聯(lián)苯雙酯、護肝片肌酐、能量合劑維生素C、E微量元素等第三十四頁，共42頁。產(chǎn)科(chǎnkē)處理加強高危門診隨訪加強胎兒(tāiér)監(jiān)護適時終止妊娠加強新生兒監(jiān)護預防產(chǎn)后出血第三十五頁，共42頁。終止妊娠(rènshēn)時機病情病程孕周？胎兒(tāiér)情況第三十六頁，共42頁。急診(jízhěn)終止孕周≥34周，血甘膽酸≥3000ug/dL，或出現(xiàn)黃疸，膽紅素>20umol/L高度懷疑(huáiyí)胎兒宮內窘迫第三十七頁，共42頁。適時(shìshí)終止孕周為37周，血甘膽酸≥1000ug/dL，限期(xiànqī)終止妊娠第三十八頁，共42頁。治療(zhìliáo)觀察血甘膽酸<1000ug/dL，肝酶正?；蜉p度升高(shēnɡɡāo)，無黃疸