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β受體阻滯劑治療心力衰竭-從禁忌癥到常規(guī)治療b阻滯劑是一種很強(qiáng)的負(fù)性肌力藥,以往一直被禁用于心衰的治療b阻滯劑治療心衰的臨床試驗(yàn)亦表明治療初期對(duì)心功能有明顯的抑制作用,LVEF降低長(zhǎng)期治療(>3月時(shí))則一致改善心功能,LVEF明顯增加這種急性藥理作用與長(zhǎng)期治療截然不同的效應(yīng)被認(rèn)為是內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)”而且是一種時(shí)間依賴性生物學(xué)效應(yīng)人體研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明心功能的改善是由于內(nèi)源性心肌細(xì)胞收縮功能的加強(qiáng)美托洛爾提高擴(kuò)張型心肌病的左心室射血分?jǐn)?shù)* P<0.05*** P<0.0001# P=0.013,與標(biāo)準(zhǔn)治療比較HallSA,etal.JAmCollCardiol1995;35:1154-11614035302520左心室射血分?jǐn)?shù)(%)標(biāo)準(zhǔn)治療美托洛爾基線
第一天 第一月 第三月****#人體心肌細(xì)胞有三種腎上腺素能受體
b1、b2
和a1正常人體左或右室,b1與b2受體之比為: 70~80/20~30%衰竭心臟,由于b1受體選擇性下調(diào),b2受體占 35~40%,a1受體上調(diào),因而最后:
衰竭心臟b1:b2:a1受體之比約為2:1:1 慢性心力衰竭時(shí),腎上腺素能受體通路的持續(xù)激活對(duì)心臟有害人體衰竭心臟去甲腎上腺素(NE)的濃度已足以產(chǎn)生心肌細(xì)胞的損傷
NE刺激心肌細(xì)胞肥大和胚胎基因再表達(dá)NE刺激成纖維細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)合成NE通過(guò)b1受體產(chǎn)生心肌細(xì)胞凋亡b2受體激活對(duì)心肌細(xì)胞凋亡可能起保護(hù)作用(?)體外試驗(yàn)CummunnalC等,Circulation2000b2受體必需有很多倍的表達(dá)增加,才能對(duì)野生型小鼠的心肌有不良作用。(?)某些心衰動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究提示,b2受體的過(guò)度表達(dá),有時(shí)反可緩解心肌?。??)LigettSB等,Circulation2000a1受體的過(guò)度表達(dá),雖可引起顯著的心肌肥厚,但未見(jiàn)心衰或生存時(shí)間縮短的報(bào)道DornGW等,1999MilanoCA等,1994BiologicalResponseMediatedbyAdrenergicReceptorsintheHumanHeartBiologicalResponse ReceptorsMediatedCardiacmyocytegrowth b1,b2,a1Positiveinotropicresponse b1,b2,a1(minimal)Positivechronotropicresponse b1,b2Myocytetoxicity b1,b2(?<b1)Myocyteapoptosis b1BristowMR2000研究資料已充分表明:慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活介導(dǎo)心肌重塑β1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的致病性明顯大于β2、a1受體β1受體通路是最主要的心臟毒性通路這就是β受體阻滯劑治療慢性心衰的根本基礎(chǔ)非選擇性b1和b2受體阻滯劑,如普奈洛爾。由于抑制 心肌同時(shí)伴有外周阻力增加.使心輸出量顯著減少,耐受性較差。選擇性b1受體阻滯劑,如美托洛爾、比索洛爾。美托洛爾b1/b2選擇性約75倍;比索洛爾約120倍。此類制劑因b2受體支持心肌和擴(kuò)張外周血管的作用仍被保留,因而耐受性較好。有三類β受體阻滯劑非選擇性b、a1受體阻滯劑---卡維地洛布辛洛爾1.卡維地洛b1/b2選擇性約7倍;b1/a1選擇性約2~3倍。具有中度血管擴(kuò)張作用起始治療或加量時(shí),易有體位性低血壓。
2.布辛洛爾完全的非選擇性b受體阻滯劑b1/b2約1.4:1,在人體心肌無(wú)內(nèi)源性擬交感胺作用,具較弱的擴(kuò)血管作用。與其它b阻滯劑比較,布辛洛爾使激活的b受體失活的拮抗作用較弱。n=10135,22個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (不包括COPERNICUS和BEST)總死亡率的危險(xiǎn)比:0.65(95%Cl0.53~0.80)
一致降低心衰病人的猝死率
MERIT-HT ↓41% (P=0.002) CIBISII
↓44% (P=0.001)β阻滯劑治療心力衰薈萃分析(BrophyJM等AnnInternMed2001)
NYHA分級(jí)與死亡形式*Onecaseunclassified死亡率n=103NYHAII其他24%心力衰竭12%猝死64%其他15%死亡率n=232*NYHAIII心力衰竭26%猝死59%死亡率n=27NYHAIV其他11%心力衰竭56%猝死33%MERIT-HF亞組分析表明:不論病因是缺血性或非缺血性;年老或年青;糖尿病或非糖尿??;基礎(chǔ)EF值高或低者均能獲益對(duì)于女性、年齡>75歲、種族亞組尚需更多的資料驗(yàn)證防止、延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重塑臨床試驗(yàn)表明長(zhǎng)期應(yīng)用b阻滯劑4~12月后能降低心室肌重、容量、改善心室形狀抗心律失常作用b阻滯劑一致的降低心衰病人的猝死率抗心肌缺血作用b阻滯劑早已列為冠心病二級(jí)預(yù)防的藥物β阻滯劑治療心衰的有利作用“USCarvedilol”各組成試驗(yàn)的主要終點(diǎn)
試驗(yàn)例數(shù)主要終點(diǎn)主要結(jié)果*輕度心力衰竭366心力衰竭進(jìn)展顯著降低(p=0.008)MOCHA345運(yùn)動(dòng)耐力無(wú)顯著差別PRECISE278運(yùn)動(dòng)耐力無(wú)顯著差別重度心力衰竭105生活質(zhì)量無(wú)顯著差別*與安慰劑組相比,卡維地洛組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率McMurrayJJV.Heart1999,82(suppl):IV14-IV22爭(zhēng)論的焦點(diǎn):4個(gè)US試驗(yàn)中有3個(gè)未達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)。雖然死亡率有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異但隨訪時(shí)間較短死亡人數(shù)較少(n=53)以及死亡率并非事先設(shè)定的一級(jí)或二級(jí)終點(diǎn)因而認(rèn)為死亡率下降的數(shù)據(jù)并非結(jié)論性的。對(duì)于US卡維地洛試驗(yàn)數(shù)據(jù)解釋的爭(zhēng)論1997年FDA最后批準(zhǔn)卡維地洛作為延遲心衰進(jìn)程; 降低死亡和患病率復(fù)合危險(xiǎn)的藥物。FDA決定是基于以下的事實(shí):MildHeartFailure
試驗(yàn)達(dá)到了延遲心衰進(jìn)展的一級(jí)終點(diǎn):全部4個(gè)US
試驗(yàn)和ANZ試驗(yàn)均達(dá)到了預(yù)定的二級(jí)終點(diǎn),即死亡 和心血管住院的復(fù)合危險(xiǎn)性。b阻滯劑長(zhǎng)期治療心衰的效應(yīng)與短期治療的負(fù)性肌力作用截然不同:治療≥3月,一致改善收縮功能,LVEF增加治療4~12月,能逆轉(zhuǎn)心肌重塑(心肌肌重減輕;心室形狀趨向正常)選擇性b1阻滯劑和非選擇性b/a阻滯劑逆轉(zhuǎn)心室重塑作用相似這種時(shí)間依賴性的b阻滯劑治療心衰的生物學(xué)效應(yīng)是由于內(nèi)源性心肌功能的改善,是b阻滯劑的一類效應(yīng)(Classeffect)
臨床試驗(yàn)結(jié)果分析與研究藥物治療3個(gè)月后劑量相關(guān)的
事后分析[MERIT-HF]
<100mg(低劑量組)
>100mg(高劑量組)WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.總死亡率隨訪月百分比036912151820151050安慰劑美托洛爾p=0.0096降低危險(xiǎn)=44%安慰劑美托洛爾p=0.0067降低危險(xiǎn)=36%百分比低劑量組每3個(gè)月隨訪
(n=1016)高劑量組每3個(gè)月隨訪(n=2635)隨訪月與研究藥物治療3個(gè)月后劑量相關(guān)的事后亞組分析201510500369121518WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.隨訪月百分比0369121518安慰劑美托洛爾p=0.001安慰劑美托洛爾p=0.019百分比低劑量組每3個(gè)月隨訪時(shí)(n=1016)高劑量組每3個(gè)月隨訪(n=2635)隨訪月與研究藥物治療3個(gè)月后劑量相關(guān)的事后亞組分析猝死
0369121518降低危險(xiǎn)=55%降低危險(xiǎn)=38%036912036912WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.所有原因-29%心衰加重-51%p=0.0008p=0.0005p<0.00001與研究藥物治療3個(gè)月后劑量相關(guān)的事后亞組分析所有原因-23%心衰加重-43%p=0.007低劑量組高劑量組
住院總?cè)藬?shù)WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.安慰劑美托洛爾隨訪的病人年所有原因-44%心衰加重-77%p=0.0005p=0.0066p=0.0001與研究藥物治療3個(gè)月后劑量相關(guān)的事后亞組分析所有原因-34%心衰加重-56%p=0.0043高劑量組
研究藥物的年撤藥率
低劑量組WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.安慰劑美托洛爾百分比
COMET試驗(yàn)設(shè)計(jì)
入選條件NYHAⅡ—Ⅲ級(jí)平均LVEF0.26平均年齡62歲分組
卡維地洛組1511美托洛爾組1518
n=3029目標(biāo)劑量卡維地洛:25mgbid酒石酸美托洛爾平片:50mgbid
COMET試驗(yàn)結(jié)果一級(jí)終點(diǎn)----總死亡率:卡維地諾組34%美托絡(luò)爾組40%
OR0.83(95%CI0.74~0.93)P=0.0017復(fù)合終點(diǎn)-----總死亡率和總住院率 卡維地諾組74%美托絡(luò)爾組76%二組無(wú)差異P=0.12副作用發(fā)生率和撤藥率二組無(wú)差別結(jié)論--------卡維地洛對(duì)生存率的有利作用優(yōu)于美托洛爾可能是由于藥理學(xué)效應(yīng)的差別COMET
評(píng)論美托洛爾是否與卡維地洛達(dá)到同樣有效的β1阻滯作用?
心率是判斷β1阻滯的公認(rèn)的指標(biāo)
β1阻滯的持續(xù)時(shí)間不同根據(jù)急性藥物試驗(yàn)的運(yùn)動(dòng)心率來(lái)決定臨床試驗(yàn)的β
阻滯劑長(zhǎng)期治療心衰的效應(yīng)與急性藥理作用截然不同藥物劑量是不合理的卡維地洛是否有β1-阻滯以外的作用?
COMET
評(píng)論
美托洛爾是否與卡維地洛達(dá)到同樣有效的β1阻滯作用?
心率是判斷β1阻滯的公認(rèn)的指標(biāo):COMET:
卡維地洛50mg/日心率↓13.3次/分酒石酸美托洛爾平片100mg/日心率↓11.7次/分MDC:
酒石酸美托洛爾平片150mg/日心率↓15次/分MERIT-HF:
琥珀酸美托洛爾控釋片200mg/日心率↓14次/分
COMET評(píng)論
β1阻滯的持續(xù)時(shí)間不同卡維地洛的半衰期7-10小時(shí)酒石酸美托洛爾普通片半衰期3-7小時(shí)琥珀酸美托洛爾控釋片半衰期11-16小時(shí)美托洛爾普通片一日二次口服,不足以達(dá)到與卡維地洛相同持續(xù)時(shí)間的β1阻滯作用在服藥的頭2~4小時(shí)內(nèi),二者的心率降低可以是相似的,但在7-12小時(shí)后,美托洛爾平片降低心率的作用就顯著地差于卡維地洛
COMET評(píng)論(劑量問(wèn)題)
?
根據(jù)急性藥物試驗(yàn)的運(yùn)動(dòng)心率來(lái)決定臨床試驗(yàn)的藥物劑量是不合理的(?)?
β
阻滯劑長(zhǎng)期治療心衰的效應(yīng)與急性藥理作用截然不同,急性給藥,特別是大劑量時(shí),其強(qiáng)大的負(fù)性肌力作用,使
CO大幅度下降,可反射地影響心率(?)?臨床試驗(yàn)直接對(duì)比二種藥物(headtoheadcomparison)時(shí)
目前強(qiáng)調(diào):必須應(yīng)用”臨床試驗(yàn)證實(shí)有效的劑量”.
如VALIANT試驗(yàn)?COMET應(yīng)用的美托洛爾目標(biāo)劑量(100mg),小于MDC(150mg),亦小于MERIT-HF(200mg緩釋片132mg普通片)
COMET評(píng)論劑量與臨床試驗(yàn)死亡率:MERIT-HF:美托洛爾死亡率↓34%CIBISII:比索洛爾死亡率↓34%COPERNICUS:卡維地洛死亡率↓35%各治療組的年死亡率:MERIT-HF:美托洛爾組年死亡率7.2%CIBISⅡ:比索洛爾組年死亡率8.8%COMET:卡維地洛組年死亡率8.3%COMET:美托洛爾組年死亡率10%安慰劑組的年死亡率:MERIT-HF:安慰劑組年死亡率11%提示:COMET試驗(yàn)中,美托洛爾平片劑量不足
DargieH、McMurrayJ、HjalmarsonCOMET評(píng)論COMET的研究者:
MERIT-HF的低劑量和高劑量組的比較分析 小劑量美托洛爾同樣有效MERIT-HF:
低劑量組美托洛爾控釋片平均劑量76mg/日(平片51mg)(n=604)
高劑量組平均劑量為192mg/日(平片128mg)(n=1202)
結(jié)果:低劑量組和高劑量組,死亡率和住院率的降低均相似關(guān)鍵要點(diǎn): 低劑量組和高劑量組達(dá)到了同樣的目標(biāo)心率—67次/分
高、低劑量二組的基礎(chǔ)心率亦不相同(83次vs80.2次/分) 二者的心率較基線分別降低13.0/分和11.1次/分提示:
各個(gè)心衰患者,交感神經(jīng)激活的程度不等 對(duì)β-阻滯劑的耐受性亦各不相同 要達(dá)到同樣的目標(biāo)心率,所需的劑量也就有差別低劑量和高劑量同樣有效的前提是:必需達(dá)到同樣的β1-阻滯程度COMET評(píng)論
Dr.WilkstrandJ強(qiáng)調(diào)指出:上述亞組分析并不表明美托洛爾控釋片200mg/日的劑量可以減少事實(shí)上,高劑量組的患者占了2/3,低劑量組只占1/3這一結(jié)果只是說(shuō)明:
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