藥動(dòng)學(xué)研究中統(tǒng)計(jì)距分析

學(xué)習(xí)要求掌握零階矩，一階矩的定義和意義掌握統(tǒng)計(jì)矩原理在藥動(dòng)學(xué)中的應(yīng)用與統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)的計(jì)算方法熟悉MRT的原理熟悉應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩方法求算半衰期，清除率，表觀分布容積，生物利用度，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的方法了解二階矩的一般表述形式第1頁/共35頁第一頁，共36頁。經(jīng)典的藥物動(dòng)力學(xué)研究，是以隔室模型理論為基礎(chǔ)的分析方法。這種方法的計(jì)算公式十分復(fù)雜，常需要借助于電子計(jì)算機(jī)，而且模型的確定受實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和藥物濃度測定方法的影響。有時(shí)一種藥物以不同途徑給藥，或藥物濃度測定方法不同時(shí)，會(huì)出現(xiàn)不同的隔室模型。一旦模型選擇有誤時(shí)，得到的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相差極大，故選擇最佳模型并非易事。第2頁/共35頁第二頁，共36頁。以統(tǒng)計(jì)矩理論為基礎(chǔ)的新的分析方法在估算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)不依賴于隔室模型，而是以藥一時(shí)曲線下面積為主要計(jì)算依據(jù)．不受數(shù)學(xué)模型的限制，適用于任何隔室，故又被稱為非隔室分析法。該方法計(jì)算簡便，很有實(shí)用價(jià)值。第3頁/共35頁第三頁，共36頁。第一節(jié)統(tǒng)計(jì)矩的基本概念統(tǒng)計(jì)矩原理（statisticalmomenttheory）矩量法，在化學(xué)工程上被廣泛用于數(shù)據(jù)分析用統(tǒng)計(jì)矩分析藥物的體內(nèi)過程，主要依據(jù)藥－時(shí)曲線下的面積，不受數(shù)學(xué)模型的限制，適用于任何隔室，故為非房室分析法。藥物在體內(nèi)的過程只要符合線性動(dòng)力學(xué)過程，都可采用統(tǒng)計(jì)矩法。第4頁/共35頁第四頁，共36頁。統(tǒng)計(jì)矩應(yīng)用于藥物動(dòng)力學(xué)研究是基于藥物體內(nèi)過程的隨機(jī)變量總體效應(yīng)考慮的。機(jī)體可認(rèn)為是一個(gè)系統(tǒng)，給藥后所有藥物分子在最終離開機(jī)體前都將在體內(nèi)殘留一段時(shí)間。就不同分子來說，殘留的時(shí)間有長有短，因此，藥物體內(nèi)過程便是這些隨機(jī)變量的總和，藥時(shí)曲線就可視為一種統(tǒng)計(jì)分布曲線。在藥動(dòng)學(xué)研究中，不管何種給藥途徑或何種房室模型，從統(tǒng)計(jì)學(xué)上都可定義為三個(gè)統(tǒng)計(jì)矩：零階矩、一階矩、二階矩。第5頁/共35頁第五頁，共36頁。一、零階矩zeromoment血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積定義為藥-時(shí)曲線的零階矩通常血藥濃度只觀察到某一時(shí)間t*，故時(shí)間t*至∞時(shí)曲線下的面積應(yīng)用外延方程C*/k進(jìn)行計(jì)算。第6頁/共35頁第六頁，共36頁。時(shí)間由0到t*曲線下的面積，可用梯形法求出外延部分C*/k，其中k為血藥濃度-時(shí)間曲線末端直線部分求得的速率常數(shù)（lnC-t），國外文獻(xiàn)也用λ表示。第7頁/共35頁第七頁，共36頁。二、一階矩firstmomentMRT為平均滯留時(shí)間(meanresidencetime)AUMC為一階矩曲線下的面積，即(tC)-t作圖，所得曲線下面積第8頁/共35頁第八頁，共36頁。同樣，可用梯形法求出，則可用外推法求出第9頁/共35頁第九頁，共36頁。三、二階矩

second

momentVRT:平均滯留時(shí)間的方差(varianceofmeanresidencetime)，表示藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間的變異程度。零階矩和一階矩用于藥動(dòng)學(xué)分析，較高階的矩，由于誤差大，結(jié)果難以肯定，無應(yīng)用價(jià)值。第10頁/共35頁第十頁，共36頁。第二節(jié)平均滯留時(shí)間的原理將藥物進(jìn)行iv，劑量X0，藥物分子大部分全身分布，這些藥物分子將在體內(nèi)滯留一定時(shí)間，有些藥物分子進(jìn)入以后立即從體內(nèi)消除，而其他藥物分子將在其后的時(shí)間逐漸自身體消除。平均滯留時(shí)間(meanresidencetime,MRT)描述所有藥物分子在體內(nèi)滯留的平均時(shí)間，MRT內(nèi)也稱為平均轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間(meantransittime)或平均逗留時(shí)間(meansojourntime)。第11頁/共35頁第十一頁，共36頁。對一個(gè)劑量的藥物分子可以按照他們的滯留時(shí)間分為若干組i(i=1,2,3,…m)，則總的滯留時(shí)間是每個(gè)組i的分子數(shù)ni乘以每個(gè)組滯留時(shí)間ti的總和，每個(gè)組的分子數(shù)ni的總和就是全部分子數(shù)N。因此MRT就是體內(nèi)所有分子總的滯留時(shí)間除以體內(nèi)的總分子數(shù)。第12頁/共35頁第十二頁，共36頁。ni是第i個(gè)組分子數(shù)ti是第i個(gè)組的滯留時(shí)間第13頁/共35頁第十三頁，共36頁?？梢詫⑺幬飫┝?mg)轉(zhuǎn)換為分子數(shù)，先用劑量（mg）除以1000與藥物的分子量，得到藥物的克分子數(shù)（摩爾數(shù)）。然后用Avogadro’s數(shù)（即6.023×1023）乘以克分子數(shù)就得到藥物分子數(shù)N。下面通過iv對MRT的表達(dá)式作進(jìn)一步說明。第14頁/共35頁第十四頁，共36頁。符合單室模型的藥物靜注后體內(nèi)藥量為：Xt=Xo?e–kt體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的速度反映藥物分子在任何時(shí)間t時(shí)體內(nèi)消除的速度，雖然所有藥物分子同時(shí)進(jìn)入體內(nèi)，但每個(gè)分子消除或滯留的時(shí)間是不同的，靜注的微分式為：以X=Xo?e–kt

代入上式得：第15頁/共35頁第十五頁，共36頁。換言之在任何時(shí)間t時(shí)藥物分子消除的速度由下式給出：整理得：

dXE=kX0e-ktdt因此對上式兩邊同乘以t得到（tdXE）為每個(gè)分子的滯留時(shí)間，每個(gè)藥物分子滯留時(shí)間的總和（）除以總的分子數(shù)（X0

）就得到平均滯留時(shí)間：第16頁/共35頁第十六頁，共36頁。因：X0=C0V上式右邊用C0V代替X0消去V得：

該式分子分母同除以k得到統(tǒng)計(jì)矩方程第17頁/共35頁第十七頁，共36頁。因AUC=C0/k,C=C0e-kt，因此：

此兩式就是一階矩的表達(dá)式。第18頁/共35頁第十八頁，共36頁。第三節(jié)矩量法估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)“平均滯留時(shí)間”中的“平均”是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的含義，理論上，正態(tài)分布的累積曲線，平均發(fā)生在樣本總體的50％處，對于正態(tài)分布：第19頁/共35頁第十九頁，共36頁。對數(shù)正態(tài)分布的累積曲線，平均發(fā)生在樣本總體的63.2％處，對于對數(shù)正態(tài)分布：因線性藥物動(dòng)力學(xué)方程符合指數(shù)函數(shù)衰減，其“平均”實(shí)際上遵從“對數(shù)-正態(tài)分布”第20頁/共35頁第二十頁，共36頁。一、生物半衰期正態(tài)分布的累積曲線，“平均”發(fā)生在樣本總體的50%處，對數(shù)正態(tài)分布的累積曲線則在63.2%處。iv后的MRT就表示消除所給藥量的63.2%所需要的時(shí)間

MRT=t0.632第21頁/共35頁第二十一頁，共36頁。當(dāng)t＝0，C＝100；

t＝MRT，C＝100-63.2＝36.8

不管某藥的分布特征如何，MRT總是代表靜注劑量中消除掉63.2％所需的時(shí)間

t1/2=0.693/kt1/2=0.693MRT第22頁/共35頁第二十二頁，共36頁。平均滯留時(shí)間與給藥方法有關(guān)，非瞬時(shí)給藥的MRT值總是大于靜注的MRTMRTinf=MRTiv+T/2T為輸液時(shí)間由此可見MRTinf總大于MRTiv對于多劑量給藥，因?yàn)橛星懊娼o藥的殘留，所以不能計(jì)算MRT；由于AUC和MRT的計(jì)算都要用到k值，所以藥物的消除必須符合線性藥物動(dòng)力學(xué)特征。第23頁/共35頁第二十三頁，共36頁。二、清除率靜脈注射后劑量標(biāo)準(zhǔn)化的藥時(shí)曲線的零階矩的倒數(shù)清除率常用靜脈注射一定劑量求出第24頁/共35頁第二十四頁，共36頁。三、表觀分布容積表觀分布容積是清除率與平均滯留時(shí)間的乘積僅適用于靜注第25頁/共35頁第二十五頁，共36頁。靜滴：k0

為滴注速度，T為滴注時(shí)間，X0為滴注劑量第26頁/共35頁第二十六頁，共36頁。血管外給藥：研究藥物動(dòng)力學(xué)吸收時(shí)，一般以ka值或Tmax表示吸收快慢，通過統(tǒng)計(jì)矩分析可以估計(jì)血管外給藥的平均吸收時(shí)間（MAT）：MRTni為血管外給藥的平均滯留時(shí)間：故MRTni包括吸收與消除的整個(gè)過程第27頁/共35頁第二十七頁，共36頁。第28頁/共35頁第二十八頁，共36頁。例題某藥以50mg/h靜脈滴注，7.5h后停止滴注，測得血藥濃度如下：t(h)02467.591215C(μg/ml)03.45.46.57.04.62.00.9第29頁/共35頁第二十九頁，共36頁。t(h)02467.591215C(μg/ml)03.45.46.57.04.62.00.9lgC0.6630.301-0.046C中△t3.48.811.910.128.79.94.35Ct06.821.639.052.541.424.013.5(tC中)△t6.828.460.668.6270.4298.156.25第30頁/共35頁第三十頁，共36頁。以后3點(diǎn)進(jìn)行回歸得斜率為-0.118k＝0.272h-1AUC0→t＝57.17，AUMC0→t＝389.19AUC＝AUC0→t+Cn/k＝60.48AUMC＝AUMC0→t+Cntn/k+Cn/k2

＝450.98MRTinf＝7.46h第31頁/共35頁第三十一頁，共36頁。MRTiv＝MRTinf－T/2＝3.71hk＝1/MRTiv

＝0.270h-1Cl＝X0/AUC＝6.20L/h第32頁/共35頁第三十二頁，共36頁。第四節(jié)矩量法研究體內(nèi)過程藥物以固體劑型（片劑、膠囊劑）應(yīng)用時(shí)，在吸收前還有崩解、溶出等過程藥物在劑型中崩解、溶出藥物在溶液中吸收藥物在體內(nèi)消除MRTni平均崩解時(shí)間（MDIT）平均溶出時(shí)間（MDT）溶出藥物平均吸收時(shí)間（MAT）藥物在體內(nèi)平均處置時(shí)間（MRTiv）第33頁/共35頁第三十三頁，共36頁。第34頁/共35頁第三十四頁，共36頁。感謝您的觀看