藥動學研究中統(tǒng)計距分析

學習要求掌握零階矩，一階矩的定義和意義掌握統(tǒng)計矩原理在藥動學中的應(yīng)用與統(tǒng)計矩參數(shù)的計算方法熟悉MRT的原理熟悉應(yīng)用統(tǒng)計矩方法求算半衰期，清除率，表觀分布容積，生物利用度，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的方法了解二階矩的一般表述形式第1頁/共35頁第一頁，共36頁。經(jīng)典的藥物動力學研究，是以隔室模型理論為基礎(chǔ)的分析方法。這種方法的計算公式十分復(fù)雜，常需要借助于電子計算機，而且模型的確定受實驗設(shè)計和藥物濃度測定方法的影響。有時一種藥物以不同途徑給藥，或藥物濃度測定方法不同時，會出現(xiàn)不同的隔室模型。一旦模型選擇有誤時，得到的藥動學參數(shù)相差極大，故選擇最佳模型并非易事。第2頁/共35頁第二頁，共36頁。以統(tǒng)計矩理論為基礎(chǔ)的新的分析方法在估算藥物動力學參數(shù)時不依賴于隔室模型，而是以藥一時曲線下面積為主要計算依據(jù)．不受數(shù)學模型的限制，適用于任何隔室，故又被稱為非隔室分析法。該方法計算簡便，很有實用價值。第3頁/共35頁第三頁，共36頁。第一節(jié)統(tǒng)計矩的基本概念統(tǒng)計矩原理（statisticalmomenttheory）矩量法，在化學工程上被廣泛用于數(shù)據(jù)分析用統(tǒng)計矩分析藥物的體內(nèi)過程，主要依據(jù)藥－時曲線下的面積，不受數(shù)學模型的限制，適用于任何隔室，故為非房室分析法。藥物在體內(nèi)的過程只要符合線性動力學過程，都可采用統(tǒng)計矩法。第4頁/共35頁第四頁，共36頁。統(tǒng)計矩應(yīng)用于藥物動力學研究是基于藥物體內(nèi)過程的隨機變量總體效應(yīng)考慮的。機體可認為是一個系統(tǒng)，給藥后所有藥物分子在最終離開機體前都將在體內(nèi)殘留一段時間。就不同分子來說，殘留的時間有長有短，因此，藥物體內(nèi)過程便是這些隨機變量的總和，藥時曲線就可視為一種統(tǒng)計分布曲線。在藥動學研究中，不管何種給藥途徑或何種房室模型，從統(tǒng)計學上都可定義為三個統(tǒng)計矩：零階矩、一階矩、二階矩。第5頁/共35頁第五頁，共36頁。一、零階矩zeromoment血藥濃度-時間曲線下的面積定義為藥-時曲線的零階矩通常血藥濃度只觀察到某一時間t*，故時間t*至∞時曲線下的面積應(yīng)用外延方程C*/k進行計算。第6頁/共35頁第六頁，共36頁。時間由0到t*曲線下的面積，可用梯形法求出外延部分C*/k，其中k為血藥濃度-時間曲線末端直線部分求得的速率常數(shù)（lnC-t），國外文獻也用λ表示。第7頁/共35頁第七頁，共36頁。二、一階矩firstmomentMRT為平均滯留時間(meanresidencetime)AUMC為一階矩曲線下的面積，即(tC)-t作圖，所得曲線下面積第8頁/共35頁第八頁，共36頁。同樣，可用梯形法求出，則可用外推法求出第9頁/共35頁第九頁，共36頁。三、二階矩

second

momentVRT:平均滯留時間的方差(varianceofmeanresidencetime)，表示藥物在體內(nèi)滯留時間的變異程度。零階矩和一階矩用于藥動學分析，較高階的矩，由于誤差大，結(jié)果難以肯定，無應(yīng)用價值。第10頁/共35頁第十頁，共36頁。第二節(jié)平均滯留時間的原理將藥物進行iv，劑量X0，藥物分子大部分全身分布，這些藥物分子將在體內(nèi)滯留一定時間，有些藥物分子進入以后立即從體內(nèi)消除，而其他藥物分子將在其后的時間逐漸自身體消除。平均滯留時間(meanresidencetime,MRT)描述所有藥物分子在體內(nèi)滯留的平均時間，MRT內(nèi)也稱為平均轉(zhuǎn)運時間(meantransittime)或平均逗留時間(meansojourntime)。第11頁/共35頁第十一頁，共36頁。對一個劑量的藥物分子可以按照他們的滯留時間分為若干組i(i=1,2,3,…m)，則總的滯留時間是每個組i的分子數(shù)ni乘以每個組滯留時間ti的總和，每個組的分子數(shù)ni的總和就是全部分子數(shù)N。因此MRT就是體內(nèi)所有分子總的滯留時間除以體內(nèi)的總分子數(shù)。第12頁/共35頁第十二頁，共36頁。ni是第i個組分子數(shù)ti是第i個組的滯留時間第13頁/共35頁第十三頁，共36頁?？梢詫⑺幬飫┝?mg)轉(zhuǎn)換為分子數(shù)，先用劑量（mg）除以1000與藥物的分子量，得到藥物的克分子數(shù)（摩爾數(shù)）。然后用Avogadro’s數(shù)（即6.023×1023）乘以克分子數(shù)就得到藥物分子數(shù)N。下面通過iv對MRT的表達式作進一步說明。第14頁/共35頁第十四頁，共36頁。符合單室模型的藥物靜注后體內(nèi)藥量為：Xt=Xo?e–kt體內(nèi)藥量隨時間變化的速度反映藥物分子在任何時間t時體內(nèi)消除的速度，雖然所有藥物分子同時進入體內(nèi)，但每個分子消除或滯留的時間是不同的，靜注的微分式為：以X=Xo?e–kt

代入上式得：第15頁/共35頁第十五頁，共36頁。換言之在任何時間t時藥物分子消除的速度由下式給出：整理得：

dXE=kX0e-ktdt因此對上式兩邊同乘以t得到（tdXE）為每個分子的滯留時間，每個藥物分子滯留時間的總和（）除以總的分子數(shù)（X0

）就得到平均滯留時間：第16頁/共35頁第十六頁，共36頁。因：X0=C0V上式右邊用C0V代替X0消去V得：

該式分子分母同除以k得到統(tǒng)計矩方程第17頁/共35頁第十七頁，共36頁。因AUC=C0/k,C=C0e-kt，因此：

此兩式就是一階矩的表達式。第18頁/共35頁第十八頁，共36頁。第三節(jié)矩量法估算藥動學參數(shù)“平均滯留時間”中的“平均”是統(tǒng)計學上的含義，理論上，正態(tài)分布的累積曲線，平均發(fā)生在樣本總體的50％處，對于正態(tài)分布：第19頁/共35頁第十九頁，共36頁。對數(shù)正態(tài)分布的累積曲線，平均發(fā)生在樣本總體的63.2％處，對于對數(shù)正態(tài)分布：因線性藥物動力學方程符合指數(shù)函數(shù)衰減，其“平均”實際上遵從“對數(shù)-正態(tài)分布”第20頁/共35頁第二十頁，共36頁。一、生物半衰期正態(tài)分布的累積曲線，“平均”發(fā)生在樣本總體的50%處，對數(shù)正態(tài)分布的累積曲線則在63.2%處。iv后的MRT就表示消除所給藥量的63.2%所需要的時間

MRT=t0.632第21頁/共35頁第二十一頁，共36頁。當t＝0，C＝100；

t＝MRT，C＝100-63.2＝36.8

不管某藥的分布特征如何，MRT總是代表靜注劑量中消除掉63.2％所需的時間

t1/2=0.693/kt1/2=0.693MRT第22頁/共35頁第二十二頁，共36頁。平均滯留時間與給藥方法有關(guān)，非瞬時給藥的MRT值總是大于靜注的MRTMRTinf=MRTiv+T/2T為輸液時間由此可見MRTinf總大于MRTiv對于多劑量給藥，因為有前面給藥的殘留，所以不能計算MRT；由于AUC和MRT的計算都要用到k值，所以藥物的消除必須符合線性藥物動力學特征。第23頁/共35頁第二十三頁，共36頁。二、清除率靜脈注射后劑量標準化的藥時曲線的零階矩的倒數(shù)清除率常用靜脈注射一定劑量求出第24頁/共35頁第二十四頁，共36頁。三、表觀分布容積表觀分布容積是清除率與平均滯留時間的乘積僅適用于靜注第25頁/共35頁第二十五頁，共36頁。靜滴：k0

為滴注速度，T為滴注時間，X0為滴注劑量第26頁/共35頁第二十六頁，共36頁。血管外給藥：研究藥物動力學吸收時，一般以ka值或Tmax表示吸收快慢，通過統(tǒng)計矩分析可以估計血管外給藥的平均吸收時間（MAT）：MRTni為血管外給藥的平均滯留時間：故MRTni包括吸收與消除的整個過程第27頁/共35頁第二十七頁，共36頁。第28頁/共35頁第二十八頁，共36頁。例題某藥以50mg/h靜脈滴注，7.5h后停止滴注，測得血藥濃度如下：t(h)02467.591215C(μg/ml)03.45.46.57.04.62.00.9第29頁/共35頁第二十九頁，共36頁。t(h)02467.591215C(μg/ml)03.45.46.57.04.62.00.9lgC0.6630.301-0.046C中△t3.48.811.910.128.79.94.35Ct06.821.639.052.541.424.013.5(tC中)△t6.828.460.668.6270.4298.156.25第30頁/共35頁第三十頁，共36頁。以后3點進行回歸得斜率為-0.118k＝0.272h-1AUC0→t＝57.17，AUMC0→t＝389.19AUC＝AUC0→t+Cn/k＝60.48AUMC＝AUMC0→t+Cntn/k+Cn/k2

＝450.98MRTinf＝7.46h第31頁/共35頁第三十一頁，共36頁。MRTiv＝MRTinf－T/2＝3.71hk＝1/MRTiv

＝0.270h-1Cl＝X0/AUC＝6.20L/h第32頁/共35頁第三十二頁，共36頁。第四節(jié)矩量法研究體內(nèi)過程藥物以固體劑型（片劑、膠囊劑）應(yīng)用時，在吸收前還有崩解、溶出等過程藥物在劑型中崩解、溶出藥物在溶液中吸收藥物在體內(nèi)消除MRTni平均崩解時間（MDIT）平均溶出時間（MDT）溶出藥物平均吸收時間（MAT）藥物在體內(nèi)平均處置時間（MRTiv）第33頁/共35頁第三十三頁，共36頁。第34頁/共35頁第三十四頁，共36頁。感謝您的觀看