醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：抗原提呈與抗原提呈細(xì)胞

1抗原提呈與抗原提呈細(xì)胞2抗原提呈細(xì)胞

（antigen-presentingcell,APC）

能捕捉、加工、處理抗原，并將抗原提呈給抗原特異性淋巴細(xì)胞的一類免疫細(xì)胞。3APC的分類專職APC（professional

APC）:

樹突狀細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞非專職APC(non-professional

APC):內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、活化的T靶細(xì)胞：通過MHCI類分子向CD8+T細(xì)胞提呈抗原的細(xì)胞42011年諾貝尓生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎

RalphM.Steinman：

?獎，發(fā)現(xiàn)DC及其在適應(yīng)性免疫中的作用6樹突狀細(xì)胞(dendriticcells,DC)一般特性來源、分類遷移、發(fā)育生物學(xué)功能7DC的一般特點能高表達(dá)MHC-Ⅱ類分子；可表達(dá)參與抗原攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)的特殊膜受體；能有效攝取和處理抗原，然后遷移至T細(xì)胞區(qū)；能活化未致敏T細(xì)胞；樹突狀細(xì)胞是體內(nèi)抗原提呈功能最強(qiáng)的APC，可以激發(fā)初次免疫應(yīng)答；抗原提呈效率高。8DC的分類

根據(jù)來源的不同分為：

髓系DC（myeloid

DC）（DC1）

處理加工提呈抗原，啟動免疫應(yīng)答。淋巴系DC(lympoidDC)（DC2）

主要指漿細(xì)胞樣DC(plasmacytoidDC,pDC)，一旦活化即快速釋放大量Ⅰ型干擾素參與抗病毒感染，故又稱為干擾素產(chǎn)生細(xì)胞（Interferon-ProducingCell，IPC）。10DC的分類未成熟DC（immatureDC）表型：高表達(dá)與吞噬有關(guān)的受體，不表達(dá)CD14，低表達(dá)CD40、CD80等共刺激分子和黏附分子功能：較強(qiáng)的抗原攝取、加工處理能力；

可誘導(dǎo)免疫耐受成熟DC（matureDC）表型：低表達(dá)與吞噬有關(guān)的受體，高表達(dá)CD40、CD80、CD86等共刺激分子和黏附分子功能：較強(qiáng)的抗原提呈能力11靜止及活化的DC的形態(tài)特征未成熟DC成熟DC未成熟DC和成熟DC的特點特點未成熟DC成熟DC主要功能攝取、處理抗原提呈抗原存在部位非淋巴組織，器官外周淋巴組織表達(dá)MHCII類分子

半衰期

數(shù)量/細(xì)胞～10小時～106～100小時～7×106共刺激分子的表達(dá)－/+++表達(dá)FcR,CR,TLR,

甘露糖受體++-遷移的傾向性炎癥組織外周淋巴組織14DC的分類淋巴樣組織中的DC并指狀DC（interdigitatingDC,IDC）:

淋巴組織T細(xì)胞區(qū);朗格漢斯細(xì)胞衍生而來；高表達(dá)MHCI類和Ⅱ類分子；抗原提呈功能強(qiáng)，啟動初次免疫應(yīng)答。濾泡DC(follicularDC,FDC):

淋巴結(jié)淺皮質(zhì)區(qū);高表達(dá)FcR、補(bǔ)體受體;識別免疫復(fù)合物形式存在的抗原；參與體液免疫和維持免疫記憶。胸腺DC：

皮質(zhì)/髓質(zhì)交界處和髓質(zhì)部分，參與T細(xì)胞在胸腺的陰性選擇，生命周期很短，僅2-3周。15DC的分類非淋巴樣組織中的DC朗格漢斯細(xì)胞（Langerhanscell,LC）：

位于表皮和胃腸上皮未成熟DC細(xì)胞；胞漿內(nèi)含有Birbeck顆粒；具有較強(qiáng)的吞噬抗原能力。間質(zhì)性DC:

主要分布在心臟、肝臟、腎臟、肺臟等實質(zhì)器官間質(zhì)的毛細(xì)血管附近的未成熟DC；形態(tài)各異；攝取抗原。16DC的分類體液中的DC血液DC:

包括來自骨髓的DC前體細(xì)胞，及遷移中攜帶抗原的LC和間質(zhì)DC隱蔽細(xì)胞（veiledcell）:

輸入淋巴管和淋巴液中遷移形式的DC17常見的DCIDC18循環(huán)DC幾類DC的分布及其主要特性細(xì)胞名稱體內(nèi)分布MHC-IIFcRC3RBirbeck顆粒濾泡DC淋巴濾泡++/-++-并指狀DC同上，淋巴組織胸腺依賴區(qū)++++---胸腺DC胸腺+++？+朗格漢斯細(xì)胞表皮粒層及基層；胃腸上皮層+++++++間質(zhì)DC實質(zhì)性器官間質(zhì)毛細(xì)血管附近++++？？+隱蔽DC淋巴結(jié)輸入管+++？？-20DC的分化發(fā)育前體階段：維持DC數(shù)量

胎肝，骨髓，外周血等

未成熟期：攝取加工抗原

實體組織,非淋巴組織(LC)；表達(dá)與攝取抗原有關(guān)的受體等;產(chǎn)生細(xì)胞因子,具有趨化作用，或炎性介質(zhì)作用遷移期：歸巢

淋巴管、外周血中成熟期：呈遞抗原

外周免疫器官T細(xì)胞區(qū)21DC的遷移及功能特征前體階段未成熟期遷移期成熟期外周免疫器官骨髓非淋巴組織血流上皮組織、胃腸道、生殖道和泌尿管道、氣道以及實質(zhì)臟器的間質(zhì)炎性因子、抗原等刺激24DC遷移成熟過程中生物學(xué)特性的變化25DC的生物學(xué)功能抗原提呈與免疫激活抗原捕獲：受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用；巨吞飲作用；吞噬作用DC對抗原的加工和處理激活初始T細(xì)胞26DC的生物學(xué)功能免疫調(diào)節(jié)作用:分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子；DC1(IL-12)/DC2(IL-4)免疫耐受的維持與誘導(dǎo)

T細(xì)胞的陰性選擇與中樞耐受；

未成熟DC與免疫耐受27DC與疾病防治DC參與多種疾病過程的發(fā)生：

感染性疾病、腫瘤、器官移植、自身免疫病、過敏性疾病等28單核/吞噬細(xì)胞

包括骨髓內(nèi)的前單核細(xì)胞，外周血中的單核細(xì)胞和組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞。骨髓中的髓樣干細(xì)胞受某些細(xì)胞因子的作用發(fā)育成前單核細(xì)胞。前單核細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)育成為單核細(xì)胞進(jìn)入血流。移行至全身各組織器官內(nèi)，發(fā)育成熟為巨噬細(xì)胞。29巨噬細(xì)胞（Macrophage,Mφ）30巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能吞噬殺傷作用殺傷靶細(xì)胞參與并促進(jìn)炎癥反應(yīng)加工、提呈抗原免疫調(diào)節(jié)3132B細(xì)胞的抗原提呈作用B細(xì)胞能持續(xù)表達(dá)MHC-Ⅱ類分子，能有效提呈抗原給CD4+Th細(xì)胞（可提呈可溶性Ag），也表達(dá)B7-1分子，對活化的Th細(xì)胞有協(xié)調(diào)刺激作用。機(jī)制：BCR，內(nèi)吞作用，抗原分子水解，與MHC-Ⅱ類分子形成復(fù)合物，表達(dá)在B細(xì)胞表面，并提呈給CD4+T細(xì)胞。333435TCR-抗原肽-MHC三元體MHC-抗原肽-TCR三元體37抗原的處理和提呈抗原加工或處理（antigenprocessing）

將胞質(zhì)內(nèi)自身產(chǎn)生的或攝入胞內(nèi)的抗原分子降解并加工成一定大小的多肽片段,使多肽與MHC分子結(jié)合,然后以抗原肽-MHC復(fù)合物的形式表達(dá)于APC表面?？乖奶岢剩╝ntigenpresentation）

在與T細(xì)胞接觸的過程中，表達(dá)于APC表面的抗原肽-MHC復(fù)合物被T細(xì)胞所識別，從而將抗原信息提呈給T細(xì)胞。38抗原的處理和提呈的四條途徑MHCⅠ類分子途徑MHCⅡ類分子途徑交叉提呈脂類抗原的CD1分子提呈途徑39內(nèi)源性抗原與外源性抗原外源性抗原(exogenousAg)

：

來源于細(xì)胞外的、并非由抗原提呈細(xì)胞合成的抗原，如吞噬的細(xì)胞、細(xì)菌、蛋白質(zhì)等。內(nèi)源性抗原(endogenousAg)：

在抗原提成細(xì)胞內(nèi)合成的抗原，如病毒蛋白、腫瘤抗原等。4041

MHCⅠ類分子途徑（胞質(zhì)溶膠途徑）

-----內(nèi)源性抗原的處理及提呈

細(xì)胞內(nèi)Ag→細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體→8～10個氨基酸殘基的多肽→內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔→結(jié)合MHCⅠ類分子→細(xì)胞表面內(nèi)源性抗原的降解Proteasome蛋白酶體Ubiquitin泛素Agpeptides抗原肽2004諾貝爾化學(xué)獎發(fā)現(xiàn)泛素介導(dǎo)的蛋白降解AaronCiechanoverAvramHershkoIrwinRose26s蛋白酶體組成:2個19s帽子:識別1個20s核心:降解細(xì)胞內(nèi)Ag→細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體→8～10aa多肽內(nèi)源性抗原的降解—蛋白酶體

45抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物Transporterassociatedwithantigenprocessing，TAP抗原肽（8~12aa）4748MHCⅡ類分子途徑（溶酶體途徑）

-----外源性抗原的處理及提呈

外源性Ag→吞噬/吞飲→內(nèi)體/溶酶體→10～17個氨基酸殘基的多肽→結(jié)合MHCⅡ類分子→細(xì)胞表面

1.外源性抗原的攝取和加工細(xì)胞外Ag→內(nèi)體→10～30aa多肽50Proteasesproduce10~30aminoacidslongpeptidesfromantigens內(nèi)體Endosomes外源性抗原的攝取和加工IncreaseinacidityCellsurfaceTolysosomes（溶酶體）UptakeProteinantigensInendosomeCathepsin（組織蛋白酶）proteasesareactivatedbythedecreaseinpHNeedtopreventnewlysynthesised,unfoldedselfproteinsfrombindingtoimmatureMHCInvariantchainstabilisesMHCclassIIbynon-covalentlybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeandformingacomplex內(nèi)質(zhì)網(wǎng)MHCII分子合成和轉(zhuǎn)運(yùn)Ia相關(guān)的恒定鏈（Ii鏈）Ii鏈：與MHCII類分子的a，b鏈形成(abIi)3九聚體，防止MHCII類分子被降解CLIP：Ii鏈上與MHCII類分子的抗原肽結(jié)合槽結(jié)合的部分，防止內(nèi)源性抗原肽與MHCII類分子結(jié)合EndosomesCellsurfaceUptakeClassIIassociatedinvariantchainpeptide(MHCII類分子相關(guān)的恒定鏈多肽CLIP)(Ii)3complexesdirectedtowardsendosomesbyinvariantchainCathepsinLdegradesInvariantchainCLIPblocksgrooveinMHCmoleculeMHCClassIIcontainingvesiclesfusewithantigencontainingvesiclesMHCII分子合成和轉(zhuǎn)運(yùn)HLA-DM輔助CLIP與抗原肽結(jié)合槽解離MIICcompartmentMHCII類分子腔室HLA-DMReplacesCLIPwithapeptideantigenusingacatalyticmechanismSequenceincytoplasmictailretainsHLA-DMinendosomesHLA-DMMIICcompartmentsortspeptide-MHCcomplexesforsurfaceexpressionorlysosomaldegradationSurfaceexpressionofMHCclassII-peptidecomplexesExportedtothecellsurface(t1/2=50hr)Senttolysosomesfordegradation5860Figure3-19抗原處理兩條途徑的比較MHCI類途徑MHCII類途徑抗原的主要來源內(nèi)源性抗原外源性抗原降解抗原的酶結(jié)構(gòu)蛋白酶體內(nèi)體、溶酶體處理抗原的細(xì)胞所有有核細(xì)胞專職抗原提呈細(xì)胞抗原與MHC分子結(jié)合的部位內(nèi)質(zhì)網(wǎng)溶酶體及內(nèi)體中MIIC參與的MHC分子MHCI類分子MHCⅡ類分子伴侶分子TAP、鈣聯(lián)素Ii鏈，鈣聯(lián)素提呈對象CD8+T細(xì)胞CD4+T