炎癥小體與類風濕關(guān)節(jié)炎

炎癥小體與類風濕關(guān)節(jié)炎第一頁，共二十七頁，2022年，8月28日炎癥小體的發(fā)現(xiàn)感染與RA模式識別受體TLRsNLRs1992年兩個團隊同時證實caspase-1是proIL-1β的轉(zhuǎn)化酶2002年Martinon等發(fā)現(xiàn)inflammasomeNature.1992Apr30;356(6372):768-74.Science.1992Apr3;256(5053):97-100.MolecularCell.2002;10:417-426.第二頁，共二十七頁，2022年，8月28日什么是炎癥小體多蛋白復合體，分子量約700kDaNLRs家族成員或AIM2銜接蛋白(ASC)Caspase1兩個主要功能活化IL-1β和IL-18前體，促進炎癥通過激活caspase1，誘導pyroptosis第三頁，共二十七頁，2022年，8月28日炎癥小體的結(jié)構(gòu)第四頁，共二十七頁，2022年，8月28日NLRs蛋白家族模式識別受體家族之一N端為效應(yīng)結(jié)構(gòu)域：caspase1招募結(jié)構(gòu)域熱蛋白結(jié)構(gòu)域(PYD)桿狀病毒凋亡抑制重復結(jié)構(gòu)域(BIR)等中間：核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域C端：富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域，可識別的保守結(jié)構(gòu)病原相關(guān)分子模式(PAMPs)第五頁，共二十七頁，2022年，8月28日NLRs的分類根據(jù)N端效應(yīng)區(qū)域的不同，NLRs分為5個亞組：NLRA(N端為AD)NLRB(N端為BIR)，包括NAIPNLRC(N端為CARD)，包括NOD1、NOD2、NLRC3、NLRC4和NLRC5NLRP(N端為PYD)，包括NLRP1~NLRP14N端結(jié)構(gòu)域不明確者命名為NLRX第六頁，共二十七頁，2022年，8月28日目前已發(fā)現(xiàn)的炎癥小體NLRP1炎癥小體NLRP3炎癥小體NLRC4炎癥小體AIM2炎癥小體NLRC5炎癥小體NLRP6炎癥小體第七頁，共二十七頁，2022年，8月28日NLRP3炎癥小體的激活因素外源性因素病毒：流感病毒細菌及細菌來源的產(chǎn)物，如MDP、RNA真菌：釀酒酵母晶體或微粒：二氧化硅、石棉內(nèi)源性因素尿酸鈉結(jié)晶淀粉體-β第八頁，共二十七頁，2022年，8月28日活化的炎癥小體可誘導炎癥或細胞死亡第九頁，共二十七頁，2022年，8月28日Pyroptosis“焦亡”第十頁，共二十七頁，2022年，8月28日NLRP3炎癥小體活化過程細胞膜LRRsPYDPYDNBDCARDCARDASCASCSGT1HSP90proIL-1βIL-1βNLRP3caspase1caspase1第十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日NLRP3炎癥小體的激活與調(diào)節(jié)NF-κB第十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日第十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日炎癥小體與疾病感染性疾病非感染性疾病2型糖尿病痛風阿爾茲海默病腎臟疾病自身免疫性疾病腫瘤第十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日與炎癥小體相關(guān)的自身免疫性疾病泛發(fā)型白癜風銀屑病炎癥性腸病類風濕關(guān)節(jié)炎鐮狀細胞性貧血慢性嬰兒期皮膚關(guān)節(jié)綜合征家族性蕁麻疹等第十五頁，共二十七頁，2022年，8月28日炎癥小體與類風濕關(guān)節(jié)炎大量地研究證實IL-1β、IL-18和IL-33在RA的發(fā)病機制具有重要作用IL-1β通過作用于滑膜成纖維細胞和軟骨細胞而加重軟骨、骨組織以及關(guān)節(jié)周圍軟組織的破壞RA患者的血清和滑膜液中IL-18的表達量明顯高于健康人IL-33在RA患者的血清和滑液中表達顯著增加，且與IgM以及RA相關(guān)自身抗體的產(chǎn)生密切相關(guān)JAutoimmun.2012Sep;39(3):222-8.JInterferonCytokineRes.2011Oct;31(10):745-51.JRheumatol.2010;37:18-25.JRheumatol.2010;37:2006-2013.第十六頁，共二十七頁，2022年，8月28日炎癥小體與類風濕關(guān)節(jié)炎我科與學校免疫研究所合作發(fā)現(xiàn)NLRP1與RA相關(guān)NLRP1基因啟動子區(qū)rs878329多態(tài)性與RA易感性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子RUNX-1可與rs878329位點G等位基因特異性結(jié)合，促進NLRP1

mRNA轉(zhuǎn)錄rs878329GG型的RA患者NLRP1

mRNA表達水平較CC型高ARTHRITIS&RHEUMATISM.2012;64(3):647-654.第十七頁，共二十七頁，2022年，8月28日第十八頁，共二十七頁，2022年，8月28日炎癥小體與類風濕關(guān)節(jié)炎Joosten等研究表明NOD1和NOD2在RA中的mRNA表達明顯增高NOD2介導炎癥反應(yīng)，而NOD1起調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用ProcNatlAcadSciUSA,2008,105(26):9017-9022.第十九頁，共二十七頁，2022年，8月28日炎癥小體與類風濕關(guān)節(jié)炎Rosengren等研究證實RA滑膜細胞的NALP3mRNA表達增高，并且高于骨關(guān)節(jié)炎AnnRheumDis,2005,64(5):708-714.第二十頁，共二十七頁，2022年，8月28日NLRP3基因突變影響TNF拮抗劑療效英夫利昔治療可以調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體的表達NLRP3和CARD8基因突變與RA的易感性及抗TNF治療反應(yīng)有關(guān)第二十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日另一項研究進一步證實了NLRP3rs4612666位點T等位基因突變可降低RA對抗TNF治療的反應(yīng)，尤其是在吸煙患者PLoSOne.2014Jun26;9(6):e100361.第二十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日炎癥小體可能參與RA的發(fā)病NatGenet.2011Aug14;43(9):908-12.A20(TNFAIP3)缺失小鼠可產(chǎn)生與RA相似的自發(fā)性關(guān)節(jié)炎第二十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日第二十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日抑制NLRP3炎癥小體可阻止關(guān)節(jié)炎第二十五頁，共二十七頁，2022年，8月28日炎癥小體可能成為治療RA的新靶點P2X受體是一種允許Na+和Ca2+內(nèi)流的非選擇性陽離子通道，已發(fā)現(xiàn)的P2X受體家族有7種亞型P2X1～P2X7P2X4抑制劑可通過阻止NLRP1炎癥小體的激活，

下調(diào)IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17等的血清水平，從而減輕CIA小鼠的關(guān)節(jié)炎癥及破壞Inflammation.2014Feb;37(1):146-53.第二十六頁，共二十七頁，2022年，8月28日11β羥基類固醇脫氫酶拮抗劑BVT-2733可減輕CIA小鼠關(guān)節(jié)炎癥及自身抗體水平，降低前炎癥因子水平，減