甲狀腺結節(jié)的臨診應對

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報告無法辨識良惡性時，應選擇分子或基因診斷進一步明確，根據不同的結果選擇適合的治療方案。

A病例介紹

本文列舉1例典型的甲狀腺結節(jié)最終被診斷為甲狀腺乳頭狀癌并舉行手術治療的過程，力求使臨床醫(yī)生進一步重視及模范診治甲狀腺結節(jié)。

患者女性，37歲，漢族，因“健康體檢察覺甲狀腺結節(jié)2個月”于內分泌代謝科門診就診。2個月前，患者健康查體時察覺甲狀腺結節(jié)（概括處境不詳），患者無怕熱、心慌、手抖、體重下降，無怕冷、嗜睡、冷漠，無聲嘶、吞咽困難等不適，無甲狀腺病史及陽性家族史。

門診查甲狀腺功能（甲功）顯示：促甲狀腺激素（TSH）2.020mU/L（參考值0.27-4.2mU/L，下同），游離甲狀腺素（FT4）13.99pmol/L（12.0-22.0），甲狀腺球蛋白（Tg）19.67μg/L（1.4-78），抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）20.27IU/ml（70歲；男性；生長急速的結節(jié)：質地堅硬、外形不規(guī)矩及活動度差的結節(jié)；頸部淋巴結病理性增大；持續(xù)性吞咽困難、發(fā)聲困難及呼吸困難者（應擯棄聲帶及其他病變）。

其次，根據病史及查體，篩選出應舉行甲狀腺超聲檢查的患者：全體甲狀腺疾病患者，更加是甲狀腺惡性腫瘤的高危人群；可觸及的甲狀腺結節(jié)及多發(fā)性結節(jié)性甲狀腺腫的患者；頸部淋巴結病變提示惡性病變可能的人群；其他檢查手段如計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）或正電子放射計算機斷層掃描（PET）等察覺的甲狀腺偶發(fā)結節(jié)及打定行FNAB或UGFNAB之前應舉行甲狀腺超聲檢查。高辨識率超聲是檢測甲狀腺疾病最敏感的手段，可以描述甲狀腺結節(jié)的位置、大小、數量、形態(tài)、質地、邊緣、包膜、血供、有無鈣化及其與周邊組織的關系等，輔助診斷疑難病例，區(qū)分甲狀腺結節(jié)或迷漫性甲狀腺腫，篩選出應做甲狀腺FNAB的病例并輔助挑揀活檢針的型號和長度，同時還可以得到甲狀腺組織及結節(jié)的基線大小，便于治療和動態(tài)隨訪查看。

對于甲狀腺結節(jié)的評估，還要結合測驗室檢查結果。全體的甲狀腺結節(jié)都應檢測TSH。若TSH降低，那么測FT3、FT4；TSH升高那么測FT4及TPOAb。TPOAb：主要用于診斷自身免疫性甲狀腺炎；TgAb：限于超聲和臨床察覺傾向于慢性淋巴細胞性甲狀腺炎而TPOAb正常者；Tg：不推舉用于甲狀腺結節(jié)的診斷，亦不能鑒別甲狀腺結節(jié)的良惡性，可作為監(jiān)測分化型甲狀腺癌術后復發(fā)的指標，前提是TgAb正常；促甲狀腺素受體抗體：用于TSH降低的患者；降鈣素：根基狀態(tài)的血清降鈣素水平可用于甲狀腺結節(jié)的初步評估，結節(jié)性甲狀腺腫術前應測根基降鈣素水平；對于有家族史的或臨床質疑MTC、MEN2者，務必測降鈣素；假設降鈣素水平升高，應復測，去除干擾因素的處境下，五肽胃泌素或鈣刺激試驗可增加診斷的切實性；假設超聲考慮甲狀腺內的甲狀旁腺腺瘤者，應檢測血鈣及甲狀旁腺素。

如何從超聲的表現初步判斷結節(jié)的良惡性呢？以下甲狀腺超聲的表現提示可能為良性：單純囊性結節(jié)，由多個小囊泡占據50%以上結節(jié)體積、呈海綿狀表現的結節(jié)。以下超聲表現惡性結節(jié)可能性大：實性低回聲結節(jié)；結節(jié)內血供豐富（TSH正常）；邊緣不規(guī)矩、暈圈缺如；微小鈣化、針尖樣彌散分布或簇狀分布的鈣化；同時伴有頸部淋巴結超聲影像學奇怪（淋巴結圓形、邊界不規(guī)矩或模糊、內部回聲不平勻、內部鈣化、皮髓質分界不清、淋巴門消散或囊性變）。務必強調：這些影像學的變更只是甲狀腺結節(jié)良惡性的初步估計，尤其為是否行UGFNAB供給參考，診斷務必依據病理學。

FNAB是進一步切實評估甲狀腺結節(jié)的良惡性敏感性和特異性最高的方法。目前造成細胞學診斷假陰性的最主要理由為取材不當，與觸診下FNAB相比，UGFNAB可以提高取材告成率和診斷切實率。術前通過UGFNAB診斷甲狀腺癌的敏感度為83%，特異度為92%，陽性預料率為75%，假陰性率為5%，假陽性率為5%。但僅靠細胞形態(tài)學不能區(qū)分甲狀腺濾泡狀癌和濾泡細胞腺瘤以及髓樣癌，有條件時理應行基因診斷。

以下人群應行UGFNAB：

（1）直徑大于10mm的結節(jié)：超聲察覺的不管大小的伴有包膜外生長或頸部淋巴結奇怪的結節(jié)；

（2）兒童或青少年時期有頸部放射史的；

（3）分化型甲狀腺癌、MTC或MEN2的一級親屬；

（4）既往行甲狀腺癌手術者：沒有干擾因素下降鈣素水平升高者；

（5）直徑小于10mm伴有超聲察覺有惡性傾向或有2個或以上超聲質疑惡性的高危因素者；

（6）隨訪中體積增大超過50%或最大徑線增加20%以上的結節(jié)；

（7）結節(jié)的高度大于橫徑；囊實性結節(jié)實性片面大于50%以及結節(jié)直徑>20mm。此外，囊腫內注射硬化劑治療應先穿刺做病理學檢查。

FNAB是進一步切實評估甲狀腺結節(jié)的良惡性敏感性和特異性最高的方法。目前造成細胞學診斷假陰性的最主要理由為取材不當，與觸診下FNAB相比，UGFNAB可以提高取材告成率和診斷切實率。術前通過UGFNAB診斷甲狀腺癌的敏感度為83%，特異度為92%，陽性預料率為75%，假陰性率為5%，假陽性率為5%。

但在下述處境下，UGFNAB不作為常規(guī)檢查：

1）經甲狀腺核素顯像表明為有自主攝取功能的“熱結節(jié)”；

（2）超聲提示為純囊性的結節(jié)；

（3）根據超聲影像已高度質疑為惡性的結節(jié)。

為提高UGFNAB的切實性，可采取以下方法：

（1）在同一結節(jié)的多個部位至少穿刺2次取材；

（2）在超聲提示可疑征象的部位取材；

（3）在囊實性結節(jié)的實性部位取材，同時舉行囊液細胞學檢查；

（4）質疑頸部淋巴病時，FNAB應包括甲狀腺結節(jié)及頸部淋巴結。

若第一次UGFNAB未明確診斷，那么可重復舉行一次。在片面甲狀腺或頸部包塊者，若UCFNAB細胞學不確定時可用超聲引導下甲狀腺粗針穿刺活檢（CNB），另外以下處境也可行CNB：質疑未分化腫瘤、甲狀腺淋巴瘤、病理性淋巴結及其他頸部惡性疾病。有認為病理醫(yī)生指導穿刺能提高穿刺的告成率。穿刺告成的標志是標本中至少有6個以上的腺泡。

隨著基因技術及分子生物學技術的應用，為片面病理結果無法辨識良惡性的甲狀腺結節(jié)供給了新的佐證。常見的特異性基因變更如：p53、Ras、met、erb2、p27等，RET基因突變對MTC、BRAF及RET/PTC基因變更對PTC都有診斷意義。降鈣素、癌胚抗原、嗜鉻粒蛋白A是MTC診斷意義的標記物，角蛋白對于區(qū)分退行性癌和肉瘤、淋巴瘤有意義，而流式細胞術及免疫細胞學檢查對頸部非霍奇金淋巴瘤的診斷供給扶助。

2卷首病例的診斷：根據以上指南和共識的相關內容，我們從患者甲狀腺彩超表現、測驗室檢查結果等人手制定下一步處理措施。該患者測驗室檢查中甲功和Tg、TgAb及TPOAb結果正常，彩超結果顯示結節(jié)直徑為6mm×6mm×6mm.并伴有惡性傾向（內部回聲不平勻，且邊界欠領會可見數個點片狀強回聲即鈣化）。因此理應行UCFNAB。

該患者行UGFNAB后，病理結果示：甲狀腺右葉穿刺涂片及細胞塊見不明意義的細胞非典型變更，未明確指出該結節(jié)是否為惡性，因此行免疫細胞化學及BRAF、RET/PCT基因檢測。結果提示：HBME-1（+）、CK19（+）、Galectin-3片面（+）；基因檢測結果：BRAF（V600E）點突變陽性，RET/PTC融合基因陰性：診斷為乳頭狀癌。

（三）該患者最終的治療方式是什么？

1指南和共識中關于甲狀腺結節(jié)的治療原那么：

（1）診斷明確的惡性甲狀腺結節(jié)，應行手術治療，根據結節(jié)數量、大小、侵及的范圍以及周邊淋巴結等處境選擇適合的手術方式。

（2）對于細胞學良性的結節(jié)，有以下處理方式：

①隨訪：良性甲狀腺結節(jié)應每6—18個月行臨床、超聲及TSH檢查，若臨床或超聲質疑有惡變時應重復UGFNAB，或者每6—l8個月常規(guī)行重復的UGFNAB；如隨訪中察覺結節(jié)明顯生長，即結節(jié)體積增大50%以上，或至少有2條徑線增加超過20%（并且超過2mm），應行UGFNAB。

同時要更加留神是否伴有提示結節(jié)惡變的病癥、體征（如聲音嘶啞、呼吸/吞咽困難、結節(jié)固定、頸部淋巴結腫大等）和超聲征象。對囊實性結節(jié)來說，根據實性片面的生長處境抉擇是否舉行UGFNAB。

②左旋甲狀腺素抑制治療：不推舉行此方法作為良性甲狀腺結節(jié)的常規(guī)治療。在小結節(jié)性甲狀腺腫的年輕患者中，若可擯棄自主功能性病變，可行左旋甲狀腺素或碘補充治療。

假設TSH正常，不推舉用左旋甲狀腺素來阻攔甲狀腺側葉切除后的復發(fā)。TSH片面抑制方案（TSH操縱于正常范圍下限，即0.4—0.6mU/L）與TSH完全抑制方案（TSH操縱于4cm以及整容需要時可選擇手術治療。

單結節(jié)的甲狀腺腫推舉采用甲狀腺葉切除加峽部切除，多結節(jié)性甲狀腺腫（MNGs）采用甲狀腺（次）全切除術。在徹底切除甲狀腺結節(jié)的同時。盡量留存正常甲狀腺組織。建議慎重使用全/近全甲狀腺切除術式。良性甲狀腺結節(jié)術后，不建議采用TSH抑制治療來預防結節(jié)再發(fā)。對于FNAB活檢可疑的結節(jié)推舉手術，根據術中冰凍切片處境抉擇下一步治療措施。

④放射性碘治療：適應證是高功能或有病癥的甲狀腺腫，既往行手術治療或有手術風險的患者。

治療前，非甲狀腺毒癥的MNGs應行UGFNAB，服用放射性碘之前制止使用含碘造影劑、碘化藥物，使用前停用抗甲狀腺藥物至少l周，并且治療1周后才能重復用。

孕婦及哺乳期婦女禁用，育齡期婦女在治療前應做妊娠試驗。放射性碘治療后務必隨訪甲功變化，如治療4—6個月后甲亢仍未緩解、結節(jié)無縮小，應結合患者的臨床表現、相關測驗室檢查結果和甲狀腺核素顯像復查處境，考慮再次賦予放射性碘治療或采取其他治療方法。治療后如發(fā)生甲減，應實時賦予左旋甲狀腺素替代治療。

⑤超聲引導下的乙醇經皮注射（PEI）：該方法對良性甲狀腺囊性結節(jié)及伴有一個大的液性囊腫的繁雜結節(jié)的治療較有效，孤立的堅硬的結節(jié)和MNGs無論是否伴有高功能，都不能用PEI。

⑥影像學引導下的熱燒蝕：結節(jié)有壓迫病癥或整容需要，而不愿行手術治療或有手術風險者可用此方法，不作為甲狀腺結節(jié)的常規(guī)治療。

卷首病例的最終處理：患者于門診經病理學、基因學及分子生物學診斷為甲狀腺乳頭狀癌后，入本院甲狀腺乳腺外科，在全麻下行“甲狀腺右葉+峽部切除+右側中央區(qū)淋巴結清掃+甲狀旁腺自體移植”術。

術中見：甲狀腺右葉中份有一大小約0.6cmx0.8cm包塊，質中，邊界領會，包膜完整，剖開后可見：結節(jié)包膜較厚伴鈣化，結節(jié)內部呈黃白色魚肉樣變更及部份鈣化。甲狀腺左葉未見結節(jié)。右側中央區(qū)及氣管前未見明顯腫大淋巴結。

術中冰凍病理結果示：氣管前淋巴結未見切當腫瘤，甲狀腺右葉查見乳頭狀癌?；颊咝g后病情平穩(wěn)，發(fā)音正常。術中冰凍及術后剩余組織石蠟切片診斷：甲狀腺右葉及峽部乳頭狀癌，未侵及包膜，淋巴結4枚，未見癌。術后賦予“優(yōu)甲樂50μgqd”替代治療。

出院診斷為：甲狀腺右葉微小乳頭狀癌（T1NOMO）。患者目前正在隨訪中。

診治體會C

隨著超聲技術的不斷進步，甲狀腺結節(jié)的檢出率不斷升高。各地報道有所差異，一般人群中通過觸診的檢出率為3%-7%，借助高辨識率超聲的檢出率可高達20%-76%甲狀腺結節(jié)多見于老人、女性、生活在碘缺乏地區(qū)的人以及有過放射性暴露的人中。2022年3月至2022年8月，中華醫(yī)學會內分泌學分會在中國10城市舉行的甲狀腺疾病流行病學調查察覺：甲狀腺單發(fā)結節(jié)患病率為11.6%、甲狀腺多發(fā)結節(jié)為7%。

1甲狀腺結節(jié)是最常見的內分泌代謝疾病，而不是普遍認為的糖尿病。

隨著超聲技術的不斷進步，甲狀腺結節(jié)的檢出率不斷升高。各地報道有所差異，一般人群中通過觸診的檢出率為3%-7%，借助高辨識率超聲的檢出率可高達20%-76%甲狀腺結節(jié)多見于老人、女性、生活在碘缺乏地區(qū)的人以及有過放射性暴露的人中。2022年3月至2022年8月，中華醫(yī)學會內分泌學分會在中國10城市舉行的甲狀腺疾病流行病學調查察覺：甲狀腺單發(fā)結節(jié)患病率為11.6%、甲狀腺多發(fā)結節(jié)為7%。

2甲狀腺結節(jié)多數為意外結節(jié)。

多數甲狀腺結節(jié)無明顯臨床病癥，多為偶然察覺頸部包塊或健康查體時經觸診或超聲檢查察覺。結節(jié)的組織學特點往往和臨床表現無明顯關聯性，若甲狀腺結節(jié)合并甲亢或甲減時可表現出相應的臨床病癥，因甲狀腺結節(jié)而引起頸部壓迫、聲嘶及吞咽困難等病癥現已少見。

3對于甲狀腺結節(jié)良惡性的判定是診治的關鍵。

甲狀腺結節(jié)中有5%-15%為惡性，良性和惡性甲狀腺結節(jié)的臨床處理及預后等不同，對患者生存質量的影響和涉及的醫(yī)療花費也有顯著差異，因此良惡性的鑒別是甲狀腺結節(jié)診治的核心問題。細致的病史采集及查體、高辨識率超聲、相關測驗室檢查均對結節(jié)的良惡性的判斷有提示作用，而UGFNAB細胞學、分子標記物或基因學檢查對于最終的診斷起抉擇性作用。

4UGFNAB病理判定甲狀腺結節(jié)良惡性困難時分子診斷的重要性。

受穿刺部位和技術的影響，目前甲狀腺細胞病理學尚無法在術前做到100%切實的診斷，若病理學報告無法斷定良惡性病變或臨界病變時，分子標記物或基因學檢測可以大大增加診斷的切實性，更加是濾泡細胞癌與髓樣癌的基因診斷在術前是抉擇性的，對患者的預后也有提示作用。

當然，大多數處境下，UCFNAB病理對甲狀腺結節(jié)良惡性的診斷是穩(wěn)當的，因此，本文的目的絕非刻意貶低UGFNAB對診斷的重要性和切實性，而是通過選取這一特殊病例，突出在這種處境下分子診斷的重要性。